Разные типы деменции – одна концепция нейропротекции

С 29 сентября по 1 октября текущего года в г. Партените (АР Крым) проходил научный симпозиум «Безопасность и эффективность терапии неврологических, психиатрических и наркологических расстройств», на котором в числе прочих рассматривались вопросы патогенеза, диагностики и медикаментозной коррекции когнитивных нарушений различного генеза, в частности постинсультной деменции и болезни Альцгеймера (БА). Не осталось без внимания и перспективное направление их патогенетической терапии – нейропротекция.
Доклады ведущих отечественных специалистов, а также зарубежного гостя доктора медицины Антона Альвареса (Испания) содержали новые данные в отношении болезнь-модифицирующих свойств современных нейропротекторов.

Главный невролог МЗ Украины, руководитель отдела сосудистой патологии головного мозга Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (г. Харьков), заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор Тамара Сергеевна Мищенко представила доклад по проблеме постинсультной деменции.
– Медико-социальная актуальность проблемы постинсультной деменции и ее экономические последствия растут во всем мире вместе с показателями заболеваемости цереброваскулярной патологией, однако в нашей стране масштабы этой молчаливой эпидемии явно недооцениваются. По данным 2006 г., в Украине официально зарегистрировано 63 тыс. пациентов с деменцией и 25,5 тыс. с деменцией сосудистого происхождения (около 5 тыс. новых случаев ежегодно). Понятно, что это лишь небольшая часть истинных показателей, ведь очень немногие люди обращаются за медицинской помощью с жалобами на снижение памяти и интеллекта. Тем более недостоверными эти цифры кажутся на фоне высокой заболеваемости мозговыми инсультами в Украине – 100-120 тыс. ежегодно. Между тем, по данным различных авторов (R. Barba, 2000; D.W. Desmond, 2000; S.I. Christina, 2004), перенесенный мозговой инсульт повышает риск развития деменции в 4-12 раз. Деменция развивается у 25-30% постинсультных пациентов, вызывая существенное повышение расходов на уход за больными и увеличение смертности среди них в 2-3 раза.
К наиболее значимым индивидуальным факторами риска развития постинсультной деменции в настоящее время относятся (по данным P.B. Goreliсk, 2004):
– пожилой и старческий возраст;
– мужской пол;
– некоторые расово-этнические характеристики (например, известно, что люди желтой расы наиболее подвержены постинсультной деменции);
– низкий уровень образования пациента;
– наличие когнитивных нарушений в доинсультный период.
Модифицируемыми факторами риска развития постинсультной деменции и болезни Альцгеймера являются:
– артериальная гипертензия (АГ);
– артериальная гипотензия в остром периоде мозгового инсульта;
– нарушения ритма сердца, в частности фибрилляция предсердий;
– курение;
– сахарный диабет (СД), гиперхолестеринемия и ожирение (значение этих факторов требует дальнейшего изучения).
Кроме того, выделяют целый ряд генетически обусловленных сосудистых заболеваний головного мозга, при которых также повышается риск развития постинсультной деменции: аутосомно-доминантные наследственные мозговые геморрагии с амилоидозом (ирландский, датский типы); семейные сосудистые энцефалопатии (наследственная мультиинфарктная деменция, синдром CADASIL – церебральная аутосомно-доминантная ангиопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией.
Наконец, вероятность развития постинсультной деменции и ее тяжесть напрямую зависят от характеристик самого инсульта:
– количества и объема очагов поражения мозговой ткани;
– наличия церебральной атрофии, особенно в медиальных отделах височных долей;
– наличия диффузных изменений белого вещества полушарий мозга (лейкоареоза).
Патогенез сосудистой деменции сложен, но в общих чертах сводится к тому, что вышеперечисленные факторы риска приводят к нарушениям гемореологических свойств крови и церебральной гемодинамики, которые, в свою очередь, становятся причиной острого нарушения мозгового кровообращения. Структурные изменения серого и белого вещества нервной ткани, ее гипоперфузия (микроинфаркты) и становятся патоморфологическими субстратами феномена корково-подкорковой диссоциации и нарушения нейротрансмиссии в ЦНС. Ишемическая гибель нейронов усугубляется естественными возрастассоциированными процессами нейродегенерации, протекавшими до цереброваскулярной катастрофы, что в итоге и определяет уровень когнитивных расстройств и тяжесть деменции после острого нарушения мозгового кровообращения у пожилых пациентов.
