Профилактика повторного ишемического инсульта

Актуальность проблемы
Проблема профилактики инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как инсульт является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидности. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире, ежегодно в нашей стране регистрируется более 400 тыс. инсультов, среди которых чаще (70-85%) встречаются ишемические. В США ежегодно регистрируется около 700 тыс. инсультов, при этом повторные составляют 200 тыс. и сопровождаются более высокой частотой смертности и инвалидности, чем первые.
Вероятность инсульта увеличивается более чем в десять раз у лиц, уже перенесших его или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика этого состояния наиболее актуальна в такой группе населения. У этих больных также существенно возрастает риск инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные средства. К наиболее значимым корригируемым факторам риска церебрального инфаркта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет.
Пожилые больные максимально выигрывают от проведения профилактической терапии, потому что они имеют больше факторов риска развития инсульта, чем больные молодого и среднего возраста. Вместе с тем риск осложнений у пожилых больных выше, чем у больных среднего возраста, поэтому профилактическая терапия у пациентов пожилого возраста должна проводиться с особой осторожностью, с учетом имеющихся у них соматических заболеваний.

Нелекарственные методы профилактики
Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ишемического инсульта, и после 5 лет воздержания от курения риск его возникновения у бывшего курильщика мало отличается от такого же риска у никогда не курившего человека. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения инфаркта миокарда и ишемического инсульта.
Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30-60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития ишемического инсульта, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови. Однако у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, употребление даже умеренных доз алкоголя не доказано как средство снижения риска развития повторного инсульта.
Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень артериального давления, содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе. Лицам, перенесшим инсульт, рекомендуется воздержаться от значительных физических нагрузок, однако умеренные нагрузки, регулярные пешие прогулки на свежем воздухе не противопоказаны и, по-видимому, могут оказать положительный эффект в отношении профилактики повторного церебрального инфаркта. Если вследствие двигательных нарушений пациент не может передвигаться после инсульта, рекомендуется регулярный комплекс физических упражнений в домашних условиях.
Рациональное питание имеет большое значение в профилактике повторного ишемического инсульта. Больному, перенесшему ишемический инсульт или ТИА, целесообразно употребление в достаточном количестве фруктов и овощей, растительного масла, ограничение потребления продуктов, богатых холестерином. При сахарном диабете необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина.
Снижение избыточного веса целесообразно у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, для достижения оптимальной массы тела (от 18,5 до 24,9 кг/м2) путем снижения калорийности питания, увеличения физической активности.

