Терапевтическое использование ницерголина

Разработка ницерголина, 8β-(5-бромоникотиноилгидроксиметил)-1,6-дитетил-10α-метоксиэрголина, полусинтетического производного алкалоида спорыньи, состоящего из 5-бромоникотиновой кислоты, эстерифицированной эрголином, датируется концом 1960-х годов. Впервые этот препарат был одобрен в Италии в 1972 году, а затем – в различных европейских странах, в Латинской Америке и Японии. На данный момент он зарегистрирован более чем в 50 странах мира и продается под торговым названием Сермион^® (Pfizer).

Изначально ницерголин, разработанный как препарат, воздействующий на сосуды, применялся в основном для лечения цереброваскулярных заболеваний. Однако исследования показали, что ницерголин демонстрирует широкий спектр воздействий на разнообразные клеточные и молекулярные механизмы на сосудистом, тромбоцитарном и нейронном уровнях (метаболизм, синаптическая пластичность и нейропротекторное воздействие). Это позволило использовать препарат для лечения различных заболеваний: деменции (болезни Альцгеймера или васкулярной деменции), цереброваскулярных заболеваний (церебрального артериосклероза, инсульта, тромбоза и эмболии, транзиторной церебральной ишемии, мигрени), периферических сосудистых заболеваний (органической и функциональной артериопатии конечностей, синдрома Рейно, артериальной гипертензии, хориоретинальных расстройств), вестибулярных нарушений центрального генеза и реже – глаукомы, болезни Паркинсона, лейкоареоза, зуда, симптомов нижних мочевых путей, свидетельствующих о возможной доброкачественной гиперплазии простаты.
Несмотря на то что ницерголин широко использовался на протяжении последних 35 лет, до сих пор не существует исследования, которое бы суммировало всю информацию о механизме его действия, фармакокинетике, а также клинической эффективности и безопасности при ряде заболеваний, описанных выше.

Фармакокинетика ницерголина
Ницерголин обладает линейной фармакокинетикой. Небольшое исследование, проведенное с участием здоровых добровольцев, продемонстрировало, что 4-5 мг ницерголина, меченного радиоактивными изотопами, быстро и практически полностью всасывается после перорального приема. Объем распределения ницерголина сравнительно высок (>105 л), в то время как его биодоступность низкая (<5%). Это может быть следствием выраженного пресистемного метаболизма препарата. После перорального приема 30 мг меченого препарата максимальная концентрация в плазме (t_max) достигается через 3 ч, а период полураспада (t_1/2) составляет 15 ч. Ницерголин значительно (>90%) связывается с протеинами плазмы человека, проявляя большую степень сродства с a-1-кислотным гликопротеином, чем с альбумином сыворотки, согласно проведенным измерениям с использованием техники равновесного диализа. Наиболее значимый метаболический путь ницерголина включает гидролиз сложных эфирных связей до получения 1-метил-10-α-метокси-9,10-дигидролисергола (ММДЛ). Затем он N-деметилируется цитохромом Р450 (CYP) 2D6 изозимом до 10-α-метокси-9,10-дигидролисергола (МДЛ). В связи с таким высоким печеночным клиренсом основными метаболитами, которые обнаруживаются в плазме, являются МДЛ и в меньшей степени – ММДЛ. Ницерголин лишь минимально выводится с мочой в неизмененном виде, МДЛ составляет 74% дозы, выводимой с мочой. Приблизительно 10% из 30 мг меченой дозы обнаруживалось в кале здоровых добровольцев, в то время как более 80% – в моче.
Исследования позволили определить, что наиболее приемлемой является доза 60 мг/сут, принимаемая по 30 мг дважды в день. Эта схема дозировки обычно используется в клинических исследованиях ницерголина, кроме исследований, проводимых в странах Азии (в которых традиционно используются более низкие дозы).

