Что скрывает метаболический синдром?

Проблемам метаболического синдрома и инсулинорезистентности была посвящена работа отдельной секции в ходе XIV Российской гастроэнтерологической недели, состоявшейся 6-8 октября 2008 г. в г. Москве. Особенности клинической картины и пути коррекции этих состояний были всесторонне рассмотрены ведущими российскими гастроэнтерологами и эндокринологами.

Секцию «Ожирение как социально-экономическая проблема» открыла профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, доктор медицинских наук Оксана Михайловна Драпкина, представив доклад о причинно-следственной связи между возникновением ожирения, инсулинорезистентности (ИР) и метаболического синдрома (МС).
– С увеличением индекса массы тела (ИМТ) повышается и частота возникновения многих заболеваний, в частности сердечно-сосудистой патологии, нарушений мозгового кровообращения, расстройств системы пищеварения и других нарушений. Ожирение – это гетерогенное системное хроническое заболевание, развивающееся в результате дисбаланса потребления и расхода энергии, часто у лиц с генетической предрасположенностью. В ряде случаев ожирение является важной составляющей синдрома, обусловленного наличием другой соматической или эндокринной патологии. К 2025 г. ожидается двукратное увеличение количества лиц, страдающих ожирением.
Основными факторами риска развития ожирения являются:
– значительное превышение калорийности потребляемой пищи над энергозатратами человека;
– генетическая предрасположенность;
– низкий уровень физической активности.
Значение генетического фактора в развитии этого заболевания велико, однако не следует его переоценивать, даже если на нем акцентирует внимание сам пациент. В последнее время отмечается тенденция к увеличению роли алиментарного фактора в этиологической структуре этой патологии.
В ходе эволюции сложились механизмы, ответственные за наступление чувства насыщения, которое должно препятствовать перееданию. Анорексигенным эффектом обладают адипокины, участвующиие в регуляции энергетического обмена. К ним отнесены адипонектин и лептин. Вероятно, генетические нарушения, локализованные в аллелях, ответственных за экспрессию этих медиаторов, могут играть основополагающую роль в развитии ожирения. Лептин, вырабатывающийся жировой тканью, увеличивает расход энергии, контролирует метаболизм жиров и углеводов. Интенсивность продукции адипонектина клетками жировой ткани обратно пропорциональна массе жировой ткани и прямо пропорциональна ее чувствительности к инсулину.
Резистин – биологически активная субстанция, продуцируемая жировой тканью, регулирующая чувствительность к инсулину. Действие резистина противоположно – он повышает аппетит. Важную роль в регуляции чувства голода/насыщения играет также медиатор грелин, синтезируемый клетками слизистой оболочки дна желудка. Эта субстанция стимулирует выработку гормона роста, подготавливает желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) к поступлению пищи, принимает непосредственное участие в процессах эвакуации пищевых масс. Выделение грелина сигнализирует о потребности в макронутриентах.
Ожирение является основной причиной повышенного высвобождения свободных жирных кислот (СЖК) и развития ИР, которая, в свою очередь, лежит в основе формирования МС. В данном случае речь идет прежде всего о его абдоминальном, или висцеральном, типе. При абдоминальном ожирении соотношение липопротеидов очень низкой плотности и липопротеидов высокой плотности (ЛПОНП/ЛПВП) резко возрастает, снижается утилизация глюкозы периферическими тканями, в крови отмечается гиперинсулинемия. Именно гиперинсулинемия обусловливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, в результате чего у пациента с таким типом ожирения развивается артериальная гипертензия (АГ).
Лечение пациентов с МС должно быть направлено, главным образом, на постепенное снижение массы тела и повышение чувствительности рецепторов клеток к инсулину.

Возможные клинические варианты течения МС и их классификацию осветила в своем докладе кандидат медицинских наук Ольга Николаевна Корнеева (кафедра пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова).
– Пациент с МС – это больной с множественной сочетанной патологией, который наряду с сердечно-сосудистыми проявлениями может иметь заболевания печени, желчевыводящих путей, выраженные нарушения углеводного и липидного обмена. Объединены эти заболевания общим патогенетическим механизмом – ИР. В настоящее время основное внимание клиницистов обращено на обнаружение биохимических изменений, свидетельствующих о метаболических нарушениях, что несколько нивелирует диагностическую ценность клинических проявлений МС.
Наличие у пациентов с МС ряда патогенетически связанных заболеваний послужило предпосылкой для проведения собственного исследования, целью которого было изучение клинических вариантов течения МС. В исследование включали больных, соответствовавших критериям МС Международной диабетической ассоциации (2005). Все пациенты имели абдоминальное ожирение, характеризующееся увеличением окружности талии (ОТ) і94 см у мужчин и і80 см у женщин, а также минимум два из таких признаков: гипертриглицеридемия, АГ, снижение ЛПВП, повышение глюкозы крови натощак.
