Применение солиана у пациентов, зависимых от опиоидов

Назначение нейролептиков больным с зависимостью от опиоидов преследует несколько терапевтических целей.
Среди них: подавление патологического влечения к объекту злоупотребления, коррекция поведения у лиц с психопатическими чертами, а также потенцирование действия снотворных и седативных средств, назначаемых для купирования синдрома отмены опиоидов.

Вместе с тем, известно, что нейролептики обладают целым рядом неприятных для больных побочных эффектов. Так, больные опиоманией в силу соответствующей неврологической ослабленности, вызванной основным заболеванием, особенно предрасположены к развитию экстрапирамидных расстройств, которые при неадекватной терапии нейролептиками могут стать причиной нарушения комплайенса и даже привести к отказу пациента от лечения. Именно поэтому так велика нужда в новых, «щадящих» нейролептиках, оказывающих свое лечебное действие при минимуме побочных эффектов.
В последнее время все большее внимание наркологов привлекает атипичный нейролептик нового поколения Солиан (амисульприд). В течение 25 лет, прошедших с момента синтеза амисульприда, интерес медицинской общественности к данному препарату неуклонно возрастал, что является отражением общей тенденции перехода от классических нейролептиков к атипичным, отличающимся относительно малой выраженностью побочных эффектов и, соответственно, лучшей переносимостью.
Сказанное подтверждает динамика численности публикаций, посвященных Солиану (амисульприду) и некоторым другим атипичным нейролептикам, а именно клозапину (азалептину) и рисперидону, в медицинских журналах мира (по данным информационной системы Национальной медицинской библиотеки MedLine, США) (рис. 1).
Хорошо заметно, что число ежегодных публикаций, посвященных «старейшему» атипичному нейролептику клозапину (азалептину), в последнее время стабилизировалось, в то время как количество статей об относительно новых препаратах – рисперидоне и амисульприде (Солиане) – продолжает стремительно возрастать.
С химической точки зрения (рис. 2), Солиан представляет собой 4-Амино-N-[(1-этил-2-пирролидин) метил]-5-(этилсульфонил)-2-метокси-бензамид. Солиан селективно связывается с подтипами D2/D3 дофаминергических рецепторов; не обладает сродством к подтипам D1, D4 и D5. В отличие от классических и других атипичных нейролептиков Солиан не имеет сродства к серотониновым, H1-гистаминовым, альфа-адренергическим и холинергическим рецепторам. При использовании в высоких дозах блокирует постсинаптические D2-рецепторы, локализующиеся в лимбических структурах (не влияет на аналогичные рецепторы в стриатуме), не вызывает каталепсии и не приводит к развитию гиперчувствительности D2-дофаминовых рецепторов после повторного лечения. В низких дозах преимущественно блокирует пресинаптические D2/D3-рецепторы, вызывая высвобождение дофамина. Наличие атипичного фармакологического профиля может служить объяснением антипсихотического эффекта высоких доз амисульприда (блокада постсинаптических дофаминовых рецепторов) и его эффективности в отношении негативных симптомов при назначении в низких дозах (результат блокады пресинаптических дофаминовых рецепторов). Препарат в меньшей степени вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, что может быть связано с его преимущественной лимбической активностью.
После приема препарата внутрь отмечаются два пика абсорбции: один достигается через 1 ч, а второй – между 3 и 4 ч после приема. Концентрация Солиана в плазме после его приема в дозе 50 мг составляет соответственно 39±3 и 54±4 нг/мл. Абсолютная биодоступность составляет 48%; процент связывания с белками плазмы низкий. Кумуляция не отмечена, и фармакокинетические параметры не меняются при приеме повторных доз.
Биотрансформация Солиана не значительна (около 4%), потому препарат выводится с мочой, в основном в неизмененном виде. Период полуэлиминации Солиана равен примерно 12 ч. Почечный клиренс составляет примерно 20 л/ч или 330 мл/мин. У пациентов, даже с выраженными нарушениями функции печени, фармакокинетические параметры практически не меняются, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. При применении у пациентов с почечной недостаточностью период полуэлиминации не меняется, но системный клиренс уменьшается с коэффициентом от 2,5 до 3. Солиан слабо подвергается гемодиализу.