Механизмы действия ницерголина
С целью изучения механизма действия ницерголина было проведено большое количество исследований in vitro на животных. Препарат характеризуется высокой степенью сродства с α₁-адренорецепторами и рецепторами серотонина 5-НТ1А, средней степенью сродства с α₂-адренорецепторами и рецепторами 5-НТ2А, а также низкой или незначительной степенью сродства с допамином D₂ и D₁, как и с мускариновыми рецепторами М₁ и М₂. Ницерголин продемонстрировал способность усиливать обмен катехоламинов (норадреналина и допамина) в некоторых областях головного мозга крыс, а также оказывать антисеротониновое воздействие. Изначально препарат разрабатывался как антагонист α₁-адренорецепторов, который расширяет кровеносные сосуды, уменьшает сопротивление сосудов и усиливает приток крови. Исследования показали, что ницерголин снижает цереброваскулярное сопротивление сонной артерии и вертебробазилярной системы у кошек наряду с системным понижением давления, а также изменяет церебральную циркуляцию крови и усвоение глюкозы у крыс. Кроме того, этот препарат продемонстрировал способность ингибировать агрегацию тромбоцитов у людей.
Исследования, проведенные на животных, подтвердили, что пероральный прием ницерголина в течение длительного времени существенно воздействует на сохранение сниженного уровня ацетилхолина в гиппокампе, полосатом теле и коре головного мозга старых крыс, однако не оказывает такого влияния на молодых особей. Такая стимуляция холинергической нейротрансмиссии, скорее всего, достигается путем увеличения скорости высвобождения ацетилхолина из холинергических терминалов, а также селективной стимуляции ферментов холинацетилтрансферазы. Эти воздействия связывались с поведенческими изменениями, поскольку специальное тестирование памяти показало значительное и постепенное улучшение, вызванное ницерголином.
Кроме того, ницерголин продемонстрировал способность воздействовать на уровне преобразования нейронных сигналов, поскольку он стимулирует фосфоинозитидный путь и транслокацию протеинкиназы С α и β в определенных областях головного мозга крыс. Это может иметь большое значение, принимая во внимание вовлечение протеинкиназы С в синаптическую пластичность и стимуляцию неамилоидогенной белковой продукции с помощью воздействия a-секретазы белка-предшественника амилоида. Однако, учитывая роль транслокации изоформ протеинкиназы С в образовании опухолей, возможно, будет целесообразным проведение дальнейших исследований этого действия ницерголина.
Кроме того, ницерголину присуще нейротрофическое воздействие, поскольку он продемонстрировал способность усиливать фактор роста нервных клеток (NGF) во фронтальной области мозга зрелых особей крыс. Эти свойства, как и нейропротекторные и антиоксидантные эффекты препарата, могут предотвращать утрату холинергических нейронов.
Ницерголин также улучшает церебральный метаболизм, стимулируя захват и последующую утилизацию глюкозы и кислорода, что было подтверждено спектроскопией экстрактов мозга крысы. Ноотропное и антиамнестическое воздействие ницерголина было подтверждено исследованиями на животных моделях с использованием препаратов, индуцирующих ишемию и амнезию.
Являются ли все эти воздействия на различные клеточные системы взаимосвязанными или же они представляют собой несколько разнообразных качеств ницерголина, пока не известно. Все это может зависеть от терапевтического использования препарата при различных заболеваниях.

Эффективность ницерголина при деменции
Несмотря на то что точный механизм действия ницерголина при лечении деменции пока не известен, многие свойства данного препарата могут действовать одновременно в направлении улучшения симптомов. Одним из них является усиление церебрального кровотока – возможно, благодаря активизации расширения кровеносных сосудов, и последующее сокращение сопротивления сосудов. Рандомизированное клиническое исследование, в котором приняли участие 60 пациентов с церебральным инфарктом, получавших лечение ницерголином (10 мг три раза в день) на протяжении 3 мес, продемонстрировало улучшение когнитивных способностей и увеличение скорости кровотока в средней и передней артериях головного мозга. Увеличение скорости мозгового кровотока также наблюдалось после внутривенного введения 2 мг ницерголина нескольким (7 из 13) пациентам, страдающим цереброваскулярной болезнью, без одновременных изменений кровяного или парциального давления углекислого газа в артериальной крови. Исследование небольшого масштаба более конкретно продемонстрировало увеличение скорости мозгового кровотока в правой затылочной доле у пациентов с васкулярной деменцией, которые получали лечение ницерголином (5 мг три раза в день). Однако на скорость мозгового кровотока у 12 пациентов с васкулярной деменцией от небольшой до средней степени тяжести лечение ницерголином в дозе 30 мг/сут на протяжении 2 месяцев существенно не повлияло, это позволяет предположить, что в улучшении симптомов принимают участие и другие механизмы. Учитывая положительное влияние на несколько систем нейротрансмиссии (ацетилхолиновую, норадреналиновую, допаминовую), передачу сигналов, транслокацию фосфоинозитид-протеинкиназы С и фактор роста нервных клеток (как описано в разделе 3), можно предположить, что ницерголин может также препятствовать перемещению амилоидов и/или противостоять утрате холинергических нейронов.

