Новые возможности в лечении ХОЗЛ: критерии выбора терапии По итогам научно-практической конференции, 28-30 ноября, г. Ялта

28-30 ноября в г. Ялте при поддержке компании «Берингер Ингельхайм» состоялась научно-практическая конференция «Результаты исследования UPLIFT – новые возможности в лечении ХОЗЛ», в которой приняли участие ведущие отечественные специалисты в области пульмонологии.

О проблеме хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) в мире, и в частности в Украине, а также об особенностях дизайна исследования UPLIFT сообщил главный пульмонолог и фтизиатр МЗ Украины, академик АМН Украины, директор Института пульмонологии и фтизиатрии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Иванович Фещенко.
– Широкая распространенность ХОЗЛ во всем мире (5-23%) в различных популяциях объясняется невыраженностью симптоматики на ранних стадиях заболевания, низким уровнем ранней диагностики, недооценкой медицинских, социальных и экономических последствий ХОЗЛ со стороны государства и общества в некоторых странах и др.
Между тем высокий уровень инвалидизации, высокая стоимость лечения и реабилитации пациентов на поздних стадиях ХОЗЛ, значительное сокращение продолжительности жизни при этом заболевании являются сегодня серьезной проблемой во всем мире, включая Украину.
ХОЗЛ имеет множественные факторы риска: курение, загрязнение атмосферы, генетическая предрасположенность и др.
Известно, что значительная часть больных ХОЗЛ (до 20%) имеют большой стаж курения. Борьба с этим важнейшим фактором развития ХОЗЛ является одним из главных аспектов снижения распространенности этого заболевания. В настоящее время в Украине не уделяется должного внимания этой проблеме на государственном уровне. В то же время на сегодня очевидно, что без активной пропаганды здорового образа жизни, без постоянной разъяснительной работы о последствиях курения для здоровья, без закрепления на законодательном уровне ответственности за здоровье граждан, подвергающихся пассивному курению, достижение ощутимых результатов в этом направлении не представляется возможным.
В последние годы одной из задач мирового медицинского сообщества является изменение отношения к проблеме ХОЗЛ со стороны общества и врачей, а также активный поиск путей оптимизации диагностики и лечения этого грозного заболевания.
В связи с этим был предпринят ряд крупномасштабных исследований, в которых изучалось влияние на течение ХОЗЛ представителей различных групп лекарственных средств. Однако лечение этого заболевания при помощи лекарственных средств, имевшихся в арсенале медицинской науки, в течение длительного времени не обеспечивало высоких, долговременных и устойчивых результатов.
Сегодня ученые и практические врачи располагают результатами самого крупномасштабного и длительного международного клинического исследования, в котором изучались долговременные эффекты терапии ХОЗЛ, – исследования UPLIFT (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium), включившего 5993 пациента из 37 стран всех континентов. В этом исследовании, результаты которого можно с полным правом назвать революционными, применялся антихолинергический препарат длительного действия тиотропия бромид (Спирива), эффективность и безопасность которого была доказана в проведенных ранее клинических исследованиях. В этих исследованиях было показано, что тиотропий обеспечивает длительное (24-часовое) бронхорасширяющее действие при однократном использовании в течение суток, и постоянное применение этого препарата повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает одышку и снижает количество обострений, улучшая качество жизни пациентов.
В исследовании UPLIFT была поставлена достаточно амбициозная задача: продемонстрировать, что применение тиотропия в дозе 18 мг 1 раз в сутки связано со снижением темпов падения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ₁). Дополнительными первичными конечными точками исследования явились:
· ежегодный уровень снижения минимального показателя (до приема бронхолитика) ОФВ₁ от устойчивого состояния до окончания периода лечения;
· ежегодный уровень снижения показателя ОФВ₁, измеряемый через 90 мин после ингаляции исследуемого препарата и ипратропия (через 30 мин после ингаляции сальбутамола), от устойчивого состояния до окончания периода лечения.
В качестве вторичных конечных точек изучались:
· время до первого обострения;
· время до первой госпитализации;
· скорость снижения жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ);
· частота обострений ХОЗЛ и связанных с ними госпитализаций;
· качество жизни, связанное с состоянием здоровья (оценивалось по респираторному опроснику SGRQ);
· общая и респираторная смертность (в ходе лечения, в ходе лечения + при последующем наблюдении за параметрами жизнедеятельности).