Антитромбоцитарные средства
Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ишемического инсульта. Антитромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ишемического инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний. Для вторичной профилактики ишемического инсульта доказана эффективность следующих антитромбоцитарных средств: ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогреля (Плавикс®), МВ-дипиридамола и тиклопидина. Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ишемический инсульт или ТИА, показал, что длительный (в течение трех лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, инфаркта миокарда и острой сосудистой смерти в среднем на 20%.
Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является АСК. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2. Помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина.
АСК для вторичной профилактики церебрального инфаркта в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг в сутки. Метаанализ нескольких рандомизированных исследований показал, что регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, инфаркта миокарда или сосудистой смерти в среднем на 13%. При использовании малых (75-160 мг), средних (160-325 мг) и высоких (500-500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина – клопидогрель (Плавикс®) и тиклопидин. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие.
Тиклопидин применяется по 250 мг 2 раза в день. Применение тиклопидина снижает риск повторного ишемического инсульта на 35,5%. Сравнение эффективности тиклопидина и АСК показало, что тиклопидин эффективнее АСК в отношении предупреждения инсульта: в течение трех лет лечения инсульт или смертельный исход (от любой причины) развился у 17% больных, принимавших тиклопидин, и у 19% больных при приеме АСК (снижение риска заболеваемости инсультом и смерти при сравнении тиклопидина и АСК составило 12%). Сопоставление побочных эффектов этих препаратов установило, что прием АСК чаще осложняется желудочно-кишечным дискомфортом и кровотечением, использование тиклопидина – угнетением функции костного мозга (кроветворения), сыпью и диареей. Поскольку лечение тиклопидином часто осложняется лейкопенией и тромбоцитопенией, при его приеме требуется регулярный контроль общего анализа крови (каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения) и отмена препарата при развитии осложнений.
Клопидогрель (Плавикс®) представляет производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее значительно меньше побочных эффектов. Показано, что прием 75 мг клопидогреля более значительно, чем прием 325 мг АСК, снижает частоту инсульта, инфаркта миокарда или острой сосудистой смерти. Проспективное наблюдение почти 20 тыс. больных, перенесших ишемический инсульт, инфаркт миокарда или имеющих заболевание периферических артерий, показало, что в группе больных, получавших 75 мг клопидогреля в сутки, инсульт, инфаркт миокарда или острая сосудистая смерть возникали на 8,7% достоверно реже, чем в группе больных, получавших 325 мг АСК. Анализ показывает, что при лечении тысячи пациентов в течение трех лет прием АСК предупреждает 19 новых событий, а клопидогрель – 24 (снижение на 26%). Нейтропения, представляющая частое осложнение от приема тиклопидина, наблюдалась только в 0,1% случаев при приеме клопидогреля и в 0,17% случаев при приеме АСК. Таким образом, клопидогрель (Плавикс®) обладает сопоставимым с АСК профилем безопасности и, как показали результаты исследования CLASSICS, в 2 раза безопаснее тиклопидина с точки зрения геморрагических осложнений.
Монотерпия клопидогрелем в дозе 75 мг показана пациентам, перенесшим ишемический инсульт, начиная с 7-го дня курсом 12 мес. Добавление АСК к клопидогрелю больным после инсульта не дает клинических преимуществ и увеличивает риск кровотечений. Вместе с тем комбинированная антитромбоцитарная терапия клопидогрелем (Плавиксом®) и АСК рекомендуется больным, перенесшим ТИА или ишемический инсульт и имеющим недавние коронарные события (стенокардию, инфаркт миокарда) либо прошедшим стентирование коронарных артерий.
Дипиридамол (ДП) представляет еще одно антитромбоцитарное средство, используемое для вторичной профилактики ишемического инсульта. Результаты исследования показали, что комбинация АСК 50 мг/сут и МВ-дипиридамола 400 мг/сут снижает риск развития инсульта на 22,1%, что достоверно превышает эффективность изолированного приема 50 мг АСК.
До недавнего времени, согласно современным рекомендациям, больному, перенесшему ишемический инсульт или ТИА, должен был назначаться антитромбоцитарный препарат. Препаратами выбора являются: АСК, клопидогрель (Плавикс®) и МВ-дипиридамол. Клопидогрель и комбинация АСК и МВ-дипиридамола показали свое примущество перед АСК в снижении риска ишемических событий. 14 мая 2008 г. на Европейской конференции по инсульту в г. Ницце были представлены результаты исследования PRоFESS, целью которого было прямое сравнение эффективности и безопасности комбинации ДП пролонгированного действия/АСК и клопидогреля. Исследование PRoFESS не подтвердило сопоставимость АСК+МВ-ДП и клопидогреля. Первичная конечная точка исследования (сопоставимость с клопидогрелем по эффективности в профилактике повторного инсульта) не была достигнута. Частота вторичной конечной точки (инсульт, ИМ и сосудистая смерть) была сопоставимой в группах клопидогреля и АСК+ДП. В группе АСК+ДП абсолютная частота внутричерепных кровотечений увеличилась на 0,4% (достоверное увеличение относительного риска на 42% по сравнению с клопидогрелем). Частота головной боли (послужившей причиной прекращения лечения), головокружения и обмороков была выше в группе АСК+ДП. Эксперты не планируют серьезных изменений Международных рекомендаций по лечению инсульта в связи с закончившимся исследованием. Препаратами выбора антитромбоцитарных средств, по-видимому, останутся АСК, Плавикс® и комбинация АСК и МВ-дипиридамола.

