Тромболитическая терапия при остром ишемическом инсульте: некоторые клинические аспекты в свете новых данных доказательной медицины

На сессии, посвященной терапевтическим концепциям при остром инсульте, которая проходила 14 мая этого года в г. Ницца (Франция) под председательством W.D. Heiss (Германия) и P. Trouillas (Франция) в рамках XVII Европейской конференции по проблеме мозгового инсульта, исследовательские коллективы из разных стран представили новые результаты анализа международного регистра SITS-ISTR, а также собственных наблюдений в отношении клинических исходов внутривенной тромболитической терапии у разных категорий пациентов. 
По-видимому, в скором будущем нам следует ожидать существенных изменений в протоколах системного тромболизиса по поводу инсульта. Некоторые работы пошатнули даже такую устоявшуюся в ургентной неврологии догму, как 3-часовое терапевтическое окно. Предлагаем вашему вниманию краткое изложение основных сообщений европейских авторов.

Влияние уровня артериального давления (АД) и гипотензивной терапии на исходы острого ишемического инсульта (ОИИ) у пациентов, которым был проведен 
внутривенный тромболизис
Тактика снижения АД при остром инсульте остается дискутабельной. Существующие протоколы предлагают начинать гипотензивную терапию у пациентов, получивших внутривенный тромболизис, при значении систолического АД (САД) 180 мм рт. ст. В работе N. Ahmed, N.G. Wahlgren и соавт. (Karolinska University Hospital, Стокгольм, Швеция) сделана попытка проследить зависимость результатов лечения ИИ от исходного уровня АД и интенсивности гипотензивной терапии у пациентов, получивших тромболизис. Для анализа взяты данные международного регистра SITS-ISTR (The Safe Implementation of Treatment in Stroke – International Stroke Thrombolysis Register), в котором запротоколирован 10 581 случай проведения тромболизиса в период с 2002 по 2006 год. Регистр содержит результаты исходного измерения АД и повторного измерения через 2 и 24 ч после проведения тромболизиса. Диагноз артериальной гипертензии (АГ) подтверждался либо наличием эпизодов повышения АД в доинсультном анамнезе, либо фактом приема гипотензивных препаратов на момент поступления больного в стационар. По признаку наличия/отсутствия АГ и ее лечения в 7-дневный срок после проведения тромболизиса пациенты были распределены на четыре группы:
– с АГ, которые получали гипотензивную терапию (5366 человек);
– с АГ, которые не получали гипотензивной терапии (1501);
– пациенты с нововыявленной АГ (963);
– пациенты без АГ (2493). 
По взятой для анализа выборке у пациентов оценивались частота симптомных внутримозговых кровоизлияний, смертность и уровень независимости в быту по прошествии 3 мес.
Результаты мультивариативного анализа свидетельствуют, что в целом высокое САД в период после проведения тромболизиса ассоциируется с худшими исходами инсульта (р<0,001). Повышение САД прямолинейно соотносится с частотой симптомных внутримозговых кровоизлияний, но кривая на графиках САД – смертность и САД – независимость в быту имеет U-образный характер, при этом значения САД 141-150 мм рт. ст. ассоциируются с лучшими исходами ОИИ.
Выводы. Результаты анализа свидетельствуют в пользу целесообразности назначения более активной и ранней гипотензивной терапии после проведения внутривенного тромболизиса по поводу ОИИ у пациентов с умеренной АГ. Неназначение гипотензивной терапии пациентам с АГ ассоциируется с худшими исходами инсульта. В то же время назначение такой терапии впервые в жизни больным с нововыявленной умеренной АГ в период после проведения тромболизиса обеспечивает лучшие результаты лечения. 