Основную группу составили 60 пациентов с МС в возрасте от 21 до 65 лет (60% – мужчины). В контрольную группу были отобраны 20 больных с АГ и нормальной массой тела, без признаков абдоминального ожирения.
Дизайн исследования предусматривал первичное обследование при включении, а также через 3 нед и 6 мес. Во время визитов всем пациентам проводились антропометрический скрининг (ИМТ, ОТ, окружность бедер (ОБ), ОТ/ОБ), физикальное обследование, определение показателей липидного спектра, инсулина, С-пептида, ЭКГ, Эхо-КГ, УЗИ органов брюшной полости, мониторирование артериального давления (АД) и ЭКГ. Некоторым больным также была выполнена пункционная биопсия печени.
При сравнительной характеристике параметров МС у мужчин и женщин достоверных различий в показателях обнаружено не было. Изучая клинические проявления МС, удалось установить связь между его наличием и возникновением ряда заболеваний. Так, АГ встречалась в 88% случаев, ИБС – в 35%, сахарный диабет – в 10%, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) – в 100%, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – в 42%, желчнокаменная болезнь (ЖКБ) – у 20% больных, атерогенная дислипидемия – у 50%. В зависимости от наличия сопутствующих заболеваний у пациентов основной группы были выделены такие клинические варианты МС (рабочая классификация):
– гипертонический;
– коронарный;
– диабетический;
– печеночный;
– желчнокаменный;
– дислипидемический;
– смешанный.
Задачей исследования было выявить корреляционную взаимосвязь между ИР и основными клинико-биохимическими параметрами МС. ИР оценивали посредством определения индекса HOMA IR. В результате была установлена прямая корреляционная взаимосвязь между выраженностью ИР и изменениями антропометрических параметров, показателей углеводного обмена, уровня диастолического АД, появлением в крови биохимических маркеров НАСГ (повышением уровня сывороточных трансаминаз).
Были отмечены некоторые особенности течения АГ при МС. Степень повышения АД у больных МС связана с возрастом, выраженностью абдоминального ожирения и ИР (р<0,048). Пациенты с АГ на фоне МС имели более выраженную гипертрофию левого желудочка по сравнению с больными АГ без абдоминального ожирения (р<0,02).
Среди нарушений углеводного обмена, кроме СД в 10% случаев, были также обнаружены гипергликемия натощак (43%) и нарушение толерантности к глюкозе (15%). У больных с нарушенной толерантностью к глюкозе показатели ИР были достоверно выше, чем у пациентов с гипергликемией натощак. Это позволяет предположить, что больные с нарушенной толерантностью к глюкозе подвержены более высокому риску развития СД 2 типа.
Согласно данным исследования стеатоз печени как дополнительный клинический критерий МС был отмечен у всех обследованных пациентов с этой патологией; НАСГ выявлен у 42% больных. Уровень сывороточных трансаминаз был умеренно повышен в 80% случаев; значительно (в 2-3 раза) – в 20%. В 20% случаев диагноз НАСГ был установлен при проведении биопсии печени.
Патология желчевыводящих путей в основном была представлена ЖКБ (20%), холестерозом желчного пузыря (10%). Холецистэктомия в анамнезе отмечалась у 13,3% пациентов, камни желчного пузыря были выявлены у 6,7%, явления билиарного сладжа – у 31,7%.
Всем больным было рекомендовано соблюдение гипокалорийной диеты. 21 (35%) пациенту основной группы был назначен метформин (Сиофор, «Берлин-Хеми»). У пациентов, принимавших Сиофор, было выявлено более значимое снижение показателей ИР, С-пептида, уменьшение выраженности абдоминального ожирения.
Терапевтическое действие препарата Сиофор реализуется за счет таких эффектов:
– снижения концентрации и окисления СЖК на 10-30%;
– повышения чувствительности к инсулину печени и периферических тканей;
– подавления синтеза ЛПОНП в печени;
– снижения уровня триглицеридов на 10-20%, ЛПНП – на 10%;
– повышения ЛПВП на 10-20%;
– положительного влияния на систему гемостаза и эндотелиальную функцию.

Коррекции углеводного обмена у больных МС посвятил свое выступление доцент кафедры эндокринологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, кандидат медицинских наук Алексей Вадимович Зилов.