Кроме того, одним из важнейших аспектов испытания стало тщательное изучение профиля безопасности тиотропия бромида при длительном применении. Необходимость проведения длительного исследования была обусловлена такими причинами:
– хроническим характером заболевания;
– медленным прогрессированием и изменением множественных конечных точек;
– необходимостью оценки безопасности препарата на протяжении длительного периода времени.
Таким образом, длительное проведение исследования UPLIFT позволило включить в него дополнительные конечные точки и более полно оценить приверженность пациентов к лечению.
UPLIFT было запланировано как рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование и включило три этапа:
– подготовительный, включивший отбор пациентов, – 2 нед;
– период лечения – 4 года (48 мес);
– период последующего наблюдения – 30 дней.
Больные в исследовании были рандомизированы на две группы: в первой группе в дополнение к основной терапии назначали 18 мкг тиотропия (Спирива^®) 1 раз/сут, во второй – плацебо на фоне приема всех препаратов, применяемых в лечении ХОЗЛ. При этом в группе тиотропия был разрешен прием всех ранее назначавшихся респираторных препаратов, за исключением ингаляционных антихолинергических.
В течение 30-дневного периода наблюдения пациенты открыто получали ипратропий.
Централизованный спирометрический контроль проводили на таких этапах:
– в ходе отбора для участия в исследовании;
– в 1-й день рандомизации;
– на 30-й день исследования;
– каждые 6 мес во время проведения исследования;
– по истечении 4-го года исследования;
– по окончании периода последующего наблюдения (рис. 1).
Следует отметить, что исследование UPLIFT проходило в очень жестких рамках контроля. В целях контроля безопасности пациентов Советом по мониторингу данных и безопасности, а также Комитетом по выяснению причин смертности постоянно анализировались данные исследования с целью возможной разработки рекомендаций по прекращению, модификации или продолжению испытания.
Исходные характеристики пациентов в обеих группах были приблизительно одинаковыми (табл. 1).
Количество пациентов, принимавших для лечения ХОЗЛ любые препараты, кроме антихолинергических, в обеих группах было практически одинаковым. Так, β₂-агонисты продолжительного действия принимали 72% пациентов и в группе тиотропия, и в группе контроля; ингаляционные кортикостероиды – 74 и 73% соответственно; препараты теофиллина – по 35% пациентов в обеих группах. Использование антихолинергических препаратов быстрого действия в ходе исследования было разрешено для лечения обострений.
Таким образом, UPLIFT является крупнейшим исследованием в области лечения ХОЗЛ с жестким дизайном и строгим контролем безопасности исследуемого препарата, в котором применялись современные схемы терапии ХОЗЛ.

Результатам исследования UPLIFT был посвящен доклад члена-корреспондента АМН Украины, заведующей кафедрой факультетской терапии и эндокринологии Днепропетровской государственной медицинской академии, доктора медицинских наук, профессора Татьяны Алексеевны Перцевой.
– В исследовании UPLIFT среди всех рандомизированных пациентов на протяжении двух лет принимали участие 72% больных, в течение трех лет – 65%, на протяжении 4 лет – 60%. Средняя продолжительность лечения в исследовании составила 1436 дней в группе тиотропия и 1435 дней – в группе контроля. В группе контроля процент больных, не завершивших исследование, оказался более высоким по сравнению с таковым в группе тиотропия (45 против 36%).
У пациентов, не завершивших исследование, наблюдались достоверно более низкие показатели легочной функции по сравнению с больными, получавшими лечение до конца испытания.
Результаты исследования UPLIFT продемонстрировали:
· устойчивое улучшение легочной функции в группе пациентов, принимавших тиотропий (рис. 2);
· устойчивое улучшение легочного объема в исследовании (рис. 3);
· отсутствие различия в скорости снижения ОФВ₁ между группами пациентов в общей популяции;
· замедление скорости снижения ОФВ₁ в подгруппе пациентов, принимавших тиотропий, но не получавших ингаляционные кортикостероиды или β₂-агонисты на момент рандомизации;
· более низкий уровень снижения легочной функции в обеих группах пациентов по сравнению со всеми предыдущими исследованиями;
· уменьшение риска развития обострений ХОЗЛ и связанных с ним госпитализаций на 14% в группе тиотропия;
· сокращение времени до первого обострения у пациентов, принимавших тиотропий;
· снижение в группе тиотропия риска общей смерти в процессе лечения (на 16%) и при последующем наблюдении (на 11%).
У пациентов, принимавших тиотропий, также наблюдалось устойчивое, статистически значимое улучшение качества жизни по SGRQ на протяжении 48 мес исследования.
Достоверной разницы в замедлении темпов снижения ОФВ₁ в общей популяции достигнуто не было.