Показанием к применению Солиана является главным образом шизофрения, сопровождающаяся выраженными продуктивными (бред, галлюцинации, расстройства мышления) и/или дефицитарными (аффективная уплощенность, отсутствие эмоциональности и уход от общения) расстройствами, в том числе шизофрения, отягощенная алкоголизмом.
Были также попытки применять Солиан при патологии сугубо наркологического профиля, в частности при алкоголизме, однако они принесли противоречивые результаты, так что вопрос о целесообразности назначения Солиана при состояниях зависимости остался открытым.
Между тем на примере применения других нейролептиков хорошо известно, что эти препараты способны подавлять патологическое влечение к веществам с аддиктивным потенциалом и тем самым способствовать становлению ремиссий у больных наркологического профиля, в том числе при такой тяжкой патологии, как опиомания.
Исследование возможностей применения Солиана при опиоманиях весьма актуально для отечественной наркологии. Достаточно сказать, что более 90% больных, состоящих на диспансерном учете по поводу наркомании, страдают именно этой формой наркотической зависимости.
Поэтому целью настоящего исследования была оценка эффективности Солиана при лечении больных опиоманией на этапе купирования синдрома отмены. Эта оценка производилась в сравнении со стандартной фоновой терапией без нейролептиков и в ее сочетании с некоторыми из наиболее распространенных атипичных нейролептиков, а именно с азалептином и рисперидоном.
В исследовании участвовали 93 пациента с зависимостью от опиоидов. Возраст больных составлял от 18 до 47 лет (средний возраст 28,1±0,9 года), а длительность употребления опиоидов – от 0,5 до 13 лет (средняя длительность 4,3±0,7 года). У всех больных наблюдалась полная клиническая картина опиомании, включавшая психическую зависимость, сформировавшийся синдром отмены опиоидов, высокую толерантность по отношению к наркотику, соматические и социальные последствия хронической интоксикации. Суточные дозы употребляемого наркотика составляли от 0,5 до 25 мл/сут обработанной уксусным ангидридом вытяжки из маковой соломки. Все больные принимали данный наркотик внутривенно. Многие пациенты в случае невозможности добыть основной наркотик практиковали заместительную наркотизацию. В качестве викарно применяемых средств чаще всего использовались трамал (трамадол), бензодиазепины, а также другие седативные препараты различных фармакологических групп.
Больные случайным образом были разделены на четыре неравные по численности группы. В I группе (18 человек) больные получали только стандартную фоновую терапию. Она включала карбамазепин в дозе 400-600 мг/сут внутрь; клофелин – 0,045-0,06 мг/сут внутрь; лорноксикам – 8-16 мг/сут внутрь или диклофенак – 15-20 мг/сут внутрь; диазепам – 10-40 мг/сут внутримышечно и/или внутривенно; лоперамид – 2-6 мг/сут внутрь; витаминотерапию и рациональную психотерапию. Во II (24 человека), III (36 человек) и IV группах (15 человек) больные вместе с описанной выше фоновой терапией с первого дня госпитализации получали или азалептин (по 50-100 мг/сут per os), или рисперидон (по 2-6 мг/сут per os), или Солиан (по 200 мг/сут также per os) соответственно.
Оценку состояния больных производили в день госпитализации, а затем на 3, 5, 7, 9, 14, 21-й и 28-й день с момента начала лечения по шести симптомам: влечение к наркотику, нарушения сна, дистимия, тревожность, раздражительность и психомоторное возбуждение. Степень выраженности каждого симптома оценивалась в баллах от 0 до 3 (0 – отсутствие симптома, 1 – слабо выраженный, 2 – умеренно выраженный, 3 – сильно выраженный симптом).
Достоверность различий, наблюдавшихся в выделенных группах, оценивали по непараметрическому критерию согласия «l» Колмогорова-Смирнова [42], процедура вычисления которого была реализована средствами вычислительных таблиц Excel из программного пакета MS Office XP.
В результате проведенного исследования были сделаны следующие наблюдения.
Как и другие протестированные нейролептики, Солиан ослаблял патологическое влечение больных к наркотику (рис. 3).
На высоте синдрома отмены (3-5-й день с момента начала лечения) Солиан по выраженности указанного эффекта был вполне эквивалентен азалептину, но несколько уступал рисперидону. В дальнейшем интенсивность влечения к наркотикам у больных, получавших Солиан, азалептин и рисперидон, уравнивалась, но оставалась существенно ниже (p<0,05), чем у больных, получавших только фоновую терапию.
