Современные нейропротекторные стратегии: применение нейропептидов в лечении двигательных и когнитивных нарушений

Проблема своевременной и адекватной патогенетической терапии некоторых тяжелых широко распространенных неврологических заболеваний, приводящих к инвалидизации и социальной дезадаптации больного вследствие нарушения двигательных и когнитивных функций, является важнейшей в клинической неврологии. Возможности повышения эффективности лечения таких заболеваний и реабилитации пациентов рассматривались в ходе X Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии», состоявшейся в г. Судаке (АР Крым) 23-26 апреля. Одной из наиболее активно обсуждавшихся тем стал вопрос использования нейропептидной терапии на разных стадиях неврологических заболеваний.

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Вероника Игоревна Скворцова (Российский государственный медицинский университет, 
г. Москва) представила доклад «Нейропептидная протекция при ишемическом инсульте».
– Комбинированная терапия ишемического инсульта включает такие мероприятия, как восстановление функции жизненно важных органов и систем, реперфузия, комбинированная нейропротекция, стимуляция репаративных процессов, профилактика вторичных сосудистых осложнений и тканевых повреждений, ранняя мультидисциплинарная реабилитация.
Около 50% от окончательного объема инфаркта мозга формируется в течение первых 90 мин с момента развития инсульта, 70-80% – в течение 360 мин. В связи с этим лечебные мероприятия при ишемическом инсульте наиболее эффективны в первые 3-6 ч заболевания (так называемый период терапевтического окна).
Однако отсроченное повреждение церебральной ткани, реализующееся посредством механизмов апоптоза и апонекроза, которые были запущены в первые минуты ишемического повреждения, обусловливает возникновение отдаленных последствий ишемии – доформирование инфаркта мозга. Время доформирования инфарктных изменений в каждом случае индивидуально и составляет от 3 до 7 суток после острого нарушения мозгового кровообращения.
В настоящее время основные направления патогенетической терапии ишемического инсульта – это улучшение перфузии ткани мозга (ранняя реканализация сосуда и реперфузия) и цитопротективная терапия.
Характер реперфузионной терапии определяется патогенетическим вариантом развития инсульта. Наиболее эффективными воздействиями в обеспечении полной или частичной реканализации окклюзированного сосуда являются тромболизис и хирургическое удаление тромба. Проведение терапевтической реперфузии (системного и селективного тромболизиса) целесообразно в пределах 3-6 ч, так как проведение тромболизиса в более поздние сроки чревато реперфузионными и геморрагическими осложнениями. Таким образом, реперфузия должна быть ранней и по возможности активной и кратковременной. 
Более сложное и разнообразное направление лечения ишемического инсульта – цитопротективная (нейропротективная) терапия, направленная на различные этапы ишемического каскада. К достоинствам и положительным эффектам нейропротекторной терапии в лечении пациентов с нарушениями мозгового кровообращения можно отнести:
· возможность применения на догоспитальном этапе в пределах терапевтического окна, до проведения методов визуализации (КТ, МРТ);
· увеличение удельного веса транзиторных ишемических атак (ТИА) и «малых инсультов» в структуре острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК);
· значительное уменьшение размеров инфарктов мозга;
· удлинение терапевтического окна с расширением возможностей для проведения тромболизиса;
· защита мозга от реперфузионного повреждения.
Условно выделяют два основных направления нейропротективной терапии: первичную и вторичную. Первичная нейропротекция предусматривает прерывание быстрых механизмов некротической смерти клеток (реакций глутамат-кальциевого каскада), применяется с первых минут ишемии и продолжается на протяжении первых 3 дней инсульта. Вторичная – прерывание отсроченных механизмов смерти клеток (оксидантного стресса, дисбаланса цитокинов, локального воспаления, апоптоза, иммунотрофической дисфункции и т.д.) и уменьшение выраженности «отдаленных последствий ишемии». Вторичная нейропротективная терапия может быть начата через 3-6 ч после развития инсульта и должна продолжаться по меньшей мере 7 дней. Это направление терапии приобретает особое значение в связи с современными представлениями о возможности выживания клеток мозга в зоне пенумбры (участка ткани, окружающего очаг ишемического поражения) в течение 48-72 ч после нарушения мозгового кровообращения.
В течение последних десяти лет в ходе многочисленных клинических исследований, проводившихся с целью оптимизации вторичной нейропротекции, были наиболее изучены эффекты 22 препаратов различных фармакологических групп: антиоксидантов, ингибиторов локального воспаления, статинов, нейротрофических факторов, нейропептидов. Представители всех перечисленных классов занимают стратегически важное место в лечении пациентов с ОНМК.
