Фторхинолоны в лечении внебольничной пневмонии

27.03.2015

По материалам V международного форума, посвященного инфекциям дыхательных путей (5-7 февраля 2009 г., Барселона)

В начале февраля в Барселоне состоялся V международный форум, посвященный инфекциям дыхательных путей. В ходе симпозиумов, проведенных в рамках этого мероприятия, рассматривались современные подходы к лечению обострений хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких, бронхолегочных осложнений муковисцидоза, респираторных инфекций, вызванных микобактериями, метициллинрезистентным стафилококком и грамотрицательными бактериями. И, безусловно, одной из центральных тем форума было лечение внебольничной пневмонии (ВП). Предлагаем вниманию читателей краткий обзор докладов, представленных в рамках симпозиума, осветившего возможности применения при ВП одного из наиболее перспективных классов антибиотиков – фторхинолонов.

Аргументы в пользу применения фторхинолонов для лечения инфекций нижних дыхательных путей привел докладе профессор Antoni Torres (Испания).
– В течение нескольких десятилетий b-лактамы, макролиды и тетрациклины были препаратами выбора для лечения инфекций нижних дыхательных путей. Но, как и прогнозировалось, за это время многие микроорганизмы приобрели резистентность к данным антибиотикам, результатом чего стало снижение эффективности проводимого лечения. Особенно это касается инфекций, вызванных пневмококком (S. pneumoniaе), для которого характерен очень высокий уровень устойчивости к макролидам. Также следует помнить, что ВП часто вызывается атипичными микроорганизмами, при которых монотерапия b-лактамами неэффективна.
Чтобы улучшить прогноз пациентов с ВП, при проведении антибактериальной терапии необходимо соблюдать ряд принципов: использовать лекарственные средства с оптимальным для конкретного пациента соотношением польза/риск, назначать препарат в адекватных дозах и с адекватной длительностью курса терапии.
Уже более 10 лет для лечения ВП с успехом применяются так называемые респираторные фторхинолоны, в частности левофлоксацин и моксифлоксацин (Авелокс®). Они активны в отношении штаммов S. pneumoniaе, устойчивых к другим антибиотикам, а также высокоэффективны при инфекциях, вызванных атипичными возбудителями, включая Legionella spp. Также важно отметить, что эти препараты характеризуются хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности.
Сегодня респираторные фторхинолоны включены в наиболее важные международные руководства по лечению ВП. Высокий уровень резистентности респираторных патогенов к другим классам антибактериальных препаратов и важная роль атипичных микроорганизмов в развитии инфекций нижних дыхательных путей обусловливают необходимость включения респираторных фторхинолонов и в национальные рекомендации отдельных стран.

Ключевые предпосылки эффективности фторхинолонов при респираторных инфекциях осветил профессор Donald E. Low (Канада).
– От правильного выбора антибиотика для лечения ВП во многом зависит исход заболевания.
Препарат для лечения ВП должен обладать широким спектром антибактериального действия (в том числе активностью в отношении резистентных штаммов микроорганизмов), способностью создавать бактерицидные концентрации в очаге инфекции при назначении терапевтических доз и оптимальными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами.
Основным возбудителем ВП как у амбулаторных, так и у госпитализированных пациентов по-прежнему остается пневмококк. Но нельзя недооценивать роль атипичных микроорганизмов в развитии ВП, в частности таких возбудителей, как Legionella spp., Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae. Фторхинолоны активны в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей.
Устойчивость возбудителей ВП к наиболее широко применяемым антибиотикам постоянно растет и представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Так, резистентность S. pneumoniae к макролидам достигает 20% в США, Европе, на Ближнем Востоке и 70% – в Азии. Со времени внедрения пневмококковой конъюгированной вакцины отмечается значительный рост распространенности антибиотикорезистентных серотипов S. pneumoniae (например, 19 А). Серотип 19А характеризуется высокими уровнями устойчивости к целому ряду антибактериальных препаратов, но в то же время уровень резистентности к фторхинолонам (например, моксифлоксацину) остается близким к нулю.
Факторами, определяющими риск развития резистентности микроорганизмов к антибиотикам, являются частота их применения, а также фармакокинетические и фармакодинамические характеристики.
Несмотря на все более широкое применение респираторных фторхинолонов при инфекциях дыхательных путей, уровень устойчивости S. pneumoniae к этим препаратам в Канаде не увеличивается и даже имеет тенденцию к снижению.
По всей видимости, это объясняется увеличивающимся применением моксифлоксацина (Авелокса), который обладает более выгодными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами. В плазме крови, межклеточном пространстве и внутри клеток моксифлоксацин создает концентрации, в несколько раз превосходящие минимальные подавляющие концентрации для ведущих респираторных патогенов (S. pneumoniae, M. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae). Также для моксифлоксацина характерен длительный постантибиотический эффект.