Непрямые антикоагулянты
Развитие ТИА или ишемического инсульта вследствие кардиогенной эмболии наблюдается примерно в 20% случаев. Наиболее частые причины кардиогенной эмболии церебральных артерий составляют мерцательная аритмия (половина всех случаев), патология клапанов сердца (четверть случаев), образование внутрижелудочкового тромба (треть случаев). В этой группе больных назначение непрямых антикоагулянтов более эффективно, чем применение антитромбоцитарных средств.
Использование непрямых антикоагулянтов показано больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до трех месяцев) перенесенным инфарктом миокарда, ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического инсульта. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализованное отношение (MHO), которое сохраняют на уровне 2,5 (2-3). У больных, перенесших церебральный инфаркт на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании MHO на уровне 2-3 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год).
В тех случаях, когда назначение непрямых антикоагулянтов у больных, перенесших кардиоэмболический ТИА или инсульт, не рекомендуется в связи с высоким риском возможных осложнений, например желудочных кровотечений, показано применение антитромбоцитарных средств (АСК или клопидогреля при непереносимости АСК). Сравнительное исследование эффективности и безопасности АСК и клопидогреля (ACTIVE-A) у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые не могут или не хотят принимать пероральные антикоагулянты с целью профилактики инсульта, продолжается.

Антигипертензивная терапия
Нормализация артериального давления представляет одно из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ишемического инсульта. Повышение уровня систолического артериального давления на 12 мм рт. ст., а диастолического на 5 мм рт. ст. ассоциируется с увеличением риска развития инсульта в среднем на 34%. Такая зависимость отмечается не только у больных артериальной гипертензией, но и у пациентов с нормальным артериальным давлением после перенесенного инсульта. Больные пожилого возраста имеют почти в два раза больший эффект от нормализации артериального давления, чем больные молодого возраста, так как у них значительно выше риск развития повторного инсульта.
В качестве нелекарственных методов снижения артериального давления рекомендуется уменьшение потребления соли с пищей, а при избыточном весе – достижение и поддержание идеальной массы тела, что требует снижения общей калорийности пищи и регулярных физических нагрузок (занятия лечебной гимнастикой, пешие прогулки), интенсивность которых индивидуальна.
У больных со II-III степенью (умеренной или выраженной) артериальной гипертензии могут быть эффективны различные антигипертензивные средства с учетом индивидуальных показаний к их назначению, сопутствующих заболеваний у конкретного больного. Однако для нормализации артериального давления у таких больных, а также у больных с I степенью (мягкой) артериальной гипертензии доказана эффективность только некоторых антигипертензивных средств: диуретика индапамида, комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла и индапамида, блокатора рецепторов ангиотензина II эпросартана.
При проведении антигипертензивной терапии требуется осторожность у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт и имеющих выраженный стеноз или окклюзию хотя бы одной сонной артерии. В тех случаях, в которых выявляется значительный стеноз внутренней сонной артерии, необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. Когда хирургическое лечение не проводится и у больного остаются значительные стенозы или закупорки сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к нормализации артериального давления (ниже 140/90 мм рт. ст.), поскольку это связано с риском ишемических осложнений.

Статины
Эффективность статинов в настоящее время убедительно доказана у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт. Ранее не вызывало сомнений, что если больной, перенесший ишемический инсульт или ТИА, страдает ишемической болезнью сердца (инфаркт миокарда, стенокардия) и (или) сахарным диабетом, лечение статинами показано с целью предупреждения инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В одном из последних исследований показано, что назначение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки эффективно и безопасно даже у больных, перенесших ТИА или инсульт и не имеющих ни ишемической болезни сердца, ни высокого уровня холестерина в сыворотке крови.

Каротидная эндартерэктомия и стентирование
Хирургические методы лечения – каротидная эндартерэктомия или стентирование – обсуждаются при выявлении стеноза внутренней сонной артерии у больного, перенесшего ТИА или ишемический инсульт, с незначительной степенью инвалидности либо без нее.
При решении вопроса о каротидной эндартерэктомии следует учитывать не только степень стеноза сонной артерии, но и распространенность атеросклеротического поражения внечерепных и внутричерепных артерий, выраженность патологии коронарных артерий, наличие сопутствующих соматических заболеваний. Важно отметить, что пожилой и старческий возраст больного не рассматривается как противопоказание к хирургическому лечению.
В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. В случае закупорки внутренней сонной артерии не рекомендуется наложение экстраинтракраниального анастомоза. Согласно EUSI-рекомендациям по профилактике инсульта, стентирование сонных артерий должно сопровождаться назначением комбинации АСК и Плавикса® до, во время и после стентирования в течение как минимум месяца.
В случаях ТИА или ишемического инсульта, вызванного выраженным стенозом (сужение 70-99% диаметра) позвоночной или внутримозговой артерии, может быть использована установка стента.

