Пенициллины, их место в отечественных и международных соглашениях по лечению больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ

27.03.2015

Пенициллины относятся к обширному классу β-лактамных антибиотиков (β-лактамов), который включает также цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. β-Лактамные антибиотики в настоящее время составляют основу современной противомикробной химиотерапии, так как занимают ведущее место в лечении большинства инфекций [3]. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное β-лактамное кольцо.

В.К. Гаврисюкβ-Лактамы оказывают бактерицидный эффект. Мишень их действия – пенициллинсвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов синтеза пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерий. Пептидогликана и пенициллинсвязывающих белков в организме млекопитающих нет, в связи с этим специфическая токсичность в отношении макроорганизма у β-лактамов отсутствует.
Основной механизм резистентности
к β-лактамам – ферментативная инактивация, связанная с продукцией микроорганизмами особых ферментов – β-лактамаз, разрушающих антибиотики. Разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз – клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам.
Пенициллины подразделяются на природные и полусинтетические. В настоящее время природные пенициллины (бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин) применяются в лечении только инфекций известной этиологии – лабораторно подтвержденных либо отличающихся характерной клинической картиной. Частота приобретенной резистентности стафилококков к природным пенициллинам, связанной с продукцией β-лактамаз, сегодня достигает 60-90% [3].
По антимикробному спектру оксациллин близок к природным пенициллинам, однако уступает им по уровню активности. Принципиальным отличием оксациллина является его устойчивость к стафилококковым β-лактамазам. Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентный S. aureus – PRSA) – возбудителей внебольничных инфекций. Оксациллин не действует на стафилококки, резистентность которых к пенициллинам связана не с выработкой β-лактамаз, а с появлением атипичных пенициллинсвязывающих белков (метициллинорезистентный S. aureus – MRSA). Оксациллин применяют при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых инфекциях различной локализации (при подтверждении чувствительности к оксациллину или при незначительном риске распространения метициллинорезистентности).
Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae – E. coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P. mirabilis, для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз.
Преимуществом аминопенициллинов перед природными пенициллинами является активность в отношении Haemophilus spp. По спектру и уровню активности против грамположительных бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоставимы с природными пенициллинами. Вместе с тем аминопенициллины подвержены гидролизу всеми типами лактамаз.
Я.А. ДзюбликАнтимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., P. vulgaris, C. diversus, а также некоторых анаэробов. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, M. catarrhalis, Haemophilus spp., E. coli, P. mirabilis. В связи с этим ингибиторозащищенные пенициллины, прежде всего амоксициллин в комбинации с калиевой солью клавулановой кислоты, в настоящее время занимают важное место в лечении инфекционных заболеваний дыхательной системы [2].
Основные показания для применения аминопенициллинов и ингибиторозащищенных аминопенициллинов совпадают. Назначение аминопенициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных – при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов [3].
Путь введения (парентеральный или пероральный) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приема per os более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.
Эффективность карбоксипенициллинов также ограничивается способностью многих бактерий к выработке различных β-лактамаз. В связи с этим клиническое значение карбоксипенициллинов в настоящее время уменьшается. В качестве показаний для их применения могут быть рассмотрены нозокомиальные инфекции, вызванные чувствительными штаммами синегнойной палочки, – в комбинации с аминогликозидами и фторхинолонами.
Уреидопенициллины в комбинации с аминогликозидами также применяются при синегнойной инфекции [3].
