Проблемы лечения фармакорезистентной эпилепсии

В конце XIX века Грегори Холмс писал: «Если мне необходимо показать студентам пациента, которому совершенно не помогает никакое лечение, то я демонстрирую историю болезни эпилептика…»

Историческая справка и актуальность проблемы
Проблема эффективного лечения эпилепсии является одной из наиболее актуальных и сложных задач в неврологии и психиатрии. История развития антиэпилептических препаратов (АЭП) официально началась 11 мая 1857 г., когда Carles Locock в журнале Lancet описал применение бромида натрия для лечения «истерической эпилепсии» у 15 молодых женщин. В 1868 г. Thomas Clouston опубликовал исследование о дозозависимой токсичности препарата. Следующим достижением было исследование в 1912 г. Alfred Hautmann антиконвульсантных свойств фенобарбитала. Более чем через 20 лет на животной модели были доказаны противосудорожные свойства фенитоина. В последующие годы в практику эпилептологов вошли такие препараты, как примидон, этосуксимид, карбамазепин, вальпроевая кислота и бензодиазепины. Количество разработанных и внедренных в практику препаратов за последние десятилетия в несколько раз превышает весь фармакологический арсенал эпилептологов за прошедшие два столетия. В большинстве европейских стран и США лицензированы препараты: вигабатрин, зонизамид, окскарбазепин, ламотригин, фелбамат, габапентин, топирамат, тиагабин, леветирацетам и прегабалин. На стадии клинических исследований находятся лакозамид, каризбамат, ретигабин и бриварацетам, которые в ближайшие годы выйдут на рынок. Несмотря на такие внушительные успехи, более 30% больных остаются резистентными к фармакологическому лечению [1, 2].
Согласно современному определению Международной противоэпилептической лиги и Международного бюро по эпилепсии (ILAE, IBE 2005) эпилепсия – это расстройство (заболевание) головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к генерации (развитию) эпилептических припадков, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния [3]. Центральной концепцией этого определения является наличие стойких изменений головного мозга, которые повышают вероятность развития эпилептических припадков. По различным данным, распространенность эпилепсии составляет 0,5-1,0% в популяции. Эпилептические припадки (непровоцированные и провоцированные) наблюдаются у 1-2% взрослых в популяции, у 6-7% детей в развитых и у 7-14% в экономически неразвитых странах [4]. Эпилепсия до сих пор приводит к значительному повышению инвалидности и высокому риску смертности.