Вторичная профилактика при особых состояниях
В 5-10% случаев ТИА и ишемический инсульт вызваны особыми заболеваниями и состояниями, при которых вторичная профилактика инсульта имеет свои особенности.
При расслоении сонной или позвоночных артерий могут быть использованы непрямые антикоагулянты в течение 3-6 мес или антитромбоцитарные средства. Через 3-6 мес больных, принимающих непрямые антикоагулянты, следует перевести на антитромбоцитарные средства. При повторении ТИА или ишемического инсульта в бассейне заинтересованной артерии целесообразна установка стента.
В случае ТИА или ишемического инсульта, связанного с незаращением овального окна, могут быть использованы непрямые антикоагулянты или антитромбоцитарные средства. Сравнительно часто используются хирургические методы закрытия овального окна для предупреждения повторного ишемического инсульта, эффективность которых остается недостаточно изученной.
При гипергомоцистеинемии у больного, перенесшего ТИА или ишемический инсульт, в качестве дополнительной терапии могут быть использованы препараты, содержащие витамины В6 и B12, фолиевую кислоту для снижения уровня гомоцистеина в сыворотке крови, однако эффективность такой терапии остается недостаточно изученной.
При гиперкоагулопатиях вследствие антифосфолипидного синдрома или наследственной тромбофилии у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, могут быть использованы непрямые антикоагулянты или антитромбоцитарные средства.
При серповидно-клеточной анемии у больных, перенесших ТИА или ишемический инсульт, рекомендуются антитромбоцитарные средства, в качестве дополнительного лечения можно использовать переливание крови с целью уменьшить содержание гемоглобина S до 30-50% (по отношению к общему гемоглобину).

Вопросы оптимизации вторичной профилактики
К сожалению, эффективная профилактика повторного ишемического инсульта проводится в настоящее время только у небольшой части больных в нашей стране. Хирургические методы лечения и прием статинов осуществляются в единичных случаях. Среди больных с артериальной гипертензией, перенесших ТИА или ишемический инсульт, часто встречается нерегулярный прием антигипертензивных средств, зачастую без строгого контроля артериального давления. Даже антитромбоцитарные средства постоянно принимает только часть больных. В тех случаях, когда у больного, принимающего АСК, развивается повторный ишемический инсульт, редко назначаются другие антитромбоцитарные средства.
Эффективность вторичной профилактики ишемического инсульта значительно возрастает, когда у больного используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Сочетание нескольких средств вторичной профилактики ишемического инсульта (диета, физические упражнения, прием антитромбоцитарного средства, статина и антигипертензивных средств) позволяет снизить риск развития повторного инсульта почти на 80%, предупредив тем самым 4 из 5 возможных инсультов.
Многие больные, перенесшие ишемический инсульт или ТИА, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы об эффективных средствах лечения. Сравнительно часто больные, перенесшие ишемический инсульт, не обращаются за консультацией в поликлинику после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдается в специализированных центрах (отделениях) по реабилитации после инсульта. Значительная часть больных курсами принимает преимущественно препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используются антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики ишемического инсульта. Увеличение части больных, находящихся на диспансерном наблюдении после перенесенных ТИА или ишемического инсульта и получающих адекватное лечение, представляет одно из наиболее эффективных направлений в оптимизации профилактики повторного ишемического инсульта.
Таким образом, в настоящее время разработаны эффективные средства профилактики повторного ишемического инсульта: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, диета, нормализация артериального давления (на основе применения антигипертензивных средств), длительный прием антитромбоцитарных средств, варфарина (при мерцательной аритмии), каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и прием статинов. К сожалению, в нашей стране эффективные средства профилактики повторного ишемического инсульта используются у относительно небольшой части больных. Их широкое внедрение в повседневную клиническую практику способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ишемическим инсультом и смертности от него.

Список литературы находится в редакции.

«Русский медицинский журнал», том 16, № 12 «Неврология. Психиатрия», от 13 июня 2008 г.

Печатается в сокращении.