В настоящее время выдвинуты предположения о том, что на результаты исследования могли повлиять несколько причин:
– отсутствие способности у тиотропия, как и у всех остальных респираторных препаратов, влиять на скорость снижения ОФВ₁;
– большее количество случаев прекращения лечения в группе контроля;
– относительно небольшой процент курящих пациентов в исследовании, что обусловило минимальный резерв для улучшения;
– большое количество препаратов, применявшихся в обеих группах.
Одной из особенностей исследования стала самая крупная по сравнению с предыдущими исследованиями популяция пациентов с ХОЗЛ II стадии, у которых наблюдались наиболее выраженные эффекты лечения тиотропием.
Таким образом, в исследовании UPLIFT были показаны значительные преимущества ранней комплексной терапии ХОЗЛ, включающей препарат Спирива в дозе 18 мкг/сут. Исследование показало большие возможности тиотропия в улучшении показателей функции внешнего дыхания и качества жизни, связанного с состоянием здоровья; в снижении риска развития обострений заболевания и госпитализаций, уровня общей смертности, а также респираторной и сердечной заболеваемости. В исследовании также была подтверждена безопасность длительной терапии ХОЗЛ с применением тиотропия.
Исследование UPLIFT занимает особое место среди всех клинических исследований, посвященных проблеме ХОЗЛ. Его масштабность, тщательность проведения и анализ эффектов терапии у подгрупп пациентов с разными стадиями ХОЗЛ позволяют экстраполировать полученные данные на различные когорты больных любой расы.

На вопросах безопасности лечения ХОЗЛ остановилась в своем выступлении заведующая отделением диагностики, клинической фармакологии и терапии заболеваний легких Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Людмила Александровна Яшина.
– В настоящее время большое внимание уделяется такому аспекту фармакотерапии ХОЗЛ, как кардиоваскулярная безопасность.
В популяции больных ХОЗЛ заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний приблизительно в 2 раза выше, чем у пациентов без этой патологии. Известно, что ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одной из самых частых причин смерти у пациентов с ХОЗЛ. ИБС и ХОЗЛ имеют много общих факторов риска. При наличии у пациента этих двух заболеваний существует высокий риск развития так называемого синдрома взаимного отягощения, при котором наблюдается взаимное ухудшающее влияние имеющихся патологий.
При сочетании ИБС и ХОЗЛ нередко наблюдаются нарушения ритма сердца (чаще всего – пароксизмальная фибрилляция предсердий, причиной возникновения которой могут служить и некоторые применяемые в лечении ХОЗЛ препараты, например теофиллины и β₂-агонисты), поэтому лечение данной категории пациентов требует очень осторожного подхода.
На сегодня известно, что у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и ХОЗЛ нежелательным является использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторов. Функцию сердца могут ухудшать системные кортикостероиды, в отношении которых имеются данные о влиянии не только на периферическую, но и на сердечную и дыхательную мускулатуру.
Следует отметить, что ХОЗЛ практически никогда не протекает без серьезных сопутствующих патологий, в связи с чем многие авторы в лечении этого заболевания сегодня предлагают использовать комплексный подход.
В настоящее время ХОЗЛ рассматривается как часть синдрома хронического системного воспаления. Он включает следующие компоненты: возраст >40 лет, анамнез курения >10 пачко-лет, характерные для ХОЗЛ симптомы и патологические показатели функции внешнего дыхания, хроническую сердечную недостаточность, метаболический синдром, повышение уровня С-реактивного протеина. При одновременном сочетании трех из этих показателей можно говорить о наличии синдрома хронического системного воспаления.
Объективная оценка состояния пациента и эффективное лечение ХОЗЛ невозможно без адекватной оценки всех составляющих этого синдрома.
Каждое из перечисленных состояний неблагоприятно влияет на сердечную функцию. В связи с этим кардиобезопасность фармакотерапии ХОЗЛ необходимо соотносить с кардиобезопасностью терапии сопутствующих заболеваний.
В последние годы кардиоваскулярная безопасность холинолитических препаратов при лечении ХОЗЛ изучается в клинических исследованиях наряду с другими аспектами их применения. Ретроспективный анализ результатов этих исследований, проведенный с учетом наличия подгрупп пациентов, отличавшихся уровнем комплайенса и характером сопутствующей патологии, показал, что повышенная кардиоваскулярная заболеваемость отмечена в подгруппах пациентов с низкой приверженностью к лечению и с сопутствующей патологией к моменту начала лечения и не связана с применением холинолитических препаратов. В то же время в подгруппах пациентов с высоким комплайенсом частота развития кардиоваскулярных заболеваний была сравнимой с таковой у пациентов, получавших плацебо.