Непосредственными причинами постинсультной деменции могут быть:
– ишемический инсульт (атеротромботический, кардиоэмболический, лакунарный);
– внутримозговые геморрагии (вследствие АГ, амилоидной ангиопатии);
– подоболочечные кровоизлияния (субарахноидальные, субдуральные);
– рецидивирующая эмболизация мозговых сосудов вследствие кардиальной патологии (эндокардита, миксомы предсердий, фибрилляции предсердий);
– синдром CADASIL;
– неспецифические васкулопатии (болезнь Бинсвангера).
Соответственно выделяют определенные подтипы постинсультной деменции:
– постинсультная деменция при поражении крупных сосудов мозга;
– деменция вследствие инфарктов в «стратегических» областях (таламус, медиобазальные отделы, перивентрикулярное белое вещество, зоны васкуляризации передней и задней мозговых артерий);
– мультиинфарктная постинсультная деменция;
– деменция вследствие поражения мелких сосудов – субкортикальная (включая болезнь Бинсвангера);
– деменция при синдроме CADASIL;
– гипоперфузионная деменция;
– деменция вследствие внутричерепных и внутримозговых геморрагий;
– сочетанная постинсультная деменция.
Клиническое течение постинсультной деменции имеет свои особенности в зависимости от уровня и глубины поражения мозга, но в общих чертах характеризуется нарушением внимания, признаками лобной дисфункции (импульсивность, снижение критики, персеверации), астенической окраской психоневрологических расстройств, снижением пластичности психических процессов, выраженной истощаемостью, повышенной аффективностью на фоне эмоциональной лабильности, вербально-мнестическими нарушениями (сужение объемов непосредственного и отсроченного воспроизведения, трудности в запоминании порядка предъявляемой информации, неустойчивость следов памяти, дефекты селективности). Именно для постинсультной деменции характерно «мерцание» перечисленной психопатологической симптоматики в зависимости от уровня артериального давления, глюкозы крови, пароксизмов нарушений сердечного ритма.
Алгоритм диагностики сосудистой деменции состоит из трех основных этапов. Во-первых, необходимо убедиться в наличии у пациента когнитивного дефицита, руководствуясь критериями МКБ-10, Американской психиатрической ассоциации (DSM-IV), скрининговыми шкалами (Хачинского, MMSE). Во-вторых, мы должны верифицировать диагноз цереброваскулярного заболевания, в чем нам помогают методы нейровизуализации (КТ, МРТ), допплерография сосудов головного мозга и некоторые биохимические маркеры. Наконец, необходимо установить причинно-следственную и временную связь развития (усугубления) деменции с выявленными нарушениями мозгового кровообращения.
Стратегия профилактики и лечения постинсультной деменции тесно связана с принципами вторичной профилактики инсульта и включает следующие направления:
– лечение основного заболевания, ставшего причиной развития деменции;
– коррекцию системной АГ, церебральной гемодинамики и реологических свойств крови;
– оптимизацию метаболизма нервной ткани;
– коррекцию неврологического дефицита;
– коррекцию собственно когнитивных нарушений (воздействие на ацетилхолин- и глутаматергическую нейротрансмиссию);
– терапию депрессивной и аффективной симптоматики.
Не ослабевает интерес исследователей и клиницистов к нейропротективной, нейротрофической фармакотерапии. Способность уменьшать когнитивные расстройства и улучшать качество жизни у постинсультных пациентов подтверждена, в частности, для Церебролизина – препарата, который состоит из свободных аминокислот, биологически активных низкомолекулярных пептидов, в том числе фрагментов фактора роста нервов (NGF), цилиарного нейротрофического фактора (СNTF), глиального нейротрофического фактора (GDNF) и инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 типа, микро и макроэлементов. Благодаря этому препарат обладает активностью, схожей с активностью естественных нейротрофических факторов, повышает выживаемость нейронов в патологических условиях, защищает их от токсических и гипоксических повреждений, стимулирует рост и дифференциацию клеток предшественников, замедляет процессы апоптоза.