Особую роль в проведении цитопротективной терапии у пациентов с инсультом играют нейропептиды, являющиеся эндогенными регуляторами функций ЦНС и имеющие ряд преимуществ перед другими группами нейропротективных препаратов. К таким преимуществам прежде всего относятся:
· высокая физиологическая активность, во много раз превышающая аналогичное действие непептидных соединений;
· наличие нескольких лигандных групп связывания для разных клеточных рецепторов и способность к модуляции экспрессии сигнальных молекул, что обеспечивает полифункциональность нейропептидов;
· короткое время жизни, обеспечивающее минимум побочных эффектов;
· легкое проникновение через гематоэнцефалический барьер;
· наличие трофических, ростовых, противовоспалительных, медиаторных и эффекторных свойств.
Таким образом, применение нейропептидов, воздействующих на различные звенья ишемического каскада, является одним из наиболее эффективных методов нейропротекции.
Среди нейропептидов, изученных в клинических исследованиях и рекомендованных к применению, важное место занимает препарат Церебролизин. Протекторные эффекты Церебролизина на ткань мозга реализуются путем оптимизирующего влияния на энергетический метаболизм мозга, процессы глутаматной «эксайтотоксичности» и воспаления, гомеостаз кальция, оксидантную систему. На современном этапе особое внимание уделяется основным механизмам нейротрофической и нейроиммуномодулирующей активности Церебролизина, предупреждающим развитие апоптоза нервных клеток. Присутствующие в составе Церебролизина нейропептиды и нейротрофические факторы имеют большой выбор мишеней, через которые осуществляется коррекция развития нейроапоптоза на различных стадиях патологического процесса. Этим и обеспечивается уникальная терапевтическая активность препарата в лечении широкого спектра неврологических и психиатрических заболеваний, в первую очередь сосудистой и нейродегенеративной патологии мозга.
В клинических исследованиях с применением церебролизина в дозе 10 мл/сут и выше был показан более полный регресс неврологического дефицита и достоверное улучшение функционального восстановления на 30-й день терапии, а также достоверное улучшение самообслуживания пациентов в отдаленном периоде (M. Windisch, 1994; G.S. Barolin, 1996; C. Stadler, 1997; G. Ladurner, 2001).
Аналогичные данные получены в многоцентровом (охвачено 19 неврологических центров по всей Российской Федерации) сравнительном проспективном открытом исследовании безопасности и эффективности Церебролизина в дозе 10,0 мл/сут, проведенном под руководством академика Е.И. Гусева. В исследовании приняли участие 227 больных, которым первая доза Церебролизина вводилась в пределах 12 ч от начала заболевания, длительность терапии Церебролизином составила 10 дней. В ходе исследования была подтверждена высокая безопасность и хорошая переносимость препарата, а также показано, что раннее начало терапии Церебролизином (в первые 3 ч от начала развития инсульта) позволяет достоверно ускорить и более полно восстановить нарушенные неврологические функции к концу острого периода заболевания. Выводы данного исследования дают основания для использования Церебролизина в пределах терапевтического окна в условиях работы бригад «Скорой помощи» и в отделениях нейрореанимации. 
Сегодня в нашем центре мы продолжаем активную работу по изучению особых свойств и возможностей применения Церебролизина, назначая его в дозе 50,0 мл/сут и оценивая эффективность высоких доз по сравнению с применением препарата в дозировке 10 мл/сут. В проведенном нами рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании применения Церебролизина в указанных дозах продемонстрировано положительное влияние на исходы заболевания. Так при определении степени функционального восстановления нарушенных неврологических функций наблюдалась тенденция к увеличению прироста балла по индексу Бартел в обеих группах больных, принимавших Церебролизин. Среди пациентов обеих групп, получавших Церебролизин, к 30-м суткам заболевания у 3 больных отмечалось полное восстановление нарушенных неврологических функций (вариант микроинсульта, балл по NIHSS=0, индекс Бартел выше 75), в то время как в группе больных, использующих плацебо, подобных случаев не отмечалось. При анализе динамики клинического состояния пациента в остром периоде заболевания по шкале NIHSS достоверной разницы между группами больных отмечено не было, в то время как оценка по модифицированной шкале Рэнкина выявила достоверно более высокую степень восстановления в группе приема Церебролизина (рис. 1). При сравнении показателей по шкале Общего клинического впечатления в группе, получавшей 50 мл Церебролизина, выявлена опережающая динамика в регрессе неврологических нарушений на 30-е сутки заболевания по сравнению с группой плацебо (p<0,05). Оценка динамики восстановления отдельных очаговых симптомов выявила достоверное улучшение двигательной функции на фоне лечения 10 мл Церебролизина к 30-м суткам (p<0,05), а также тенденцию к более полному восстановлению чувствительных нарушений в группе больных, получавших 50 мл Церебролизина (p=0,063), по сравнению с группой плацебо.