– Говоря о нарушениях углеводного обмена при МС, следует подразумевать не только гипергликемию, но и нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемию натощак, гиперинсулинемию и ИР. Установлено, что развитие толерантности к глюкозе приводит к возникновению постпрандиальной гипергликемии и является независимым фактором риска кардиоваскулярных событий. Как оценивать и интерпретировать появление гипергликемии натощак, еще четко не определено.
В настоящее время можно быть абсолютно уверенными, что естественное течение СД 2 типа и других нарушений углеводного обмена инициируется прогрессирующим нарастанием ИР, возможное развитие которой определено у каждого из нас генетически и может быть реализовано путем снижения уровня двигательной активности, увеличения массы тела. Компенсаторная гиперинсулинемия при ИР в такой ситуации направлена на поддержание нормальных параметров углеводного обмена. При недостаточности компенсаторного эффекта значения уровня глюкозы становятся субнормальными, что отмечается у 20-30% лиц старше 50 лет.
На сегодня завершено несколько крупномасштабных исследований, посвященных изучению эффективности подходов профилактики развития и отдаления дебюта СД 2 типа. Наиболее значимыми можно признать результаты исследования Diabetes Prevention Program (программы по профилактике СД 2 типа), продемонстрировавшие возможность снижения риска возникновения СД 2 типа на 31% с помощью только медикаментозного лечения метформином в течение 5 лет, не прибегая к диетотерапии и физическим нагрузкам; чем моложе был пациент и чем более выраженной была степень ожирения у него, тем больший эффект демонстрировала проводимая терапия. Изменение образа жизни и питания в профилактике СД 2 типа показало сравнительно большую эффективность (снижение риска развития СД 2 типа на 58%). Однако настолько изменить свою жизнь, как это требовалось в исследовании Diabetes Prevention Program (снижение веса минимум на 7% и иметь физические нагрузки не менее 150 мин в неделю), в реальности способны лишь 5-10% людей. Приверженность же к пероральной сахароснижающей терапии, напротив, достаточно высокая.
В настоящее время в США назначение метформина является первой линией фармакотерапевтической профилактики СД 2 типа и рекомендовано как в сочетании с немедикаментозными методами профилактики, так и в качестве их альтернативы.
На этапе клинической манифестации СД 2 типа рекомендован жесткий контроль поступления углеводов. При клинических или биохимических проявлениях СД возникает потребность в применении агентов, синхронизирующих и потенцирующих синтез инсулина. Согласно рекомендациям американских и европейских экспертов в дебюте СД 2 типа следует назначать терапию метформином на фоне модификации диеты и образа жизни.
Что же обеспечивает преимущество метформина перед другими сахароснижающими средствами в профилактике и лечении СД 2 типа? Во-первых, этот препарат оказывает выраженный сахароснижающий эффект; механизм действия препарата антигипергликемический. Во-вторых, только метформин, по данным накопленной доказательной базы, способствует снижению риска возникновения макрососудистых осложнений (UKPDS, 1998). Первые результаты UKPDS свидетельствуют также о преимуществах метформина перед препаратами сульфонилмочевины в отношении предотвращения увеличения массы тела. На фоне терапии метформином риск развития гипогликемических состояний отсутствует; также препарат оказывает корригирующий эффект на липидемический профиль.
Относительно проблемы полиморбидности у пациентов с МС, хочу представить результаты совместного исследования нашей кафедры и рабочей группы Е.Л. Насонова, в ходе которого была отобрана достаточно большая репрезентативная группа пациентов с подагрическим артритом.
Известно, что клинические проявления подагры не ограничиваются поражением опорно-двигательного аппарата и почек. У значительной части больных подагрой часто определяется избыточная масса тела, выявляются нарушения липидного и углеводного обмена, АГ, что позволяет предположить наличие у них ИР и МС. Причиной смерти большинства больных подагрой являются сердечно-сосудистые осложнения атеросклеротического генеза. Так, у трети обследованных пациентов с подагрическим артритом была выявлена ИР, также у трети – СД 2 типа, у остальных пациентов не отмечалось нарушений углеводного обмена. Оказалось, что у больных СД или на фоне ИР вовлеченность мелких суставов в воспалительный процесс была большей, периоды обострений – длительнее. Применение метформина (Сиофора) в комбинации с аллопуринолом и противовоспалительными препаратами у пациентов с подагрой и нарушениями углеводного обмена в течение 1 года значительно повышало общую эффективность терапии.
Хочу обратить внимание на такую мало изученную в нашей стране проблему, как синдром поликистозных яичников, значительная роль в формировании которого отводится ИР. В зарубежной литературе приводятся данные о том, что метформин в терапии этой патологии более эффективен, чем препараты антиандрогенного действия.
