Противовоспалительная терапия как один из компонентов комплексного лечения ХОЗЛ: проблемы и пути их решения

В ходе научно-практической конференции «Результаты исследования UPLIFT – новые возможности в лечении ХОЗЛ», состоявшейся в г. Ялте и посвященной вопросам диагностики и лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), заведующая кафедрой медицинской генетики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Наталия Григорьевна Горовенко представила доклад «Стероидная резистентность у пациентов с ХОЗЛ.
Противовоспалительный эффект тиотропия».

– Согласно современным представлениям воспаление играет важную роль в патогенезе ХОЗЛ. Воспалительный процесс в бронхах, паренхиме и сосудах легких при ХОЗЛ является патологическим ответом на воздействие повреждающих агентов (вредных поллютантов и табачного дыма).
Следствием влияния различных факторов риска и развития воспалительного процесса в дыхательных путях является ремоделирование и сужение мелких бронхов и бронхиол, что, в свою очередь, обусловливает обструкцию дыхательных путей и последующую деструкцию паренхимы легких.
В развитии воспалительного ответа при ХОЗЛ задействовано множество клеток: эпителиальные, мышечные, секретирующие слизь, Т-лимфоциты, макрофаги. Уже на самых первых этапах развития ХОЗЛ при незначительном снижении функции легких наблюдается инфильтрация дыхательных путей активированными нейтрофилами, являющимися источниками потенциально опасных медиаторов – протеолитических ферментов.
Один из таких ферментов – нейтрофильная эластаза – индуцирует продукцию эпителиальными клетками мощного хемоаттрактанта – интерлейкина-8, способствуя еще большей активизации миграции нейтрофилов в слизистую оболочку бронхов.
Т-лимфоциты и макрофаги, участвующие в процессе воспаления, также продуцируют значительное количество провоспалительных цитокинов, способных оказывать повреждающее воздействие на окружающие ткани.
Повышение уровня провоспалительных медиаторов способствует усилению активности факторов защиты организма, что приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и стимуляции слизеобразования. Вследствие этого нарушается мукоцилиарный клиренс, и воспалительный ответ постепенно приобретает хронический характер, вызывая в итоге еще большее повреждение структурных протеинов легких и респираторного эпителия. Особенность хронического воспаления при ХОЗЛ состоит в его неуклонном прогрессировании.
В связи с подтверждением важной роли воспалительного компонента в патогенезе ХОЗЛ очень значимым аспектом лечения этого заболевания является использование противовоспалительных препаратов, в частности глюкокортикостероидов.
В схеме лечения ХОЗЛ используются ингаляционные глюкокортикостероиды (ГКС) – высоколипофильные соединения, обладающие способностью быстро проникать в клетки и связываться с цитоплазматическими рецепторами. Мишенями действия ГКС являются гены, кодирующие синтез противовоспалительных медиаторов либо подавляющие экспрессию провоспалительных медиаторов. Комплекс кортикостероид–рецептор транспортируется к ядру клетки, где связывается с кортикостероидспецифическими элементами гена-мишени, приводя к усилению либо уменьшению его транскрипции.
Однако даже применение в терапии ХОЗЛ таких активных противовоспалительных препаратов, как кортикостероиды, связано с определенными проблемами, одной из которых является формирование резистентности к препаратам этой группы.
Механизм действия кортикостероидов связан с функционированием ферментов, входящих в состав белковых комплексов, активирующих и подавляющих работу генов-мишеней ГКС. Эти ферменты – гистоновая ацетилтрансфераза и гистоновая деацетилаза 2 типа – способствуют «включению» и «выключению» генов, ответственных за синтез провоспалительных медиаторов, путем ремоделирования ядерного хроматина этих генов. Гистоновая ацетилтрансфераза присоединяет ацильные группы к белкам хроматина (гистонам), что приводит к активации генов и выработке клеткой провоспалительных медиаторов. Действие гистоновой деацетилазы 2 типа прямо противоположно – этот фермент удаляет ацильную группу из концевой части гистона, способствуя «выключению» гена и прекращению продукции провоспалительных цитокинов.
Процессы, происходящие в организме больного ХОЗЛ, вызывают оксидативный стресс, способствующий подавлению активности гистоновой деацетилазы 2 типа, вследствие чего уровень этого фермента при ХОЗЛ может составлять менее 5% от нормы. Подавление активности гистоновой деацетилазы 2 типа, приводящее к усилению процессов ацетилирования гистонов и резкому повышению выработки провоспалительных медиаторов альвеолярными макрофагами, снижает противовоспалительную эффективность кортикостероидов и способствует развитию стероидной резистентности у больных ХОЗЛ.
В поисках путей оптимизации противовоспалительной терапии ХОЗЛ изучаются возможности снижения выраженности воспаления путем воздействия на мускариновую систему.
О вовлечении мускариновых рецепторов в воспалительный ответ при ХОЗЛ свидетельствуют данные исследования, проведенного M. Profita и соавт. (2004), в котором установлено значительное усиление экспрессии М₁- и М₃-холинорецепторов и снижение экспрессии М₂-холинорецепторов у больных ХОЗЛ по сравнению с курильщиками и здоровыми участниками исследования (p<0,05). Это же исследование показало, что ингибирование М₁- и М₃-рецепторов предотвращает ацетилхолининдуцированное высвобождение лейкотриена В4 (медиатора воспаления), а также может уменьшать инфильтрацию и активность нейтрофилов при ХОЗЛ.
Установлено, что М-холинолитические препараты, блокируя мускариновые рецепторы в бронхах, препятствуют продукции воспалительных цитокинов эпителиальными клетками и макрофагами и оказывают стабилизирующее воздействие на дыхательные пути.
Предположение о наличии у М-холинолитика тиотропия бромида противовоспалительных свойств возникло в связи с получением результатов клинических плацебо контролируемых исследований, в которых было показано, что применение этого препарата способствовало увеличению продолжительности периода до первого обострения, снижению выраженности симптомов обострений и частоты госпитализаций по поводу обострений (D.E. Niewohner et al., 2005; D. Dusser et al., 2006). Впоследствии эти данные были подтверждены результатами крупного исследования UPLIFT с применением тиотропия бромида (Спирива^®, «Берингер Ингельхайм»).
Противовоспалительные эффекты тиотропия бромида были изучены в ряде клинических и экспериментальных исследований, и на сегодня получены данные о наличии у этого препарата противовоспалительных свойств. Так, в одном из экспериментальных исследований была продемонстрирована способность тиотропия бромида подавлять высвобождение эйкозаноидов эпителиальными клетками, а также факторов хемотаксиса нейтрофилов и эозинофилов альвеолярными макрофагами (B. Disse, 2001).
Угнетающее воздействие тиотропия бромида на ацетилхолининдуцированную хемотаксическую активность воспалительных клеток с высокой экспрессией М₃-холинорецепторов было показано в экспериментальных работах F. Buhling и соавт. (2004, 2007), при этом данный эффект являлся дозо- и времязависимым.
Установлено также, что тиотропия бромид блокирует эндогенный эффект ацетилхолина через М₃-холинорецепторы и частично через М₁-холинорецепторы в течение 24 ч.
Учитывая роль воспаления в патогенезе ХОЗЛ, а также системный и прогрессирующий характер воспалительного процесса при этом заболевании, данные о противовоспалительных свойствах тиотропия бромида являются еще одним веским аргументом в пользу его использования в базисной терапии ХОЗЛ.

Подготовила Наталья Очеретяная