Интересные данные были обнаружены при проведении МРТ и ЭЭГ исследований. Так, было установлено, что у 70% больных в группе приема Церебролизина в дозе 10,0 мл на 3-и сутки отмечалась регрессия размера зоны инфаркта на МРТ, а на 30-е зона инфаркта была даже меньше, чем при поступлении больных в стационар, по сравнению с группой больных, получающих плацебо. Использование дозы 50 мл приводило к более быстрому регрессу зоны инфаркта, что подтверждает эффективность применения Церебролизина в острую фазу ИИ (рис. 2).
Мониторное исследование биоэлектрической активности мозга выявило уменьшение размеров и распространенности тета- и дельта-очагов в проекции зоны инфаркта мозга, выявляемой при МРТ-исследовании, в 72,7% случаев в группе больных, получавших 50 мл Церебролизина, тогда как в группе плацебо позитивные изменения выявлялись только в 16,6% случаев. Ни в одном случае введение Церебролизина, в том числе и в дозе 50 мл, не вызывало появления признаков пароксизмальной активности мозга.
В итоге проведенное исследование подтвердило безопасность и хорошую переносимость Церебролизина в дозах 10 и 50 мл для больных с ишемическим инсультом и установило, что Церебролизин, особенно в дозе 50 мл, способствует более полному восстановлению нарушенных неврологических функций, а также уменьшает прирост объема очага поражения и нормализует функциональное состояние мозга.
Таким образом, результаты нашего исследования и исследований, проведенных в других европейских клиниках, дают обоснование к раннему назначению Церебролизина в высоких дозах.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ РГМУ Алла Борисовна Гехт посвятила свое выступление другому актуальному вопросу лечения больных с инсультом – восстановительной терапии.
– Высказывание о том, что в неврологии существует много неизлечимых болезней, но нет болезней, которые нельзя лечить, в полной мере можно отнести к инсульту. Разработка и внедрение новых методов нейроимиджинга за последние годы дали возможность такой визуализации нервной системы и воздействия на патологические процессы, происходящие в ней, о которой можно было только мечтать несколько лет назад.
Внедрение в клиническую медицину достижений современных базисных наук обусловило большие успехи в реабилитационной медицине. Огромную роль в этом сыграл комплекс научно-исследовательских работ, выполненных на протяжении 1990-2000 гг. в рамках «Декады мозга». 
Восстановительное лечение постинсультных больных рассматривается сегодня как один из самых мощных потенциалов в области научных открытий. Наиболее активно изучаемые направления в этой сфере – механизмы синаптической и нейрональной пластичности мозга. Именно индивидуальная пластичность мозга, то есть его способность к компенсации структурных и функциональных расстройств, вызывает в настоящее время огромный интерес исследователей. Основные механизмы пластичности следующие.
· Синаптические:
– изменение уже существующих синапсов, в том числе уровня NMDA и ГАМК-ергической трансмиссии (Garrgtly et al., 1991);
– неосинаптогенез.
· Рост аксонов и дендритов сохранившихся клеток, появление новых дендритов и аксонов с формированием новых синапсов.
· Процессы нейрогенеза.
· Системная реорганизация, в том числе реорганизация нейрональных цепей с формированием новых цепей, обеспечивающих близкие функции.
Основным механизмом восстановления после инсульта в настоящее время считается нейрогенез – естественный процесс, который выражается в пролиферации, миграции, дифференциации и выживании нервных клеток. Жизнедеятельность нейрона, включая процесс апоптоза, находится под контролем нейротрофических факторов, формируя таким образом важнейший протекторный механизм. Возможности влияния на процессы нейрогенеза и апоптоза входят сегодня в число ключевых объектов исследований в неврологии. 
Одним из факторов, влияние которого на снижение размеров инфаркта (преимущественно в коре) и на регуляцию антиапоптотических белков на сегодня доказано, является мозговой нейротрофический фактор (BDNF-Brain-Derived Neurotrophic Factor). BDNF является ключевым медиатором синаптической надежности ЦНС. Баланс глутаматергической и ГАМК-ергической систем контролирует уровень экспрессии этого фактора. Блокада глутаматергического звена и/или стимуляция ГАМК-ергического звена ведет к быстрому снижению уровня мРНК BDNF. Определена фундаментальная роль BDNF- TrkВ-сигнального каскада в регуляции нейротрансмиссии. В эксперименте показано влияние BDNF на существенное улучшение восстановления моторных функций после небольших кортикальных инфарктов. Показано, что содержание BDNF в гиппокампе у пациентов с болезнью Альцгеймера снижено. Фактор рассматривается также как потенциальный терапевтический агент для использования при патологии мотонейронов и болезни Паркинсона. Одним из немногих препаратов, обладающих свойствами потенцирования нейротрофических факторов роста, является Церебролизин, повышающий аффинность связывания BDNF с рецепторами и влияющий на TrkВ-рецепторы. Также недавними работами H. Сhen и соавт. (2007) было доказано наличие в Церебролизине активных фрагментов цилиарного (СNTF – ciliary neurotrophic factor), глиального нейротрофических факторов (GDNF – glialderived neurotrophic factor) и инсулиноподобные факторы роста первого и второго типов (IGF-1, IGF-2 – insulinlike growth factor 1 and 2). Наличие этих факторов, во многом определяет положительное влияние Церебролизина на процессы нейрогенеза. Экспериментальные исследования японских и американских ученых (Y. Tatebayashi и соавт., 2003; E. Rockenstein и соавт., 2007) продемонстрировали возможность Церебролизина стимулировать процесс нейрогенеза и замедлять апоптоз. Так, при введении препарата увеличивалось количество предшественников нейрональных клеток в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и уменьшалось количество апоптозных стволовых клеток. Стимуляция нейрогенеза и защита стволовых клеток от апоптоза оказывает фундаментальную роль в процессах нейропластичности, тем самым определяя уровень восстановления в период реабилитации после перенесенных острых ишемических катастроф и при наличии хронической патологии. На сегодняшний день Церебролизин входит в список лекарственных средств, рекомендуемых Американской ассоциацией неврологов для применения при различных формах деменции, в том числе смешанной и сосудистой.