Основными подходами к коррекции метаболических нарушений при МС и ассоциированных с ним патологиях являются диетотерапия, повышение уровня физической активности и медикаментозная терапия с применением метформина.

Клинико-патогенетическая связь между ИР и возникновением нарушений структуры и функции печени стала темой выступления старшего научного сотрудника лаборатории гастроэнтерологических исследований на базе кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, кандидата медицинских наук Алексея Олеговича Буеверова.
– Переходя от обсуждения общих вопросов МС, хочу остановиться на клинико-патогенетической связи между ИР, данным симптомокомплексом и такими поражениями печени, как НАЖБП и НАСГ. Начиная с 2003 г. после проведения I Международного конгресса по инсулинорезистентности НАЖБП и одно из ее наиболее серьезных клинических проявлений – НАСГ – принято относить к критериям МС. По данным Utzschneider, Kahn (2006), в общей популяции НАЖБП обнаруживается в 20% случаев, НАСГ – в 3%. НАЖБП выявляется у 50-75% больных с СД 2 типа и у 70% пациентов с ожирением. Морбидное ожирение сопровождается развитием НАЖБП в 100% случаев, НАСГ – в 25-75%. Даже на основании этих данных можно констатировать наличие прямой зависимости между ИР и развитием НАЖБП/НАСГ.
Под ИР понимается неспособность клеток обеспечивать утилизацию глюкозы даже на фоне адекватной активности инсулина эндогенного или экзогенного происхождения. ИР впоследствии может наблюдаться и у пациентов с СД 1 типа, особенно после многолетней инсулинотерапии.
Выделяют центральную и периферическую ИР. В основе центральной ИР лежит механизм гиперпродукции глюкозы в печени в условиях гиперинсулинемии. Субстратами периферической ИР являются мышечная ткань, в которой происходит снижение захвата и утилизации глюкозы, и жировая ткань, где происходит подавление липолиза инсулином и высвобождение токсичных для гепатоцитов СЖК. При НАЖБП уровень утилизации глюкозы и СЖК снижается почти наполовину от нормальных показателей.
На этом этапе возникает трудный для разрешения вопрос: что первично, а что является следствием – ИР или развитие НАЖБП? Согласно одной из теорий, периферическая ИР способствует развитию стеатоза путем устранения ингибирующего влияния инсулина на липолиз и активирующего – на липогенез. Если предположить, что ИР первична по отношению к развитию стеатоза, то применение инсулиновых сенситайзеров с целью уменьшения выраженности ИР патогенетически оправдано во всех случаях. С другой стороны, аккумуляция жира в печени сама по себе может индуцировать центральную ИР. Если предположить, что в основе формирования ИР лежит стеатоз, то наибольшего эффекта следует ожидать от корригирующего действия диеты со сниженным содержанием жиров и углеводов. Хотя состоятельность каждого из механизмов имеет экспериментальное и клиническое подтверждение, в литературе накоплено больше данных о первичной роли ИР по отношению к НАЖБП. Дальнейшее развитие стеатоза печени, в свою очередь, запускает и обратный механизм, еще более усугубляющий выраженность ИР.
Аккумуляцию жиров в гепатоцитах могут обусловить избыток жиров в рационе, повышенная доставка СЖК и неадекватное их окисление, усиленный липогенез. Очевидно, что наличие 2 из 3 перечисленных факторов опосредовано развитием ИР.
Несмотря на то что диагноз НАЖБП в последнее время устанавливается все чаще, в ведении таких пациентов все еще допускаются принципиальные ошибки, снижающие общую эффективность проводимой терапии. Нередко кардиологи и эндокринологи недооценивают тяжесть поражений печени при МС. Врачи-гепатологи, напротив, при установлении первичных диагнозов НАЖБП/НАСГ зачастую игнорируют остальные проявления МС или наличие других возможных этиопатогенетических факторов развития стеатоза печени – алкоголизма и хронического гепатита С.
К факторам риска прогрессирования стеатоза печени относят:
– возраст старше 45 лет;
– ИМТ ≥30;
– СД 2 типа;
– АГ;
– гипертриглицеридемию;
– вирусный гепатит С.
Всем пациентам с НАЖБП/НАСГ рекомендована модификация образа жизни и изменение пищевого рациона.
Следует помнить, что даже при нормальных уровнях сывороточных трансаминаз пациенты с НАЖБП нуждаются в достаточной по длительности терапии инсулиновыми сенситайзерами в адекватных дозах. Гепатопротекторы, назначаемые большинством клиницистов при НАЖБП/НАСГ, можно отнести к препаратам второй линии.

Подготовила Алена Бугаева