Характеристика клинических исследований и оценка результатов
Большинство клинических исследований лечения деменции ницерголином включали подготовительный период (как минимум две недели) с применением плацебо или без, для того чтобы вывести из организма пациентов нежелательные препараты и обеспечить сопоставимые исходные показатели у всех групп исследуемых. Во избежание включения случаев псевдодеменции пациенты в состоянии депрессии чаще всего исключались из исследования, а психотропные препараты были запрещены, поскольку их прием предполагал возможность интерференции с когнитивными симптомами.
Для оценки эффективности ницерголина в лечении деменции могут использоваться несколько способов. Следует отметить, что большинство опубликованных исследований проводились на протяжении довольно длительного отрезка времени, в течение которого как критерии диагностики, так и способы оценки результатов претерпели некоторую эволюцию. Это может усложнять и интерпретацию, и сопоставление результатов исследований. В 1970-х, на заре разработки ницерголина, для оценки когнитивных функций и поведения широко использовалась гериатрическая шкала Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG), которая оценивала выраженность 18 симптомов, разделенных на пять групп (нарушения когнитивных способностей, аффективные расстройства, апатия, межличностные отношения, соматические жалобы), по 7-балльной шкале – от минимальной выраженности симптома (1) до тяжелой степени (7). 19-й показатель отображает общую оценку терапевтом состояния пациента. Важным параметром при интерпретации баллов по шкале SCAG является значительное влияние минимальных изменений в отдельных секторах (межличностные отношения, соматические жалобы) на общую сумму баллов. Другим весьма распространенным способом измерения когнитивных функций является мини-анкета оценки состояния (Mini-Mental State Examination questionnarie). У пациентов с болезнью Альцгеймера степень тяжести когнитивных и поведенческих симптомов может измеряться с помощью шкалы оценки болезни Альцгеймера (ADAS). Другие способы оценки эффективности включают общее улучшение состояния пациента с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI).