Профиль безопасности фторхинолонов охарактеризовал профессор Paul M. Tulkens (Бельгия).
– В настоящее время фторхинолоны рекомендуются в качестве альтернативы b-лактамам и макролидам при лечении ряда инфекций верхних и нижних дыхательных путей, хотя профиль безопасности этих препаратов в последнее время является предметом дискуссии в Европе.
Мы провели тщательный анализ профиля безопасности моксифлоксацина (Авелокса), используя данные опубликованных клинических исследований, метаанализов, пост-маркетинговых исследований и сообщений о редких побочных эффектах.
Результаты этого анализа показали, что частота побочных эффектов на фоне применения моксифлоксацина сопоставима с таковой у препаратов сравнения.
Гепатотоксичность моксифлоксацина не отличается от таковой у других фторхинолонов (за исключением тровафлоксацина), к тому же о развитии такого побочного эффекта на фоне применения фторхинолонов сообщается реже, чем при использовании амоксициллина/клавуланата или телитромицина. Также известно, что моксифлоксацин может вызывать удлинение интервала QT на 4-7 мс (он используется как положительный контроль для оценки этого эффекта в первой фазе клинических исследований). Но результаты таких исследований показывают, что частота тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне применения моксифлоксацина не выше, чем при использовании препаратов сравнения, даже при внутривенном введении препарата. Известный классовый побочный эффект фторхинолонов – разрыв сухожилий – редко отмечается при применении моксифлоксацина, в том числе и у лиц пожилого возраста. Побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и фототоксичность также отмечаются реже, чем на фоне других фторхинолонов. Тяжелые токсические кожные и аллергические реакции развиваются крайне редко.

Профессор Javier Garau (Испания) отметил важность клинической оценки тяжести ВП при выборе антибактериальной терапии.
– Индивидуальные характеристики больного и особенности течения заболевания являются ключевыми факторами, определяющими выбор терапии и вероятный прогноз при ВП. Универсальных антибиотиков для всех пациентов нет, в каждом конкретном случае клиницисту приходится выбирать препарат, который при минимальном риске обеспечил бы максимальный эффект.
С целью подбора адекватной антимикробной терапии у каждого пациента с ВП врач должен в условиях ограниченного времени определить и правильно интерпретировать целый ряд клинических факторов. В то же время перечень наиболее вероятных возбудителей ВП и профиль их резистентности к антибиотикам на данной территории формируют принципы выбора препарата по спектру антимикробного действия.
Четко следуя этим принципам, врач с большей уверенностью выберет для эмпирической терапии антибиотик, спектр активности которого максимально соответствует реальной микробиологической картине ВП у пациента.
На этапе определения тяжести пневмонии проводится учет основных факторов риска при помощи специально разработанных клинических критериев. Самыми известными среди них являются индекс тяжести пневмонии (PSI – Pneumonia Severity Index) и критерии CRB-65.
PSI изначально предназначался для идентификации пациентов с низким риском летального исхода ВП, то есть тех, которые могут без опасений получать лечение дома. Недостатком PSI является трудоемкость его подсчета и недоступность проведения ряда исследований, необходимых для его определения (например, pH и газового состава крови), в большинстве лечебно-профилактических учреждений.
Критерии CRB-65 представляются наиболее удобными для использования в амбулаторно-поликлинической практике, эта аббревиатура расшифровывается следующим образом:
С – Confusion (нарушение сознания);
R – Respiratory rate (число дыхательных движений >30/мин);
В – Blood pressure (снижение систолического артериального давления <90 мм рт. ст. или диастолического давления Ј60 мм рт. ст.);
65 – возраст пациента старше 65 лет.
Каждому из вышеперечисленных состояний соответствует 1 балл. Если сумма баллов равна или превышает 3, больного следует отнести к группе высокого риска смерти (до 22% по данным W.S. Lim и соавт., 2003) и лечить в отделении интенсивной терапии как пациента с тяжелой ВП.
Следует отметить, что критерии CRB-65 являются упрощенным вариантом критериев CURB-65, в которых дополнительно учитывается плазменная концентрация азота мочевины (U-urea), и пациенту присваивается 1 балл, если она превышает 7 ммоль/л.
Использование этих простых критериев в совокупности с локальными клиническими протоколами, а также национальными и международными рекомендациями по лечению ВП, позволяет в большинстве случаев выбрать оптимальную тактику ведения пациента и прицельно назначить антибактериальный препарат.
Последние консенсусные документы Американского общества инфекционных болезней (IDSA) и Американского торакального общества (ATS) по лечению ВП (2007) рекомендуют респираторные фторхинолоны как антибиотики первой линии для лечения госпитализированных пациентов, в то время как рекомендации Европейского респираторного общества (ERS) отводят фторхинолонам роль альтернативной терапии. Так или иначе, целесообразность назначения фторхинолонов госпитализированным пациентам с ВП очевидна: представители этой группы антимикробных средств подтвердили свою эффективность у данной категории больных с тяжелым течением пневмонии и высоким риском смерти. При этом фторхинолоны остаются активными даже в отношении возбудителей, выработавших резистентность к другим широко используемым антибиотикам, в то время как устойчивость микроорганизмов к фторхинолонам развивается медленнее.