Церебролизин продемонстрировал способность уменьшать выраженность интеллектуально-мнестических нарушений и повышать повседневную активность у пациентов с сосудистой деменцией в плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследованиях DUMA St., 1991 (40 пациентов, 10-дневный курс инфузий Церебролизина 30 мл/сут); Н.В. Верещагина и Е.М. Некрасовой, 1991 (60 пациентов с мультиинфарктной деменцией, 28-дневный курс инфузионного введения препарата в суточной дозе 15 мл); S. Xiao, H. Jan, 1999, 2000 (147 пациентов с сосудистой деменцией легкой и умеренной степени тяжести, курс лечения Церебролизином 28 дней в дозе 30 мл/сут) и других авторов, что ставит этот природный нейропротектор в ряд наиболее изученных средств патогенетической терапии сосудистой деменции.
В завершение хотелось бы отметить некоторые нерешенные вопросы в сфере изучения сосудистой и постинсультной деменции:
– до сих пор не разработаны валидные критерии дифференциальной диагностики постинсультной деменции и БА;
– дискуссионным остается вопрос правомерности такого понятия, как «смешанная деменция»;
– необходимо проведение многоцентровых исследований с использованием унифицированной оценки эффективности и безопасности лекарственных препаратов для лечения деменции.

Руководитель отдела неврозов и пограничных состояний, заместитель директора по научно-исследовательской работе Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины (г. Харьков), доктор медицинских наук, профессор Наталья Александровна Марута напомнила слушателям основные принципы диагностики болезни Альцгеймера и ведения больных с этой патологией.
– Украина по возрастному составу населения является одной из самых «старых» стран Европы. Лица пенсионного возраста составляют 23-25% всей популяции, а, по прогнозам, к 2025 г. этот показатель превысит 30%. Учитывая прямую зависимость между возрастом и распространенностью когнитивных расстройств различного генеза проблема их своевременной диагностики и эффективного лечения становится особо актуальной для отечественной системы здравоохранения. По данным Института геронтологии (Н.Ю. Бачинская, 2004), распространенность деменции среди лиц старше 60 лет в Украине (на примере киевской популяции населения) составляет 10,4%. По данным ВОЗ (2005), 65-82% всех случаев деменции обусловлены БА. В 2002 г. в мире насчитывалось 12 млн человек больных БА, а к 2050 г. ожидается до 100 млн. Учитывая высокую важность ранней диагностики этого заболевания, хотелось бы остановиться на вопросах постановки диагноза «болезнь Альцгеймера», ее основных клинических характеристиках и принципах терапии.
В классификаторе DSM-IV выделены следующие критерии диагностики деменции альцгеймеровского типа:
– развитие множественного когнитивного дефицита (афазия, апраксия, агнозия), манифестирующего одновременно с нарушениями памяти;
– когнитивный дефицит значительно снижает социальную и трудовую активность пациента;
– процесс характеризуется неуклонным и постепенным снижением когнитивных функций;
– когнитивный дефицит не связан с патологией ЦНС или других систем организма, расстройства которых могли бы приводить к прогрессированию дефицита памяти и внимания;
– когнитивный дефицит не связан с психиатрической патологией.
Как видим, уже в DSM-IV заложены принципы дифференциальной диагностики БА от деменции на фоне органической патологии ЦНС или психических заболеваний. Кроме того, на этапе дифференциальной диагностики необходимо исключить наличие у пациента депрессии, бреда, наркотической или лекарственной интоксикации. К деменциям неальцгеймеровского типа относятся: сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви, лобно-долевая и подкорковая деменции, метаболическая и токсическая, а также инфекционная деменция. Следует помнить о том, что не исключено сосуществование различных типов деменции у одного пациента.