Определение резистентной эпилепсии, виды резистентности и ее причины
Основным клиническим проявлением заболевания является эпилептический припадок. «Трудноизлечимыми», «резистентными», «некурабельными», intractable эпилепсиями называют заболевания, при которых тяжесть и частота припадков, неврологические и психические сопутствующие симптомы или побочные действия антиэпилептических препаратов не поддаются удовлетворительной коррекции и не приемлемы для больного и (или) его близких. В наиболее общем плане термин «резистентность» следует относить к конкретному препарату или конкретной стратегии лечения. И в этом аспекте понятие «истинная (абсолютная) резистентность» зачастую приравнивается к понятию «неэффективность лечения» или «относительная резистентность», которая обусловлена рядом причин субъективного характера [5]. В мировой практике эпилептологии показателем резистентности условно считают 3-4 и более припадка (значимых для больного) на фоне адекватной медикаментозной терапии.
Относительная резистентность обычно связана с неправильной диагностикой эпилепсии, неудачным подбором препарата, выраженными побочными эффектами, неправильной дозировкой препарата, нарушением регулярности лечения [6].
Условной резистентностью в общепринятом смысле считают неэффективность лечения двумя или тремя препаратами первой линии выбора для данной формы эпилепсии, применяемых в моно- или политерапии в максимально переносимых дозировках.
Абсолютно резистентными считают случаи, когда применение любых комбинаций препаратов в максимально переносимых дозах, подтвержденных исследованием плазмоконцентрации, является неэффективным [5].
Необходимо учитывать условность данных определений. Так, изменения, происходящие в организме больного (коморбидные состояния, гормональные перестройки, возрастные изменения и др.), в значительной мере могут изменять восприимчивость к АЭП. Внедрение в практику новых препаратов также значительно расширяет возможности лечения. Причины резистентности в ряде случаев могут быть частично или полностью устранены при адекватном лечении причины заболевания.
Существует ряд форм, которые можно отнести к резистентным (по различным причинам). Это – тяжелые эпилепсии младенчества и детства: припадки раннего возраста вследствие тяжелой органической энцефалопатии, аномалии развития, нарушения метаболизма, синдромов Веста, Леннокса-Гасто, прогрессирующей миоклонус-эпилепсии, синдрома Ландау-Клеффнера, энцефалопатии Расмуссена, epilepsia partialis continua, симптоматических эпилепсий при прогрессирующих неврологических заболеваниях, неопластических процессах, тяжелой резидуально-органической патологии ЦНС и др.
Однако наибольшего внимания практического врача заслуживают ситуации, когда резистентность является «относительной», то есть связанной с субъективными причинами как со стороны пациента, так и со стороны врача.
Наиболее типичными терапевтическими ошибками, приводящими к неэффективности лечения, являются:
– неправильная оценка типа приступов;
– комбинация нескольких лекарственных препаратов до проведения оптимально дозированной монотерапии;
– начало лечения с препаратов второй очереди;
– переоценка данных инструментальных методов исследования без учета клинических данных;
– сохранение высокой суточной дозы АЭП при отсутствии клинического эффекта;
– лечение низкими дозами АЭП;
– низкая концентрация АЭП в крови больных при назначении адекватных дозировок препаратов (особенности метаболизма, сопутствующие заболевания и др.);
– назначение АЭП в целях профилактики эпилепсии при отсутствии эпилептических приступов;
– применение препаратов, активирующих эпилептогенез;
– неоправданно быстрая отмена АЭП после достижения ремиссии;
– недостаточно изученная этиология эпилепсии, наличие актуальных церебральных или соматических заболеваний, требующих специфического лечения;
– неэпилептические припадки.
Со стороны больного возможными причинами неэффективного лечения являются нарушение режима приема АЭП, прием алкоголя, наркотических препаратов, развитие актуальных заболеваний, отягощающих течение эпилепсии, социальные причины.
Все эти причины поддаются адекватной коррекции, что значительно повышает эффективность противоэпилептической терапии. В первую очередь при неэффективности лечения необходимо уточнение диагноза «эпилепсия». До 20% пациентов, а, по данным J. Engel (2001), около 1/4 больных с этим диагнозом страдают в действительности неэпилептическими припадками. Совершенно недопустимо превентивное лечение эпилепсии, основывающееся только на данных инструментальных исследований (наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ, данные нейровизуализации и др.) или анамнеза (черепно-мозговая травма, нейроинфекции, фебрильные судороги в анамнезе и др.). По современным требованиям ILAE, IBE (2005), диагноз «эпилепсия» требует наличия хотя бы одного эпилептического припадка.
Лечение эпилепсии назначается в соответствии с формой эпилепсии и типом эпилептических припадков.
Диагностическая схема (ILAE, 2001):
· Иктальная феноменология (из словаря иктальной терминологии)
· Тип припадка (ILAE, 1981)
· Синдром – из перечня эпилептических синдромов (ILAE, 1989)
· Этиологический диагноз
· Степень функциональных нарушений (в соответствии с ICIDH-2 ВОЗ)