Таким образом, повышенная сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность в отдельных когортах больных ХОЗЛ ассоциируются с неадекватной оценкой исходных состояний больных и ошибками в назначении лечения, а не с используемыми препаратами.
Следует помнить, что выводы о влиянии какого-либо препарата на уровень как общей, так и сердечно-сосудистой смертности пациентов с ХОЗЛ должны быть основаны на результатах, полученных исключительно в ходе долгосрочных исследований с учетом индивидуальных данных о каждом пациенте. Показательным в этом плане является исследование UPLIFT, в котором на протяжении длительного времени было продемонстрировано снижение риска развития побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также уменьшение риска развития респираторной недостаточности (табл. 2).
Чем объясняется положительное влияние тиотропия на функцию сердца? Увеличение емкости вдоха, снижение гиперинфляции легких положительно коррелирует с кислородным пульсом и повышением толерантности к физической нагрузке. Возросшая активность при постоянном приеме препарата способствует повышению силы мускулатуры и улучшению сердечной деятельности. Кроме того, повышение физической активности на фоне приема тиотропия приводит к уменьшению выраженности других патологических состояний, являющихся факторами риска нарушения функции сердца: артериальной гипертензии, метаболического синдрома и других.
Важным показателем сосудистой безопасности препарата является отсутствие повышения риска развития инсульта при длительном лечении.
В процессе лечения в группе тиотропия наблюдались побочные реакции, свойственные антихолинергическим препаратам, наиболее распространенной среди которых была сухость во рту.
Учитывая, что в реальной клинической практике базисная терапия ХОЗЛ проводится пожизненно, получение доказательств безопасного применения тиотропия на протяжении длительного периода времени является очень важным.

Член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой медицинской генетики, клинической иммунологии и аллергологии, доктор медицинских наук, профессор Наталия Григорьевна Горовенко представила доклад об особенностях противовоспалительной терапии в лечении ХОЗЛ.
– Наличие воспалительного компонента в патогенезе ХОЗЛ сегодня не вызывает сомнения. Патологические изменения в легких при ХОЗЛ непосредственно связаны с воспалительным процессом. Уже на первой стадии ХОЗЛ наблюдается увеличение количества нейтрофилов в плазме крови и значимое повышение концентрации такого важного показателя воспаления, как интерлейкин-8.
Воздействовать на процесс воспаления возможно путем применения специфических и неспецифических противовоспалительных препаратов, к которым относятся представители группы глюкокортикостероидов. Ингаляционные глюкокортикостероиды достаточно часто назначаются при лечении ХОЗЛ, особенно на поздних стадиях этого заболевания. Глюкокортикостероиды воздействуют на все клетки, принимающие участие в развитии воспаления при ХОЗЛ (эпителиальные, мышечные, секретирующие слизь, Т-лимфоциты, макрофаги). Так, под влиянием этих препаратов подавляется активация Т-лимфоцитов и их способность продуцировать цитокины, играющие важную роль в развитии воспаления. Эпителиоциты дыхательных путей также являются источником воспалительных медиаторов. Глюкокортикостероиды подавляют выработку этими клетками провоспалительных цитокинов. Кроме того, препараты этой группы могут непосредственно уменьшать количество некоторых клеток, вырабатывающих медиаторы воспаления.
Глюкокортикостероиды воздействуют на соответствующие клетки, связываясь с рецепторами клеток и активируя их. Противовоспалительный эффект представителей этой группы препаратов обусловлен усилением активности противовоспалительных генов либо подавлением провоспалительных генов. Ключевым ферментом в процессе является гистоновая деацетилаза 2 типа.
Однако даже применение таких активных противовоспалительных препаратов, как глюкокортикостероиды, в терапии ХОЗЛ связано с определенными проблемами, одной из которых является формирование стероидной резистентности. Процессы, происходящие в организме при развитии ХОЗЛ, вызывают оксидативный стресс, который подавляет активность гистоновой деацетилазы 2 типа, способствуя увеличению выработки воспалительных медиаторов. При этом наблюдается тесная корреляционная связь между степенью тяжести ХОЗЛ и степенью редукции этого фермента.
Именно усиленное подавление активности гистоновой деацетилазы 2 типа, уровень которой при ХОЗЛ может составлять менее 5% от нормы, приводит к развитию стероидной резистентности.