Исключить роль сосудистой патологии в развитии когнитивного дефицита позволяют методы нейровизуализации. В отдельных случаях при подозрении на наследственные типы деменции назначается генетическая диагностика: тест на наличие полиморфизма гена ароЕ, кодирующего аполипопротеин Е – белок липопротеидов низкой плотности; других хромосомных аббераций; определение тау-протеина в цереброспинальной жидкости и т.д.
Важно отметить, что диагноз БА основывается на данных анамнеза и результатах нейропсихологического тестирования и ставится методом исключения других патологий, которые могли бы привести к нарушению когнитивных функций. Генетическое исследование и определение биомаркеров в небольшой степени повышают уверенность в правильности диагноза.
Основные принципы ведения пациентов с БА включают:
– налаживание активного сотрудничества с пациентом и его родственниками;
– постоянное психиатрическое, неврологическое и общемедицинское наблюдение с регулярностью 1 визит в 3-6 мес; более частые визиты или госпитализация в психиатрическое отделение требуются при наличии острой, тяжелой или потенциально опасной симптоматики (ауто- или социальной агрессии) и необходимости назначения терапии нейролептиками;
– информирование пациента и его родственников о всех особенностях данного заболевания, перспективах лечения и возможных исходах.
Целью современной фармакотерапии БА является потенцирование естественных защитных и нейрорегенераторных механизмов с одновременным угнетением факторов, способствующих потере нейрональных связей.
В США в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA) для симптоматического лечения пациентов с БА применяются пять лекарственных средств: ингибиторы ацетилхолинэстеразы – такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин, а также антагонист NMDA-рецепторов мемантин. Перспективы болезнь-модифицирующей терапии связаны с препаратами нейротрофического действия, в частности Церебролизином. Предпосылки к применению Церебролизина при деменции и БА связаны с наличием у этого комплексного препарата специфических механизмов замедления процесса нейродегенерации. Ключевым моментом является способность Церебролизина ингибировать фосфорилирование белка-предшественника патологического β-амилоида, подтвержденная в экспериментальных исследованиях. Кроме того, эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с БА доказана в серии клинических исследований, проведенных независимо друг от друга авторскими коллективами из разных стран (E. Ruether, 1994, 2001; M. Rainer, 1997; S.E. Bae, 2000; M. Panisset, 2000; S. Xiao, 2000; D. Muresanu, 2002; A. Alvares, 2003, 2006) и объединенных в метаанализе Z.H. Wei, 2007.

Новые данные о возможностях модификации течения болезни Альцгеймера под влиянием терапии Церебролизином представил в своем выступлении доктор медицины Антон Альварес (руководитель отдела EuroEspes Biomedical Research Center, A Coru~na, Испания).
– Перспективы профилактики и лечения БА сегодня связаны с использованием лекарственных средств, способных не только уменьшать степень функционального дефицита, но и модифицировать течение заболевания. В этой связи большой интерес представляет применение Церебролизина – одного из немногих нейропротекторов с доказанной клинической эффективностью при ряде заболеваний и патологических состояний ЦНС. Церебролизин представляет собой пептидергический препарат природного происхождения с активностью, подобной действию естественных нейротрофических факторов. К настоящему времени накоплена обширная экспериментальная база в отношении способности Церебролизина влиять на некоторые звенья патогенеза БА. В работах Akai и соавт. (1992) продемонстрирован нейротрофический эффект препарата, подобный эффекту естественного фактора роста нервов (NGF), на холинергические нейроны, которые особенно подвержены дегенерации при БА. Rockenstein и соавт. (2002) в исследованиях на грызунах показали, что введение Церебролизина достоверно уменьшает отложение патологического β-амилоида в ткани фронтальной коры головного мозга. В 1999 г. нами было экспериментально доказано, что Церебролизин замедляет ассоциированную с β-амилоидом дегенерацию нейронов и их апоптоз, а в 2000 г. мы установили, что этот нейропротектор противодействует активации микроглии, вызванной β-амилоидом. Совсем недавно нами было проведено исследование с участием пациентов, больных БА, которое показало, что Церебролизин обладает способностью к восстановлению иммунотрофического баланса нервной ткани за счет повышения уровня инсулиноподобного фактора роста (IGF-I) и снижения уровня фактора некроза опухолей a (TNF-α), причем этот эффект сохранялся в течение 24 нед после окончания курса лечения.