Настало ли время пересмотреть критерии SITS-MOST для проведения тромболизиса?
В целях повышения безопасности рекомендациями по проведению медикаментозного тромболизиса SITS-MOST (Monitoring Study) регламентируются строгие критерии отбора кандидатов на этот метод лечения среди больных с ОИИ, в частности «терапевтическое окно» по-прежнему составляет 3 ч. Однако эти критерии существенно ограничивают круг пациентов, у которых может быть проведена тромболитическая терапия. M. Rubiera, M. Ribo, O. Maisterra с соавт. (Vall d`Hebron Hospital, Барселона, Испания) проанализировали сведения о 370 пациентах, пролеченных методом внутривенного тромболизиса по поводу ОИИ, разделив их на группы соответствия и несоответствия критериям SITS-MOST. Наличие и локализация артериальной окклюзии подтверждались методом транскраниальной допплерографии. Клиника инсульта оценивалась по шкале NIHSS исходно и через 24 ч после проведения тромболизиса. Степень функцональной независимости по прошествии 3 мес оценивалась по модифицированной шкале Рэнкина (mRS). Пациенты считались функционально независимыми при сумме баллов mRS≤2. 
Результаты. Медиана суммы баллов по NIHSS в анализируемой выборке составила 17. Критериям SITS-MOST соответствовали 170 пациентов (45,8%) и не соответствовали 200 (54,1%). В группе несоответствия 91 пациент был старше 80 лет, у 124 тромболизис был выполнен позже 3 ч после начала инсульта, 16 больных принимали антикоагулянты, 12 имели в анамнезе перенесенный инсульт. Среди пациентов, которые не соответствовали критериям SITS-MOST, было больше женщин с АГ и кардиоэмболической этиологией инсульта. Тяжесть инсульта и локализация тромбов были сравнимыми в обеих группах. По результатам анализа исходов в группах несоответствия критериям SITS-MOST и соответствия этим критериям оказались сравнимыми степень реканализации мозговой артерии через 2 ч после проведения тромболизиса (47,6/50,3%, р=0,36), динамика клинического улучшения в течение суток (уменьшение суммы баллов по NIHSS ≥4 наблюдалось у 49,5 и 55,6% пациентов соответственно, р=0,114) и частота симптомных внутричерепных кровоизлияний (4,8/4,1%, р=0,478). В группе несоответствия критериям SITS-MOST несколько выше была госпитальная смертность (16,1 против 10,5%, р=0,084), а в группе соответствия большее число пациентов достигало функциональной независимости (48,7 против 36,4%, р=0,019). На результаты не повлияло исключение из статистического анализа подгруппы пациентов старше 80 лет из группы несоответствия критериям SITS-MOST.
Выводы. Проведение тромболизиса оказалось успешным более чем у трети пациентов, которые исходно не соответствовали критериям SITS-MOST. В дальнейших исследованиях целесообразно проверить возможность расширения существующих критериев отбора кандидатов на тромболизис при ОИИ. 

Возрастные закономерности исходов инсульта после проведения тромболизиса
В проспективном исследовании, выполненном M. Alonso, M. Luque, P. Simal и соавт. на базе нескольких клинических центров Испании, изучалась зависимость исходов тромболитической терапии при ОИИ от возраста пациентов. Больные распределялись в три группы: моложе 50 лет, 50-75 лет и старше 75 лет. Дополнительное сравнение проводилось с группой пациентов старше 80 лет. При анализе учитывались исходные характеристики больных – наличие факторов риска, этиология, тяжесть инсультов (по шкале NIHSS) и время до начала лечения. Группы пациентов сравнивались между собой по исходам инсульта (по шкале mRS через 3 мес), частоте симптомных внутричерепных кровоизлияний и уровню смертности. 
Результаты. С января 2004 г. по ноябрь 2007 г. в исследование было включено 412 пациентов в возрасте 21-89 лет (медиана – 70 лет), 54% составили мужчины. АГ и мерцательная аритмия чаще наблюдались у больных старше 75 лет, а табакокурение было больше распространено в возрастной группе моложе 50 лет. В группе до 50 лет чаще встречались недетерминированные инсульты. В старших возрастных группах инсульты были более тяжелыми: оценка по шкале NIHSS составила в среднем 12 в группе больных до 50 лет, 14 в группах 50-70 лет и старше 75 лет, 16,5 в группе старше 80 лет. С увеличением возраста уменьшались шансы пациентов на восстановление функциональной независимости (критерий – оценка по модифицированной шкале Рэнкина 0-2): ее достигли 71% пациентов моложе 50 лет, 57% больных из группы 50-70 лет, 48% старше 75 лет и только 33% пациентов старше 80 лет. Различий в частоте внутричерепных кровоизлияний выявлено не было.
Выводы. У пациентов старшего возраста инсульт протекает в среднем тяжелее, чем у молодых, и характеризуется худшими исходами после проведения тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt-PA). Тем не менее частота внутричерепных кровоизлияний в старших возрастных группах не возрастает. Более молодые пациенты с инсультом демонстрируют разнообразие факторов риска и этиологических подтипов инсульта, у них он протекает легче, а вероятность полного функционального восстановления после проведения тромболизиса выше.

Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний, летальность и функциональное восстановление у пациентов, получивших тромболитическую терапию в промежутке от 3 до 4,5 ч после начала инсульта (по данным регистра SITS-ISTR) 
Тромболизис с применением rt-PA доказал свою эффективность в лечении ОИИ в рамках 3-часового терапевтического окна, однако результаты некоторых рандомизированных исследований с плацебо-контролем показывают, что это окно можно расширить до 4,5 ч. В продолжающемся исследовании ECASS 3 изучается эффективность rt-PA в интервале 3-4,5 ч после развития первых симптомов ОИИ. Шведские исследователи (N. Wahlgren, N. Ahmed, A. Davalos и соавт., Karolinska University Hospital, Стокгольм, Швеция), используя данные международного регистра SITS-ISTR, сопоставили исходы ОИИ у пациентов, которые получили внутривенный тромболизис в промежутке 3-4,5 ч от начала инсульта, и у больных, пролеченных этим методом в рамках общепринятого 3-часового «терапевтического окна». 
Методы. Из 16 047 пациентов, зарегистрированных в SITS-ISTR до 15 ноября 2007 г., у 11 865 тромболизис был проведен до 3 ч после начала развития инсульта; 664 пациента получили тромболизис в промежутке от 3 до 4,5 ч. Все включенные в анализ пациенты соответствовали критериям European summary of product characteristics (SPC). В анализе отслеживались такие исходы, как симптомное внутричерепное кровоизлияние (по критериям SITS-MOST: усугубление неврологического дефицита на ≥4 баллам по шкале NIHSS в течение первых 24 ч вследствие внутримозгового кровоизлияния 2 типа; и по критериям рандомизированных плацебо контролируемых исследований (РКИ): ухудшение на ≥1 балла по NIHSS в течение первых 7 дней вследствие любого кровоизлияния), летальность и степень функциональной независимости больных. Критерием независимости служила оценка по модифицированной шкале Рэнкина 0-2 спустя 3 мес после проведения тромболизиса. 
Результаты. Медиана времени, прошедшего от начала инсульта до введения rt-PA, составила 195 мин в группе пациентов, пролеченных в течение 3-4,5 ч, и 140 мин в группе традиционного терапевтического окна тромболизиса. Средний возраст больных – 65 (55-73) и 68 (58-74) лет в сравниваемых группах соответственно. Исходный балл по шкале NIHSS – 11 (7-16) против 12 (8-17). Другие исходные характеристики пациентов отличались в двух группах несущественно, кроме наличия гиперлипидемии (30,3% больных против 34,7%, р = 0,03) и признаков текущего инфаркта мозговой ткани по результатам исходной нейровизуализации (31,3% больных против 21,5%, 
р<0,05). Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний по критериям SITS-MOST в сравниваемых группах составила 2,2 против 1,6% (р=0,24); по критериям РКИ – 8,0 против 7,3% (р=0,46). Летальность зафиксирована на уровне 12,7 и 12,2% в двух группах соответственно (р=0,72). Также не было получено статистически достоверных различий в частоте достижения больными функциональной независимости: 58,0 против 56,3% (р=0,42). 
Выводы. Результаты проведенного анализа позволяют сделать вывод о целесообразности расширения терапевтического окна внутривенного тромболизиса с 3 до 4,5 ч от момента развития симптомов ОИИ. Однако заключительные выводы можно будет сделать после опубликования результатов исследования ECASS 3.

Подготовил Дмитрий Молчанов