Пятый элемент в лечении ишемической болезни сердца Возможности улучшения прогноза у пациентов с ИБС при применении If-ингибитора ивабрадина

26 ноября состоялось заседание Рабочей группы по проблемам атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) Ассоциации кардиологов Украины и Исследовательской группы по клинической патофизиологии частоты сердечных сокращений (ЧСС) Ассоциации кардиологов Украины. В ходе заседания обсуждались результаты исследования BEAUTIFUL и тактика назначения препарата ивабрадин (Кораксан^®, «Сервье») пациентам с ИБС, получающим лечение бета-блокаторами.

В заседании принимали участие член-корреспондент АМН Украины, директор Национального научного центра (ННЦ) «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Владимир Николаевич Коваленко; член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой госпитальной терапии № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Николаевна Амосова; руководитель отдела хронической сердечной недостаточности ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Леонид Георгиевич Воронков; руководитель отдела атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Михаил Илларионович Лутай; доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и семейной медицины Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького Андрей Эдуардович Багрий; доктор медицинских наук, профессор кафедры кардиологии и функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика Олег Иосифович Жаринов; руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко; руководитель отдела аритмий сердца ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Олег Сергеевич Сычев.

Профессор В.Н. Коваленко в своем выступлении отметил, что сегодня во всем мире активно изучаются пути улучшения прогноза у пациентов с ИБС.
– Открытие и внедрение в клиническую практику ингибиторов If-каналов стало важным достижением в мировой клинической кардиологии, предоставившим новые возможности в лечении больных ИБС. Антиангинальное, антиишемическое и ЧСС-снижающее действие первого представителей этой группы препаратов – ивабрадина – изучалось в ряде клинических исследований.
В настоящее время наука располагает результатами крупного рандомизированного исследования BEAUTIFUL, в котором ивабрадин применялся у больных стабильной ИБС с синусовым ритмом и систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) сердца. Данные этого исследования сегодня являются предметом оживленных дискуссий среди кардиологов. BEAUTIFUL продемонстрировало необходимость дальнейшего изучения вопросов, связанных с лечением определенных категорий пациентов с ИБС, а также внедрения в клиническую практику современных методов снижения частоты сердечных сокращений.