Пенициллины занимают видное место в отечественных и международных соглашениях по лечению больных с инфекциями нижних дыхательных путей. Тактика лечения больных с инфекционными обострениями хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) определена в международном руководстве GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) [10]. Кроме того, существуют соответствующие национальные рекомендации. В нашей стране это приказ Министерства здравоохранения № 128 от 19.03.2007 г. [1].
Обострение ХОЗЛ – это явление в естественном течении болезни, которое характеризуется увеличением степени выраженности одышки, кашля и/или выделения мокроты, превышающим повседневные колебания, возникает остро и требует изменений базисной терапии [4, 10].
Обострение – наиболее серьезная проблема в лечении больных ХОЗЛ. Госпитальная летальность больных с обострениями в сочетании с гиперкапнией составляет в среднем 10% [7]. В течение 3 лет после госпитализации больных ХОЗЛ по поводу обострений общая летальность достигает 49% [25]. Кроме того, обострение ХОЗЛ оказывает серьезный негативный эффект на качество жизни, легочные функции и требует значительных экономических затрат [4, 9, 20, 25]. Наиболее частая причина обострений ХОЗЛ – это инфекции трахеобронхиального дерева (преимущественно бактериальные) [23].
В зависимости от степени тяжести все больные с обострениями ХОЗЛ распределяются на три группы:
– имеющие возможность получать лечение в амбулаторных условиях;
– требующие госпитализации в пульмонологическое (терапевтическое) отделение;
– нуждающиеся в госпитализации в отделение интенсивной терапии.
Третья группа больных подразделяется на две подгруппы: требующих вспомогательной вентиляции легких и нуждающихся в искусственной вентиляции легких.
Имеет ли степень тяжести обострений, обозначенная в этой группировке, отношение к принятию решения о проведении антибактериальной терапии? Попробуем ответить на этот вопрос, рассмотрев показания для госпитализации.
Показания для госпитализации при обострении ХОЗЛ [1, 10]:
• значительное нарастание интенсивности симптомов;
• тяжелое течение ХОЗЛ (III-IV стадия);
• появление новых клинических признаков (например, цианоз, периферические отеки);
• неэффективность начальной лекарственной терапии обострения;
• возникновение острых или обострение хронических сопутствующих заболеваний;
• впервые возникшие аритмии;
• диагностическая неопределенность;
• старческий возраст.
Если мы внимательно посмотрим на эти показания к госпитализации, то несомненно придем к выводу, что они никак не связаны с показаниями к проведению антибактериальной терапии. Например, появление таких симптомов, как внезапно развившаяся тяжелая одышка, периферические отеки, внезапно возникшие аритмии, может не иметь никакого отношения к инфекции. Если больной нуждается в госпитализации, это совершенно не означает, что он нуждается в антибиотикотерапии.
Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований лечения антибиотиками обострений ХОЗЛ продемонстрировали незначительное влияние антибиотиков на функцию легких [18], вместе с тем показали значительный положительный эффект антибиотиков у больных с наличием трех следующих признаков: усугубления одышки, увеличения объема мокроты и повышения степени гнойного характера мокроты [5]. Положительный эффект отмечался также у пациентов, которые имели два из этих кардинальных признаков.
Исследование мокроты у негоспитализированных больных с обострениями ХОЗЛ показало связь между степенью гнойного характера мокроты и присутствием возбудителей, что позволило сделать вывод о необходимости лечения антибиотиками больных с выделением гнойной мокроты, имеющих дополнительно, по крайней мере, один из двух кардинальных признаков (усугубление одышки или увеличение объема мокроты) [21].
Показания для назначения антибактериальной терапии обострений ХОЗЛ сформулированы следующим образом [6, 10]:
• пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие три кардинальных признака: усугубление одышки, увеличение объема мокроты, повышение степени гнойного характера мокроты;
• пациенты с обострениями ХОЗЛ, имеющие два кардинальных признака, один из которых – повышение степени гнойного характера мокроты;
• пациенты с тяжелым обострением ХОЗЛ, которым требуется механическая вентиляция легких.
Больным, имеющим только один кардинальный признак, антибактериальные препараты не назначаются.
Показания для проведения антибактериальной терапии универсальны для всех пациентов – и для амбулаторных, и для стационарных. Теперь необходимо решить, какие же препараты назначить. Принцип эмпирической терапии? Да. Но должны же быть какие-то ориентиры в виде наиболее вероятных потенциальных возбудителей. По-видимому, в общей популяции больных существуют группы пациентов, отличающиеся по этиологическому фактору обострения?