О роли фторхинолонов в лечении госпитализированных пациентов с ВП рассказал профессор Tobias Welte (Германия).
– Несмотря на серьезные усилия, направленные на оптимизацию лечения госпитализированных пациентов с ВП, летальность в этой категории больных сохраняется на высоком уровне (средний показатель 30-дневной летальности в мире превышает 10%). Сопутствующие заболевания, такие как хроническая сердечная недостаточность, неврологическая патология, хронические заболевания дыхательных путей и цирроз печени, являются важнейшими факторами риска увеличения заболеваемости и смертности больных.
Пневмококк по-прежнему остается ведущим патогеном, вызывающим ВП. Наряду с этим важную роль в развитии заболевания у госпитализированных пациентов играют атипичные микроорганизмы (главным образом Legionella spp.) и грамнегативная микрофлора (Enterobacteriacae).
Неадекватная стартовая терапия является ключевым фактором риска смертности госпитализированных пациентов с ВП. Для лечения этой группы больных рекомендуется применять антибактериальные препараты широкого спектра действия, активные в отношении наиболее распространенных респираторных патогенов, включая атипичные и грамнегативные микроорганизмы. Традиционно эмпирическая терапия этой категории пациентов подразумевает применение комбинации b-лактамов и макролидов. Последние исследования (TARGET, MOXIRAPID, MOTIV) показали, что респираторный фторхинолон моксифлоксацин (Авелокс®) при ВП по эффективности эквивалентен или даже превосходит комбинированную терапию.
Моксифлоксацин (Авелокс®) характеризуется широким спектром противомикробного действия, хорошо проникает в ткани легких и накапливается в провоспалительных клетках. К тому же фармакокинетические свойства лекарственных форм моксифлоксацина для перорального и внутривенного введения практически идентичны, что позволяет легко переходить с пероральной терапии на парентеральную.
Таким образом, моксифлоксацин (Авелокс®) является высокоэффективным и безопасным средством для лечения госпитализированных пациентов с ВП, включая лиц с многочисленными сопутствующими заболеваниями.

Профессор Lionel Mandell (Canada) обратил внимание на некоторые особенности эмпирического назначения фторхинолонов при тяжелой ВП.
– На выбор того или иного антибиотика для лечения госпитализированных пациентов с ВП влияет целый ряд факторов: место оказания помощи (общетерапевтическое отделение или ОИТ), вероятные возбудители и их потенциальная резистентность к антимикробным средствам, доступность диагностических методов в стационаре и др. Решение о госпитализации само по себе вызывает трудности, однако следует помнить о том, что у пациентов с тяжелой ВП (IV-V клинические категории) смертность прямо пропорциональна задержке с доставкой в ОИТ.
Одной из основных проблем в ведении пациентов с ВП является отсутствие «золотых» стандартов диагностики, то есть методов обследования с высокой специфичностью и чувствительностью. Связанные с этим задержки в постановке диагноза влекут за собой позднее начало антибиотикотерапии, что самым непосредственным образом отражается на прогнозе. Даже тщательно собранный анамнез, осмотр, лабораторные и инструментальные методы обследования не позволяют врачу определить этиологию пневмонии. Поэтому начальная антибиотикотерапия при ВП является эмпирической, то есть направленной на наиболее вероятные патогены. Чтобы избежать ошибки, которая у пациентов с тяжелой пневмонией может стать фатальной, необходимо выяснить, какие антибиотики получал больной раньше. Так, по данным O.G. Vanderkool и соавт. (2005) вероятность того, что ВП вызвана штаммом пневмококка, устойчивым к макролидам, значительно возрастает, если в прошлом пациент уже получал какой-либо из препаратов данной группы, и достигает 55% после использования азитромицина. В то же время для фторхинолонов эта тенденция не столь выражена, а вероятность этиологической роли резистентного к фторхинолонам пневмококка не превышает 10%.
Респираторные фторхинолоны идеально подходят для лечения госпитализированных пациентов с ВП, поскольку их спектр активности в отношении наиболее распространенных респираторных патогенов хорошо изучен in vitro, а эффективность подтверждена в клинических исследованиях.
Тем не менее следует отметить некоторые нюансы применения фторхинолонов в схемах комбинированной антибактериальной терапии. В некоторых исследованиях проводилось сравнение комбинации b-лактамных антибиотиков с респираторными фторхинолонами и других рекомендованных схем комбинированной терапии у пациентов с тяжелой ВП. (Gleason, 1999; Burgess, 2000; Waterer, 2001; Mortensen, 2006). Существенных различий в показателях смертности больных при использовании сравниваемых стратегий не получено. Зато в исследовании A. Rodriguez (Crit. Care Med., 2007) показано, что дополнительное назначение фторхинолонов пациентам с тяжелой ВП, находящимся на лечении в ОИТ по причине развития шока, повышает их шансы на выживание. Однако все эти исследования имеют свои ограничения, в частности, связанные с малыми размерами выборки, поэтому изучение клинических аспектов применения фторхинолонов при ВП требует продолжения.