В ходе заседания профессор А.Н. Пархоменко сообщил о влиянии дисфункции ЛЖ и ЧСС на прогноз у пациентов с ИБС, а также о результатах исследования BEAUTIFUL.
– Несмотря на стремительное развитие хирургических и малоинвазивных методов лечения ИБС, а также значительные достижения в области медикаментозного лечения этой сердечно-сосудистой патологии, высокая смертность среди пациентов с ИБС на сегодня является серьезной медицинской и социальной проблемой.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, в ближайшие десятилетия смертность от ИБС будет лидировать в структуре общей смертности во всем мире. Следует отметить, что уровень выживаемости пациентов с ИБС может значительно варьировать внутри этой категории больных в зависимости от наличия дополнительных факторов риска сердечно-сосудистой смерти.
По данным регистра CASS с участием почти 25 тыс. пациентов с ИБС, самая низкая выживаемость наблюдалась у больных с фракцией выброса менее 34% (M. Emond, 1994).
В настоящее время в качестве факторов, влияющих на прогноз у пациентов с ИБС, рассматривается также ЧСС. Данные регистра CASS свидетельствуют о наличии достоверной связи между повышением ЧСС в покое и более высоким уровнем общей и сердечно-сосудистой смертности у больных ИБС (A. Diaz et al., 2005).
В исследовании, в котором проводилось суточное амбулаторное мониторирование ЭКГ, наблюдалась корреляция между ЧСС и частотой эпизодов ишемии (P.H. Stone, 1990). В небольшом клиническом исследовании Perski и соавт. (1988) отмечено влияние ЧСС >80 уд/мин на прогрессирование атеросклероза.
Данные метаанализа 12 клинических контролируемых исследований свидетельствуют о достоверном уменьшении смертности постинфарктных пациентов в результате лечения, направленного на снижение ЧСС (M.I. Cucherat, 2007).
На современном этапе с целью симптоматического лечения стенокардии напряжения применяется терапевтическая стратегия, направленная на снижение повышенной ЧСС покоя. В американских рекомендациях (2007) и рекомендациях Ассоциации кардиологов Украины (2007; 2008) по лечению больных со стабильной стенокардией установлены целевые значения ЧСС <60 уд/мин. Однако контроль ЧСС в реальной клинической практике остается сегодня на низком уровне.
По данным университета Duke (США), более чем у 31 тыс. больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью уровень ЧСС превышал 70 уд/мин. При этом у 46% пациентов такие значения ЧСС наблюдались на фоне постоянного приема бета-блокаторов (L.К. Newby et al., 2006).
Согласно данным европейского исследования, ограничения для применения бета-блокаторов у постинфарктных больных обусловили низкий комплайенс при назначении препаратов этой группы: из 55 315 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, через 1, 3 и 5 лет бета-блокаторы принимали только 78, 64 и 58% больных соответственно (H. Gunnar, 2006).
Таким образом, до настоящего момента в реальной клинической практике не удавалось достичь эффективного контроля ЧСС. В связи с этим очень ценными являются новые научные данные в области изучения методов снижения ЧСС.
Сегодня большой интерес представляют результаты последних исследований, посвященных изучению антиангинальных, антиишемических и ЧСС-снижающих эффектов ингибитора If-каналов ивабрадина.
Ивабрадин селективно уменьшает ЧСС при синусовом ритме в покое и при нагрузке, обеспечивая длительный и устойчивый эффект. При этом степень выраженности влияния ивабрадина зависит от исходного уровня ЧСС. Так, по данным J.C. Tardif и соавт. (2007), препарат в дозе 15 мг/сут в случае исходной ЧСС более 85 в минуту уменьшал ее на 20-25 ударов; при исходной ЧСС в пределах 75-84 уд/мин – на 15 ударов; при исходной ЧСС 65-74 уд/мин – на 9 ударов; при исходной ЧСС 60-64 уд/мин – лишь на 5 ударов (рис. 1).
Селективное снижение ЧСС, достигаемое на фоне применения ивабрадина, обусловливает развитие ряда благоприятных эффектов у больных стенокардией: увеличение длительности диастолы; улучшение доставки кислорода к миокарду; снижение потребления кислорода миокардом; улучшение диастолического расслабления миокарда; уменьшение прогрессии и снижение риска разрыва атеросклеротических бляшек; уменьшение количества и интенсивности эпизодов стенокардии; улучшение переносимости физической нагрузки; улучшение прогноза.
В проведенном в Украине многоцентровом исследовании CROSS изучались антиангинальная эффективность и безопасность ивабрадина (Кораксана) у больных со стабильной стенокардией напряжения при синусовом ритме, которые уже получали стандартное лечение по поводу хронической ИБС (в т. ч. 62% – бета-адреноблокаторы). В этом исследовании Кораксан продемонстрировал эффективное и устойчивое снижение ЧСС с достижением целевых ее уровней у 63% больных, уменьшение количества приступов стенокардии (в неделю) на 88%, отчетливое снижение функционального класса стенокардии, уменьшение количества используемых нитратов, отличную переносимость (рис. 2).
В международном исследовании ASSOСIATE (2008 г) с участием 889 пациентов было показано достоверное увеличение всех параметров нагрузочных тестов у пациентов со стабильной стенокардией, принимавших Кораксан и бета-блокатор атенолол, по сравнению с группой, принимавшей атенолол и плацебо (рис. 3).
В двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании BEAUTIFUL оценивалось влияние ивабрадина на фоне оптимальной стандартной терапии, включавшей статины (74%), бета-блокаторы (87%), блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (90%) и антитромботические препараты (94%), на отдаленные результаты лечения больных ИБС с синусовым ритмом и систолической дисфункцией ЛЖ.
В исследовании приняли участие почти 11 тыс. пациентов.
Большое значение BEАUTIFUL заключается в том, что, помимо клинических результатов применения ивабрадина, впервые в специально спланированном исследовании была показана достоверно более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с исходной ЧСС ≥70 уд/мин по сравнению с теми, кто имел меньшее исходное значение ЧСС (на 34% выше риск сердечно-сосудистой смерти, на 53% – риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, на 46% – риск госпитализаций по поводу инфаркта миокарда и на 38% – риск возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации). При этом увеличение ЧСС на каждые 5 уд/мин сопровождалось достоверным повышением сердечно-сосудистой смертности на 8%, увеличением количества госпитализаций по поводу сердечной недостаточности на 16%, увеличением числа госпитализаций по поводу инфаркта миокарда на 7% и увеличением риска возникновения необходимости в проведении коронарной реваскуляризации на 8%.
Первичными конечными точками
BEAUTIFUL были сердечно-сосудистая смертность и частота случаев госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда или сердечной недостаточности, снижение которых в общей популяции пациентов не достигло статистически значимых величин.
Однако в подгруппе больных с исходной ЧСС ≥70 уд/мин, количество которых в общей популяции составляло 50%, наблюдалось достоверное влияние терапии ивабрадином на первичные конечные точки. Результаты, полученные в ходе лечения пациентов этой подгруппы, заслуживают особого внимания. Применение ивабрадина у больных с ЧСС і70 уд/мин позволило уменьшить этот показатель со средних значений 80 уд/мин до 66 уд/мин (против 73 уд/мин в группе плацебо); при этом снижение ЧСС носило устойчивый характер.
У этой же категории больных терапия ивабрадином на фоне стандартного лечения обеспечила снижение риска госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 34%, риска госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии – на 22%, потребности в реваскуляризации – на 30% (рис. 4). При этом вышеупомянутые клинически значимые эффекты дополнительного назначения ивабрадина проявлялись достаточно рано – в первые месяцы лечения.
Кроме того, анализ данных исследования показал, что в подгруппе пациентов с уровнем ЧСС ≥70 уд/мин, получавших плацебо, была значительно выше частота развития сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пациентами, принимавшими ивабрадин. Таким образом, в исследовании было доказано влияние ЧСС на частоту развития кардиоваскулярных событий у больных ИБС.
Низкая частота развития побочных эффектов в исследовании при применении ивабрадина обеспечила высокую приверженность пациентов к лечению. Визуальные симптомы (фосфены) наблюдались в 0,5% случаев и имели транзиторный характер.
Каково клиническое значение результатов исследования BEAUTIFUL?
• BEAUTIFUL стало первым проспективным исследованием влияния ЧСС на долгосрочный прогноз у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ.
• Исследование убедительно продемонстрировало, что уровень ЧСС является важным прогностическим фактором у пациентов с ЧСС і70 уд/мин.
• В исследовании доказаны возможности дополнительного снижения ЧСС путем назначения ингибитора If-каналов ивабрадина даже на фоне оптимального стандартного лечения.
• Впервые доказано влияние ивабрадина на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий и частоту реваскуляризаций.
• Результаты исследования свидетельствуют о возможности безопасного применения ивабрадина и реализации его ЧСС-снижающего эффекта на фоне терапии бета-блокаторами у пациентов с ИБС и дисфункцией ЛЖ.
• Исследование акцентировало внимание клиницистов и ученых на необходимости внедрения индивидуализированного подхода к лечению больных ИБС с синусовым ритмом и дисфункцией ЛЖ, а также подчеркнуло важность дальнейшего изучения эффектов снижения ЧСС у различных категорий пациентов с ИБС.