Чтобы ответить на эти вопросы, были проведены масштабные исследования, первый этап которых составило изучение, в основном ретроспективное, факторов риска летального исхода обострения ХОЗЛ. Оказалось, что статистически значимыми факторами риска летального исхода являются [6, 24]:
– наличие тяжелых сопутствующих заболеваний;
– тяжелое и крайне тяжелое течение ХОЗЛ (III-IV стадии);
– частые обострения (более 3 раз в год);
– использование антибактериальной терапии в течение последних 3 месяцев.
А затем в зависимости от наличия или отсутствия этих факторов был проанализирован спектр инфекционных агентов, выделенных из нижних дыхательных путей [6, 24].
Оказалось, что у больных, не имеющих факторов риска летального исхода (группа А), наиболее часто при обострении ХОЗЛ выделялись H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis, C. pneumoniae и вирусы (табл. 1).
У больных с одним фактором риска или более (группа В) наряду с перечисленными микроорганизмами довольно часто выделялись резистентные возбудители (антибиотикорезистентный S. pneumoniae), продуцирующие β-лактамазы грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae.
Из этой группы больных были выделены пациенты с факторами риска синегнойной инфекции (группа С) [12]:
– частое назначение антибиотиков (4 курса за последний год);
– тяжелые обострения ХОЗЛ;
– выделение P. аeruginosa во время предыдущего обострения или колонизация в течение стабильного периода.
У больных группы С из нижних дыхательных путей наиболее часто выделяются те же самые микроорганизмы, что и в группе В, плюс P. аeruginosa.
Обострение ХОЗЛ в группе А обозначено как легкое, в группе В – как среднетяжелое и в группе С – как тяжелое. Необходимо еще раз подчеркнуть, что распределение больных по этим группам осуществляется не на основе оценки тяжести клинических проявлений обострения, а на основе наличия или отсутствия перечисленных факторов риска летального исхода и факторов риска синегнойной инфекции. Надо полагать, что тяжесть клинических проявлений обострения в группе В и в группе С в целом возрастает. Однако может случиться и так, что у больного группы А дыхательная недостаточность, гипоксемия, дыхательный ацидоз выражены в большей степени, чем у больного группы В.
В таблице 2 представлены рекомендации GOLD [10] по проведению антибактериального лечения больных с обострениями ХОЗЛ. Как видно из таблицы, за исключением группы С (тяжелое обострение), аминопенициллины рекомендованы в качестве как препаратов выбора, так и альтернативных антибиотиков.
В настоящее время пульмонологи имеют уже немалый опыт применения ингибиторозащищенных пенициллинов и прежде всего – амоксициллина в комбинации с калиевой солью клавулановой кислоты.
Традиционно антибиотики выпускаются в таблетированной форме. Однако прием антибиотиков в таблетках, как и других препаратов в такой форме, может вызвать затруднения у пациента. Эту проблему в значительной мере позволило решить изобретение диспергированных (растворимых) таблеток, среди которых особого внимания заслуживает препарат Амоксиклав® Квиктаб компании Sandoz.
Форма выпуска в виде диспергируемых таблеток амоксициллина, потенцированного клавулановой кислотой, – Амоксиклав® Квиктаб – позволяет эффективно проводить лечение различных инфекций, в том числе и больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ.
Диспергированная форма препарата Амоксиклав® Квиктаб позволяет назначать их пожилым людям, которые чаще всего сталкиваются с проблемой проглатывания таблеток. Растворимые таблетки целесообразнее назначать также пациентам с состоянием средней тяжести, когда вследствие интоксикации проглатывание обычных таблеток затруднено.
Амоксиклав® Квиктаб выпускается в двух дозировках: таблетки диспергированные 500 мг/125 мг и таблетки диспергированные 875 мг/125 мг, таким образом, содержит амоксициллин 500 мг и кислоту клавулановую 125 мг или амоксициллин 875 мг и кислоту клавулановую 125 мг соответственно. Обычная суточная доза для взрослых и детей с массой тела больше 40 кг – 1 таблетка 500 мг/125 мг 2-3 раза в сутки или 1 таблетка 875 мг/125 мг 2 раза в сутки.
Перед приемом таблетки необходимо растворить в 1/2 стакана воды (не меньше 100 мл), тщательно перемешать или разжевать перед глотанием. Таблетки лучше принимать в начале приема пищи.
Таким образом, препараты из групп аминопенициллинов и ингибиторозащищенных пенициллинов в настоящее время имеют важнейшее значение в терапии больных с инфекционными обострениями ХОЗЛ.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Хронічні захворювання вен: сучасні можливості терапевтичного ведення пацієнтів