Известные способы профилактики и коррекции резистентности
Наибольшие трудности возникают у практического врача при определении типа эпилептических припадков и формы эпилепсии. Здесь свою роль играют ряд факторов: недостаточная квалификация врача, отсутствие возможности проведения качественных инструментальных и лабораторных исследований, недостаток информации о припадках и анамнезе заболевания и др. По оценкам британских экспертов, до 35% высококвалифицированных специалистов расходятся во мнениях при оценке типа приступов. Однако, если врач уверен в том, что у больного имеются, несомненно, эпилептические припадки, и не имеет возможности уточнить их тип, общей рекомендацией может быть назначение препарата наиболее широкого спектра действия.
Самым распространенным и хорошо изученным препаратом широкого спектра действия является вальпроевая кислота (оригинальный препарат Депакин).
· Препараты вальпроевой кислоты эффективны при всех типах приступов (абсансах, миоклонических, первично-генерализованных судорожных приступах, парциальных и вторично-генерализованных приступах).
· Не оказывают провоцирующего влияния ни на какие эпилептические приступы.
· Механизм действия: повышение уровня ГАМК, обусловленное ингибированием ГАМК-трансаминазы, активацией декарбоксилирования глютаминовой кислоты, ингибированием дегидрогеназы сукцинового семиальдегида. Потенцирует через ГАМК-эргическую систему постсинаптическое торможение. Снижает потенциал деполяризации, блокируя вольтаж-чувствительные Na-каналы. Воздействует на кальциевые каналы Т-типа.
Кроме того, препарат хорошо изучен, имеет предсказуемые побочные действия, не индуцирует ферменты печени (то есть возможно сочетание с другими препаратами), имеет несколько форм выпуска, в том числе форму хроно (замедленного высвобождения), и несколько дозировок. Немаловажную роль играет также невысокая стоимость препарата. Ряд преимуществ препарата был подтвержден в последние годы исследованиями российских авторов и независимым международным исследованием SANAD [7, 8].
Значительную роль для успешного лечения играет взаимопонимание между врачом и пациентом, выработка единой установки на цели и результат лечения.
Однако даже при коррекции субъективных причин медикаментозной резистентности, назначении максимально правильного лечения с использованием современных препаратов до 30% больных остаются резистентными к терапии. Такая резистентность может развиться уже после первых припадков или быть результатом прогрессирования болезни. Механизмы развития истинной (абсолютной) медикаментозной резистентности мультифакториальны: это патология экспрессии лекарственных переносчиков (multidrug transporters) или повреждение вольтаж-зависимых кальциевых каналов, которые являются «мишенью» для большинства антиэпилептических препаратов. Оба эти механизма могут быть детерминированы уже при манифестации заболевания или развиваться вследствие прогрессирования эпилепсии и длительного противоэпилептического лечения. Изучению этих механизмов отводится значительная роль в развитии новых стратегий преодоления медикаментозной резистентности [9].
E. Perucca в своих исследованиях обосновывает повышение дозировок АЭП у части пациентов с резистентной эпилепсией до максимально-переносимых, что в ряде случаев дает положительный эффект [10].
Во многих европейских странах и США для лечения резистентной эпилепсии применяется стимулятор блуждающего нерва (VNS therapy), который имеет как ряд преимуществ (лучшая приверженность больных к лечению, низкая инвазивность, отсутствие негативного влияния на когнитивные функции), так и недостатков (побочные эффекты в виде кашля, диспноэ, ночных апноэ, изменения голоса; отсутствие сравнительных исследований эффективности).
Одной из альтернатив медикаментозной терапии эпилепсии во многих случаях является оперативное лечение. Однако и хирургическое лечение эпилепсии также остается неэффективным более чем у 1/3 пациентов.

Выводы
· Лечение эпилепсии является серьезной медико-социальной проблемой.
· Неэффективность лечения обусловлена рядом субъективных и объективных причин и составляет более 1/3 всех случаев.
· Применение адекватной диагностической и лечебной тактики позволяет преодолеть медикаментозную резистентность у значительной части больных.
· Изучение механизмов медикаментозной резистентности позволит выработать эффективные стратегии лечения эпилепсии.

Литература
1. Brodie M.J. Antiepileptic drugs: past, present and future // Abstract Book 7th Asian & Oceanian Epilepsy Congress, China, 2008. – P. 3.
2. Kwan P., Brodie M.J. Emerging drugs for epilepsy // Exp Opеn Emerging Drugs, 2007. – V. 12. – P. 407-422.
3. Fisher R.S., van Emde Boas W., Elger C., Genton P., Lee P. et al. Epileptic seizures and epilepsy definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE) // Epilepsia – 2005. – V. 46. – P. 470-472.
4. Jallon P. Epidemiology of epilepsies. // In Panayiotopoulos C.P., ed. V. 1: A practical guide to childhood epilepsies. – Oxford: Medicinae: 2006. – 
P. 17-20.
5. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. – К.: Книга-плюс, 2001. – 168 с.
6. Feely M. Drug treatment of epilepsy // British Medical Journal, 1999. – V. 318(9). – P. 106-109.
7. Белоусова Е., Власов П., Ермаков А., Зенков Л. и др. Не ошибиться в выборе. Экспертный консенсус по сравнительной оценке противоэпилептических препаратов, применяемых в России // Медицинская газета, 2005. – № 66.
8. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M., Appleton R. et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblended randomised controlled trial. // www.thelancet.com – 2007. – V. 369.
9. Loscher W. Mechenisms of drug resistance // Epileptic Disird, 2005. – V. 7 (Suppl 1). – S3-9.
10. Perucca E. Can drug resistant epilepsy be minimized? Challenging commonly held benefits // Epileptic Disird, 2005. – V. 7 (Suppl 1). – S14-21.