Все эти данные послужили предпосылками к проведению исследований по изучению клинической эффективности и безопасности Церебролизина в терапии пациентов с БА. Результаты одного из них – Сerebrolysin Combination Study (исследование комбинированного применения Церебролизина), выполненного в 2008 г. нашим коллективом, я хочу представить. В этом рандомизированном двойном слепом исследовании сравнивались эффективность и безопасность Церебролизина с ингибитором холинэстеразы донепезилом, а также их комбинированное применение у пациентов с вероятным диагнозом БА. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 50 лет и старше с клиническим диагнозом БА по критериям DSM-IV и NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association) и легкой или умеренной тяжестью когнитивных нарушений (12-25 баллов по краткой шкале оценки психического статуса MMSE).
После исходного нейро-психологического тестирования все пациенты были рандомизированы в три группы: для получения Церебролизина (10 мл/сут, на 40 мл физраствора, внутривенно) и плацебо (50 мл физраствора, внутривенно), донепезила (10 мг/сут, перорально) и плацебо или комбинации Церебролизина и донепезила в таких же дозах. Дизайн исследования предусматривал два курса лечения Церебролизином: в первые 4 нед (внутривенное введение с понедельника по пятницу, с перерывом на субботу – воскресенье) и с 12-й по 16-ю недели по такой же схеме. В промежутке между курсами пациенты продолжали принимать донепезил или его плацебо. Общая длительность наблюдения за больными (и приема донепезила) составила 7 мес. Оптимальная доза Церебролизина для назначения пациентам с БА – 10 мл/сут – была найдена двумя годами раньше в ходе нашего исследования, где препарат сравнивался с плацебо (Alvares et al., 2006).
Всего в исследование Сerebrolysin Combination Study были включены 217 больных, из них 159 его завершили. Основными причинами прекращения участия в исследовании послужили: отзыв согласия на участие (25 пациентов), нарушения протокола (19) и нежелательные явления (8), которые наблюдались у 1 пациента, принимавшего Церебролизин, 5 – донепезил, 2 – комбинированную терапию. В три терапевтические группы было рандомизировано сравнимое количество пациентов: 70 в группу Церебролизин + плацебо; 75 – донепезил + плацебо и 72 – Церебролизин + донепезил.
Эффективность лечения с точки зрения влияния на когнитивные функции оценивалась по шкале ADAS-Cog+ (Alzheimer Disease Assessment – cognitive subscale), а врачебные впечатления о динамике течения заболевания и отзывы лиц, ухаживающих за больным, – по шкале СIBIS+ (Clinician’s Interview-Based Impression of Change Plus Caregiver Input Scale), которые проводились в конце 1, 3, 4-го и 7-го месяцев терапии. В качестве вторичных критериев фиксировалась частота ответов на терапию, а также динамика оценок по опроснику повседневной активности ADCS-ADL (Alzheimer’s Desease Cooperative Study – Activities of Daily Living Inventory) и нейропсихиатрическому опроснику NPI (Neuropsychiatric Inventory) на 4-м и 7-м месяце исследования.
По результатам исследования, комбинированная терапия Церебролизином и донепезилом превосходила оба режима монотерапии в течение всего времени наблюдения по эффективности влияния на когнитивный дефицит (при оценке по ADAS-Cog+), однако различия не достигли уровня достоверности. Отличие в пользу комбинации составило 0,4 балла по сравнению с Церебролизином и 1,5 – с группой приема донепезила, тогда как критерий улучшения был принят на уровне 7 баллов. В первый месяц наблюдения в группе донепезил + плацебо отмечался более высокий темп нарастания эффективности лечения при оценке по ADAS-Cog+, чем в группе Церебролизин + плацебо, однако начиная с 5-го месяца (с момента завершения второго курса лечения Церебролизином) показатели когнитивного функционирования в группе Церебролизина начали превосходить таковые в группе донепезила, и разрыв между группами увеличивался вплоть до завершения исследования (рис. 1).