За своїм фахом лікарі загальної практики часто мають справу з різноманітними захворюваннями, які перебувають на межі хірургічних і терапевтичних спеціальностей, у тому числі в галузі флебології. Відтак, надзвичайно важливим аспектом професійного розвитку лікарів первинної ланки є розширення міждисциплінарних знань шляхом обміну досвідом із провідними фахівцями в галузі судинної хірургії. Пропонуємо читачам інтерв’ю, присвячене недооціненим можливостям сімейного лікаря, лікаря загальної практики у вирішенні проблем хронічних захворювань вен, яке дав нашому кореспонденту завідувач кафедри загальної хірургії Івано-Франківського національного медичного університету, доктор медичних наук, професор Іван Михайлович Гудз....

27.09.2022 Терапія та сімейна медицина Молнупіравір у лікуванні COVID-19: дайджест нових досліджень

Молнупіравір у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів із COVID‑19 [1] У дослідження ІІ фази AGILE CST‑2 вивчали безпеку й вірологічну ефективність молнупіравіру у вакцинованих і невакцинованих пацієнтів. Дорослих амбулаторних пацієнтів із підтвердженою за допомогою ПЛР інфекцією SARS-CoV‑2 у межах 5 днів від появи симптомів рандомізували 1:1 для отримання молнупіравіру (800 мг двічі на день протягом 5 днів) або плацебо. Первинною кінцевою точкою був час до ПЛР‑негативного мазка; вторинні точки включали зміни титрів вірусу на 5-й день, безпеку та переносимість, клінічне прогресування та суб’єктивні зміни симптомів....

25.09.2022 Психіатрія Інновації в лікуванні посттравматичного стресового розладу

Під час або після травматичної події людина відчуває страх. Дихання та серцебиття пришвидшуються, кровообіг до органів збільшується, м’язи напружуються – в такий спосіб організм готується до небезпеки. Із припиненням дії стресового чинника ці відчуття зникають, однак за певних обставин відчуття страху триває протягом тривалого періоду після стресової події. Цей стан називають посттравматичним стресовим розладом (ПТСР), і в умовах воєнного стану він набуває надзвичайного поширення як серед цивільного населення, так і серед військових. Для збереження психічного здоров’я населення лікарю важливо розуміти принципи розвитку та методи впливу при лікуванні цього розладу. Про вплив психологічної травми на функції мозку й особливості терапевтичної стратегії за цієї патології розповідає Джаванбахт Араш, психіатр, нейрофізіолог, ад’юнкт-професор психіатрії Університету Вейна (м. Детройт, США), директор Клініки досліджень стресу, травми та тривоги....

25.09.2022 Психіатрія Тривога під час війни та її наслідки

Повномасштабна війна, яка триває уже понад пів року, є величезним випробуванням для українського народу. Вона так чи інакше вплинула на психологічний стан кожної людини, в т. ч. навіть на тих наших земляків, котрі виїхали за межі України. Під час масштабних бойових дій тривогу та стрес переживають усі члени суспільства незалежно від того, чи вони є безпосередніми свідками цих подій, чи дізнаються про звірства армії агресора із засобів масової інформації. Звісно, що найбільше страждають мешканці східних і південних регіонів України, в яких часто рівень тривоги та стресу «зашкалює». У міру віддалення від гарячих точок їхня вираженість дещо зменшується. ...