В связи с этим в лечении ХОЗЛ увеличивается роль М-холинолитических препаратов, воздействующих на мускариновые холинорецепторы, которые находятся в паренхиме легких, гладкомышечных клетках и в подслизистых железах. Блокируя мускариновые рецепторы в бронхах, М-холинолитики препятствуют продукции воспалительных цитокинов эпителиальными клетками и макрофагами и оказывают стабилизирующее воздействие на дыхательные пути.
Установлено, что М-холинолитик тиотропий блокирует эндогенный эффект ацетилхолина через М3-холинорецепторы и частично через М1-холинорецепторы в течение 24 ч.
Результаты исследований с применением тиотропия свидетельствуют, что применение этого препарата способствует снижению количества нейтрофилов, активности макрофагов, моноцитов и легочных эпителиальных клеток.
Таким образом, противовоспалительные эффекты тиотропия, в полной мере реализующиеся при ХОЗЛ, являются еще одним его преимуществом в лечении этой патологии.

Доктор медицинских наук, профессор Николай Константинович Гаврисюк (Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины) посвятил свое выступление системным проявлениям ХОЗЛ.
– Основными системными проявлениями ХОЗЛ являются:
– кахексия (уменьшение свободной жировой массы);
– уменьшение массы скелетной мускулатуры вследствие снижения физической активности;
– остеопороз;
– депрессия;
– нормохромная анемия;
– увеличение риска кардиоваскулярных заболеваний.
Частота возникновения и степень тяжести этих системных проявлений зависят от степени тяжести ХОЗЛ.
Кардиоваскулярные заболевания являются наиболее частой сопутствующей патологией у пациентов с ХОЗЛ. В связи с наличием тесной анатомической и функциональной взаимосвязи между дыхательной и сердечно-сосудистой системами в случае снижения функций одной из них происходит развитие гиперфункции другой. Так, при сердечной недостаточности развивается гипервентиляция легких, которая объективно воспринимается как одышка. И наоборот, снижение функции легких приводит к активации функций сердца. Целью этого компенсаторного механизма является увеличение минутного объема и улучшение доставки кислорода к тканям.
У 35-40% больных ХОЗЛ наблюдается развитие легочной гипертензии, которая возникает как биологически целесообразная реакция. Как правило, это состояние не требует медикаментозных вмешательств, кроме оксигенотерапии, поскольку само по себе повышение давления в легочной артерии имеет компенсаторно-приспособительный характер. Снижение же этого давления вазоактивными средствами зачастую увеличивает степень гипоксемии.
Легочная гипертензия при ХОЗЛ отличается слабой выраженностью и крайне медленным прогрессированием. В настоящее время считается, что роль легочной гипертензии в патогенезе хронического легочного сердца – тяжелого системного проявления ХОЗЛ – в значительной мере преувеличена в связи с использованием косвенных методов диагностики с низкой степенью точности и надежности. Например, сегодня не только в научных, но и в практических лечебных учреждениях необоснованно широко применяется метод допплерэхокардиографической оценки трикуспидальной регургитации, проведение которого показано далеко не всем пациентам и для которого характерен высокий риск получения завышенных расчетных величин.
Хроническое легочное сердце – достаточно редкое осложнение ХОЗЛ. В то же время, принимая во внимание высокую распространенность ХОЗЛ, количество пациентов с хроническим легочным сердцем в абсолютных цифрах может быть достаточно большим.
Сегодня хроническое легочное сердце определяется как гипертрофия и (или) дилатация правого желудочка сердца вследствие заболеваний, поражающих структуру или только функцию легких и приводящих к гиперфункции сердца. Хроническое легочное сердце – это синдром недостаточности кровообращения, характеризующийся развитием периферических отеков и осложняющий течение многих заболеваний. Ключевая роль в развитии отечного синдрома при хроническом легочном сердце принадлежит гиперкапнии и повышенному давлению в малом круге.
Гиперкапния является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении выживаемости пациентов. Вентиляционно-перфузионные расстройства, приводящие к повышению СО2 в крови, способствуют развитию декомпенсации кровообращения и ухудшению состояния больных.
В связи тем что на этапе развития выраженных системных проявлений ХОЗЛ эффективность лечения пациентов значительно снижается, крайне важным является своевременная базисная терапия этого заболевания, направленная на увеличение бронхиальной проводимости.
С целью предотвращения возникновения тяжелых, необратимых осложнений ХОЗЛ современные бронхолитики, в частности тиотропий, эффективность и безопасность которого доказана в крупных клинических исследованиях, должны быть неотъемлемой составляющей комплексной терапии ХОЗЛ.

Подготовила Наталья Очеретяная