Динамика повседневной активности больных (ADCS-ADL) демонстрировала положительную тенденцию до окончания 4-го месяца наблюдения в группах комбинированной терапии и монотерапии Церебролизином с некоторыми отличиями в пользу комбинации (р=0,048), однако по завершении второго курса инфузий Церебролизина оценка по ADCS-ADL начала линейно снижаться в обеих группах и к 7-му месяцу оказалась недостоверно ниже исходной. Между тем в группе донепезила отмечалось неуклонное ухудшение этого параметра в течение всего периода наблюдения (рис. 2).
Динамика оценки по опроснику NPI до окончания 4-го месяца терапии была положительной во всех трех группах, причем лидировала по темпам улучшения группа монотерапии Церебролизином, а на последнем месте была группа комбинированной терапии. Начиная с 5-го месяца наблюдения и до завершения исследования, оценка по NPI у пациентов, получавших комбинацию Церебролизина и донепезила, линейно ухудшалась и достигла исходных значений, в то время как в группах монотерапии этот показатель стабилизировался и до завершения исследования оставался на прежних уровнях – выше исходных на 3 балла в группе Церебролизина и 2 балла в группе донепезила.
В целом по результатам исследования в отношении эффективности сравниваемых стратегий терапии можно отметить, что Церебролизин имеет такое же или более выраженное влияние по сравнению с монотерапией донепезилом на следующие показатели:
– когнитивные функции (0,5-1 балл в пользу Церебролизина по ADAS-Cog+);
– повседневную активность больных (1,1 балла в пользу Церебролизина по ADCS-ADL);
– психические нарушения (1 балл в пользу Церебролизина по NPI);
– общеклиническое впечатление (р<0,05 по СIBIS+);
– частоте ответа на проводимую терапию в соответствии с оценкой по шкалам ADAS-Cog+ и СIBIS+ (на 16-й неделе 43,8 против 28,8% и на 28-й – 31,3 против 21,2%) (рис. 3).
Комбинация Церебролизин + донепезил по сравнению с монотерапией донепезилом показала следующие преимущества:
– по влиянию на когнитивные функции (1,1-1,5 балла по ADAS-Cog+ в пользу комбинации; повышение частоты ответов на терапию с 28,8 до 40,3%);
– по влиянию на повседневную активность больных (1,8 балла по ADCS-ADL через 4 мес, р<0,05 и 1,1 балла через 7 мес);
– по улучшению общеклинического впечатления (р=0,068) и частоты ответов на лечение по этому параметру (63 против 38%, р<0,01).
В целом лечение хорошо переносилось больными. Отмечено, что тошнота и диарея чаще наблюдались у больных, получавших донепезил (с частотой 8,8 и 7,4% соответственно), в то время как головокружение и беспокойство чаще возникали в группе монотерапии Церебролизином (9,2 и 12,3% соответственно). Частота этих нежелательных явлений не увеличивалась в группе комбинированного лечения.
На основании полученных результатов нами сделаны следующие выводы.
· Церебролизин в дозе 10 мл/cут является столь же или даже более эффективным средством, чем ингибитор холинестеразы донепезил 10 мг в день, в лечении БА легкой и умеренной тяжести.
· У пациентов, получавших комбинированное лечение (Церебролизин + донепезил), исходы были лучше, чем в группе больных, которые получали монотерапию донепезилом, а наиболее выраженные преимущества комбинации отмечались после 6 мес наблюдения.
· Результаты исследования соответствуют представлениям о нейротрофической активности Церебролизина, благодаря которой он способен модифицировать течение БА.
Для подтверждения эффективности комбинированной терапии БА на основе Церебролизина необходимо проведение нового клинического исследования с длительностью наблюдения 1-2 года.

Подготовил Дмитрий Молчанов