Краткосрочная эффективность
Метаанализ 11 двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований, проведенный Cochrane Collaboration в 2001 г., оценил изменение симптомов у пожилых пациентов с деменцией от легкой до средней степени тяжести, которые получали ницерголин по 30-60 мг/сут от 1 мес до 2 лет. Препарат положительно влиял на когнитивные способности и поведение, что подтверждалось улучшением показателей по шкале CGI, причем результаты были сопоставимыми во всех исследованиях. Терапевтический эффект ницерголина проявлялся уже через 2 мес лечения, однако существенные результаты в отношении поведенческих симптомов согласно общей шкале SCAG достигались только через 6 или 12 мес (табл. 1).
По критериям оценки MMSE ницерголин превосходил контрольный препарат относительно улучшения когнитивных способностей через 6 и 12 мес (на основе одного исследования по каждому временному интервалу; табл. 1). В то же время по шкале ADAS (ADAS-cognitive subscale), оценивающей исключительно состояние пациентов с болезнью Альцгеймера, не было показано достоверного улучшения, вызванного применением ницерголина на протяжении 6 и 12 мес, хотя тенденция к улучшению общего результата на фоне лечения отмечалась (взвешенное среднее отличие -1,25; 95% доверительный интервал -3,62, 1,11%; р=0,3).
Средние изменения по шкале SCAG-cog (SCAG-когнитивная вспомогательная шкала) по сравнению с показателями на момент начала лечения ницерголином по четырем из этих 11 плацебо-контролируемых исследований были опубликованы в 1989-1997 гг. и показаны в таблице 2. Эти данные подтверждают улучшение когнитивных способностей при использовании ницерголина 60 мг/сут по сравнению с плацебо у пациентов с деменцией различной этиологии, в том числе с болезнью Альцгеймера. Во время итальянского многоцентрового рандомизированного клинического исследования с участием 315 пациентов с деменцией улучшения по всем показателям SCAG в конце периода лечения были более значительными, чем у пациентов, получавших плацебо (рис.). Другое двойное слепое многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, которое проводилось на протяжении 6 мес в Италии, показало, что средний показатель по всем критериям SCAG сократился на 29% после лечения ницерголином (20 мг три раза в день).
Ницерголин оказался эффективным у большинства пациентов, что подтвердили анализы, основанные на значениях критерия 2 по шкале CGI. В зависимости от времени лечения и типа деменции улучшения в группах, принимавших ницерголин, составили 66,7 (89,1%) по сравнению с 26,9 (50,0%) в группах, принимавших плацебо. Однако сравнения анализов пациентов (например, с пациентами, у которых значение критерия 2 по шкале CGI составляло Ј3) могут не отображать объективных изменений, поскольку оценка может быть наполовину субъективной, а точная степень улучшения состояния не известна.
Два двойных слепых рандомизированных клинических исследования целенаправленно оценивали эффективность ницерголина у пациентов пожилого возраста с возможной болезнью Альцгеймера. Исследование, проведенное в США, с участием 150 пациентов, а также крупное европейское многоцентровое рандомизированное клиническое исследование с участием 346 пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до средней степени тяжести использовали шкалу ADAS для оценки влияния 6-месячного лечения ницерголином (30 мг два раза в день) на когнитивные и некогнитивные функции. В обоих исследованиях изменения первичной конечной точки оценивались по шкалам ADAS-cog и CGI изменений (CGIC), а вычисления по образцам производились на базе ADAS-cog. После 6-месячного лечения в рамках европейского исследования когнитивные функции пациентов в группе лечения ницерголином улучшились по сравнению с группой плацебо (р<0,05) (табл. 3). В исследовании, проводившемся в США, постепенное снижение (то есть улучшение) среднего значения по шкале ADAS-cog наблюдалось на протяжении всего времени исследования в группе лечения ницерголином (-0,3 после 3 мес и -1,1 после 6 мес), в то время как аналогичное значение в группе плацебо стабильно возрастало; однако на шестом месяце исследования в последней группе имело место резкое улучшение, которое сделало различия между двумя группами недостоверными. Средние значения по шкале ADAS-non-cog (ADAS – некогнитивной шкале) продемонстрировали заметное ухудшение для обеих групп лечения в европейском исследовании (табл. 3). Однако ухудшение некогнитивных симптомов по сравнению с началом исследования было значительным лишь для группы, получавшей плацебо (р=0,005). В исследовании, проводившемся в США, значительный эффект лечения ницерголином наблюдался после 6 мес (р<0,035). В отличие от американского, в европейском исследовании не наблюдали существенных различий между двумя группами по показателям согласно шкале CGIC (которые ухудшились в обеих группах), хотя менее серьезное ухудшение происходило в группе пациентов, принимавших ницерголин (11 против 20% в группе пациентов, принимавших плацебо). Таким образом, исследование, проводившееся в США, показало, что в группе ницерголина, число больных, у которых состояние улучшилось, оказалось большим по сравнению с группой плацебо. Вторичные конечные точки в европейском исследовании, такие как «оперирование предметами в повседневной жизни» и «шкала физического самообслуживания», продемонстрировали незначительные ухудшения без существенных отличий между пациентами, принимавшими ницерголин, и пациентами, принимавшими плацебо.
Открытое исследование с участием 10 488 пациентов с цереброваскулярной болезнью и ухудшениями памяти подтвердило положительный эффект ницерголина (30 мг три раза в день) на когнитивные способности (память, внимание, межличностные отношения). В данном исследовании существенное воздействие на функцию памяти было отмечено уже после первого месяца лечения.

Продолжение статьи (результаты исследований по изучению долгосрочной эффективности ницерголина при деменции, а также данные о применении препарата при других заболеваниях и его безопасности) будет представлено в следующих номерах газеты.

Перевод обзорной статьи Therapeutic Use of Nicergoline
(Clin. Drug. Invest. 2008: 28(9); cтр. 533-552) предоставлен компанией «Пфайзер».