В результате обсуждения данных исследования BEAUTIFUL и представления убедительных доказательств наличия стойких антиангинальных и антиишемических эффектов ивабрадина при использовании его в ряде других исследований (INITIATIVE, CROSS, ASSOСIATE) Рабочей группой по проблемам атеросклероза и хронических форм ИБС Ассоциации кардиологов Украины и Исследовательской группой по клинической патофизиологии ЧСС Ассоциации кардиологов Украины было подготовлено Информационное письмо «Лечение стенокардии напряжения и снижение риска коронарных осложнений у больных ИБС с применением ингибитора If-каналов ивабрадина», утвержденное Министерством здравоохранения Украины (рис. 5).

Как отмечено в Информационном письме, получение убедительных доказательств о связи ЧСС ≥70 уд/мин с повышенной частотой сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ИБС делает необходимым более широкое внедрение препарата ивабрадин (Кораксан) в практику работы кардиологических и терапевтических отделений, амбулаторных кардиологических и терапевтических приемов, а также службы общей практики и семейной медицины областных, городских и районных больниц с целью лечения стенокардии и дополнительного снижения риска коронарных осложнений у больных с хронической ИБС и ФВ <40%.
С учетом данных исследования BEAUTIfUL предлагаются такие принципы назначения Кораксана больным с хронической ИБС и синусовым ритмом:
1. С целью антиангинального лечения пациентам со стабильной стенокардией без систолической дисфункции левого желудочка (целевой уровень ЧСС ≤60 уд/мин):
• при непереносимости бета-адреноблокаторов (например, у лиц с тяжелой хронической обструктивной болезнью легких, выраженными облитерирующими поражениями артерий нижних конечностей, низким уровнем артериального давления);
• в добавление к бета-адреноблокаторам с целью достижения дополнительного антиангинального эффекта.
2. Для снижения риска коронарных осложнений и потребности в реваскуляризации больным ИБС с синусовым ритмом, ФВ <40% и исходной ЧСС ≥70 уд/мин:
• независимо от наличия или отсутствия стенокардии;
• обычно в добавление к бета-адреноблокаторам, возможно – при их непереносимости.

Подготовила Наталья Очеретяная