Подготовила Наталья Мищенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Хронічні захворювання вен: сучасні можливості терапевтичного ведення пацієнтів

За своїм фахом лікарі загальної практики часто мають справу з різноманітними захворюваннями, які перебувають на межі хірургічних і терапевтичних спеціальностей, у тому числі в галузі флебології. Відтак, надзвичайно важливим аспектом професійного розвитку лікарів первинної ланки є розширення міждисциплінарних знань шляхом обміну досвідом із провідними фахівцями в галузі судинної хірургії. Пропонуємо читачам інтерв’ю, присвячене недооціненим можливостям сімейного лікаря, лікаря загальної практики у вирішенні проблем хронічних захворювань вен, яке дав нашому кореспонденту завідувач кафедри загальної хірургії Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Іван Михайлович Гудз....

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Молнупіравір у лікуванні COVID-19: дайджест нових досліджень

Молнупіравір у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів із COVID‑19 [1] У дослідження ІІ фази AGILE CST‑2 вивчали безпеку й вірологічну ефективність молнупіравіру у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів. Дорослих амбулаторних пацієнтів із підтвердженою за допомогою ПЛР інфекцією SARS-CoV‑2 у межах 5 днів від появи симптомів рандомізували 1:1 для отримання молнупіравіру (800 мг двічі на день протягом 5 днів) або плацебо. Первинною кінцевою точкою був час до ПЛР‑негативного мазка; вторинні точки включали зміни титрів вірусу на 5-й день, безпеку та переносимість, клінічне прогресування та суб’єктивні зміни симптомів....

25.09.2022 Психіатрія Інновації в лікуванні посттравматичного стресового розладу

Під час або після травматичної події людина відчуває страх. Дихання та серцебиття пришвидшуються, кровообіг до органів збільшується, м’язи напружуються – в такий спосіб організм готується до небезпеки. Із припиненням дії стресового чинника ці відчуття зникають, однак за певних обставин відчуття страху триває протягом тривалого періоду після стресової події. Цей стан називають посттравматичним стресовим розладом (ПТСР), і в умовах воєнного стану він набуває надзвичайного поширення як серед цивільного населення, так і серед військових. Для збереження психічного здоров’я населення лікарю важливо розуміти принципи розвитку та методи впливу при лікуванні цього розладу. Про вплив психологічної травми на функції мозку й особливості терапевтичної стратегії за цієї патології розповідає Джаванбахт Араш, психіатр, нейрофізіолог, ад’юнкт-професор психіатрії Університету Вейна (м. Детройт, США), директор Клініки досліджень стресу, травми та тривоги....

25.09.2022 Психіатрія Тривога під час війни та її наслідки

Повномасштабна війна, яка триває уже понад пів року, є величезним випробуванням для українського народу. Вона так чи інакше вплинула на психологічний стан кожної людини, в т. ч. навіть на тих наших земляків, котрі виїхали за межі України. Під час масштабних бойових дій тривогу та стрес переживають усі члени суспільства незалежно від того, чи вони є безпосередніми свідками цих подій, чи дізнаються про звірства армії агресора із засобів масової інформації. Звісно, що найбільше страждають мешканці східних і південних регіонів України, в яких часто рівень тривоги та стресу «зашкалює». У міру віддалення від гарячих точок їхня вираженість дещо зменшується. ...