Способность Солиана потенцировать действие снотворных средств и тем самым содействовать обратному развитию нарушений сна у больных опиоманией выражена довольно слабо (рис. 4).
По данному показателю Солиан практически не отличался ни от азалептина, ни от рисперидона. Различия с группой больных, получавших только фоновую терапию, также были незначительными.
Весьма существенно влияние Солиана на такой симптом, как дистимия (рис. 5). Начиная с 5-го дня лечения фиксировалась достоверно менее выраженная дистимия у больных, получавших Солиан, по сравнению с больными, получавшими фоновую терапию, и с больными, получавшими фоновую терапию в сочетании с азалептином. Обращает на себя внимание и то, что уровень дистимии у пациентов, получавших Солиан, на протяжении всего периода наблюдения был также ниже, чем у больных, получавших рисперидон. И хотя ни в один из дней наблюдения не была зафиксирована достоверная разница между данными препаратами по этому показателю, сама стабильность указанных различий на протяжении лечения позволяет предположить, что Солиан обладает более выраженным антидистимическим действием, чем рисперидон, а недостаточная достоверность обусловлена высокой дисперсией изучаемого свойства при малом числе наблюдений.
Антидистимический эффект Солиана, как представляется, обусловлен не только прямым психотропным действием препарата, но и его способностью потенцировать обезболивающий эффект применявшихся аналгетиков. Таким образом, препарат снижал интенсивность облигатных для синдрома отмены опиоидов тягостных болевых ощущений, что, конечно, способствовало улучшению настроения пациентов.
Согласно полученным нами данным по силе анксиолитического эффекта у больных, зависимых от опиоидов, Солиан занимает промежуточное положение между азалептином и рисперидоном, превосходя первый из этих препаратов и уступая второму (рис. 6).
Уже на третий день лечения обнаруживалось достоверное преимущество Солиана по сравнению с фоновой, безнейролептической терапией, а начиная с 7-го дня – по сравнению с терапией, сочетавшей фоновое лечение и лечение азалептином. Лишь на 14-й день с момента начала лечения различия по уровню тревожности между больными, получавшими Солиан, и больными, получавшими азалептин, перестали быть достоверными. При этом отличия больных, получавших нейролептики, от больных, получавших фоновую терапию, оставались значимыми вплоть до последнего дня наблюдения.
Способность Солиана содействовать обратному развитию раздражительности и подавлять психомоторное возбуждение (рис. 7, 8), то есть выступать в качестве корректора поведения больных с синдромом отмены опиоидов, практически неотличима от аналогичных свойств азалептина и рисперидона.
Однако и азалептин, и рисперидон, и Солиан существенно дополняют в этом отношении фоновую терапию. С 5-го по 7-й день лечения уровни раздражительности и психомоторного возбуждения у больных, получавших нейролептики, были достоверно ниже, чем у больных, получавших только фоновую терапию.
Резюмируя результаты данного исследования, можно сказать, что добавление атипичных нейролептиков к стандартной фоновой терапии существенно повышает эффективность лечения больных с зависимостью от опиоидов.
Особенно велико влияние атипичных нейролептиков на такие симптомы синдрома отмены опиоидов, как дистимия, тревожность, раздражительность и компульсивное влечение к наркотику. В то же время введение данных нейролептиков в комплексную психофармакотерапию практически ничего не добавляет к эффективности купирования инсомнии.
Наряду с общими чертами Солиана, азалептина и рисперидона при лечении зависимости от опиоидов выявлены и их специфические черты.
Особое внимание обращает на себя способность Солиана понижать уровень дистимии у пациентов, зависимых от опиоидов, в период купирования синдрома отмены.
Другой важной особенностью Солиана является практически полное отсутствие характерных для нейролептиков побочных явлений (акатизия, скованность и т.п.): даже над азалептином и рисперидоном – весьма щадящими препаратами этой группы – Солиан в этом плане демонстрировал свое явное преимущество. Достаточно сказать, что ни у одного из пятнадцати больных, принимавших Солиан в суточной дозе 200 мг, не наблюдалось практически никаких побочных эффектов.
Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать включение Солиана в комплекс средств, назначаемых при купировании синдрома отмены опиоидов. Данный препарат особенно показан тем пациентам, которым свойственна повышенная чувствительность к побочным эффектам нейролептиков.

Список литературы находится в редакции.