О возможностях применения Церебролизина при лечении болезни Альцгеймера (БА) рассказала в своем выступлении руководитель отдела возрастной физиологии и патологии нервной системы Института геронтологии АМН Украины (г. Киев), доктор медицинских наук Наталья Юрьевна Бачинская.
– Болезнь Альцгеймера – кортикальная деменция, относящаяся к первичнодегенеративным заболеваниям и характеризующаяся медленным прогрессирующим (от 8 до 12 лет) снижением когнитивных функций, в первую очередь памяти, развитием поведенческих и вегетативных расстройств, что в итоге приводит к смерти пациента. 
БА является наиболее частой причиной деменции (50-70%) в пожилом и старческом возрасте, что наносит огромный экономический урон для систем здравоохранения в развитых странах. Члены семей и лица, оказывающие помощь больному, подвергаются тяжелому психологическому стрессу. 
Постановка диагноза БА основывается прежде всего на истории болезни пациента и нейропсихологическом тестировании, в меньшей степени на анализе биомаркеров и генетическом обследовании. К диагностическим критериям БА относятся: нарушение памяти и одной или нескольких других когнитивных функций (афазия, апраксия, агнозия, утрата способности к самостоятельной деятельности), существенное нарушение способности к социальной адаптации и трудовой деятельности, их снижение по сравнению с преморбидным функциональным уровнем.
В пусковых механизмах развития БА большую роль играют генетические мутации и факторы риска (особенно – возраст). Современные представления о БА свидетельствуют о ее патогенетической гетерогенности.
В настоящее время в качестве ключевого момента в патогенезе БА рассматривается экстрацеллюлярное отложение бета-амилоида – нерастворимого деривата предшественника белка амилоида (АРР) с последующим формированием сенильных бляшек. Образование нерастворимых отложений бета-амилоида приводит к гибели нейронов предположительно вследствие индукции апоптоза, а также прямого токсического действия этого белка на глиальные структуры, приводящего к патологической активации микроглии и запуску процессов иммунного воспаления.
В первую очередь при БА страдает кора височной, теменной и лобной долей. В последующем в процесс вовлекаются глубинные структуры головного мозга (гиппокамп, миндалевидное тело, ядра Мейнерта), ответственные за осуществление связей между корой и другими отделами центральной и периферической нервной системы.
Патогенез БА связан также с процессом гиперфосфорилирования тау-протеина, внутрицеллюлярным формированием нейрофибриллярных клубочков и дестабилизацией цитоскелета. Гибель нейронов, церебральная дистрофия приводят к холинергическому дефициту в корковых отделах головного мозга и нарушению ацетилхолинергической передачи, лежащей в основе возникновения и прогрессирования когнитивных нарушений при БА.
Лечение БА должно быть направлено на все звенья патогенеза. В связи с этим сегодня активно изучается эффективность центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы, антагонистов NMDA-рецепторов, агонистов М1-мускариновых рецепторов, препаратов нейротрофического действия (Церебролизин).
Предпосылки к применению Церебролизина при деменции связаны с наличием специфических механизмов действия. Последние исследования показали, что Церебролизин оказывает регулирующее влияние на активацию протеинкиназ СDK-5 (cyclin-dependent kinase-5) и GSK-3b (glucogen-synthase-kinase-3β), а также связанные с этой активацией положительные процессы. Протеинкиназе СDK-5 в настоящее время отводится огромное значение как в процессах нейрогенеза и нейропластичности, так и в развитии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз и т.д.
Нейромодулирующее и нейроиммунотрофическое действия Церебролизина способствуют улучшению синаптической передачи, ингибированию патологической активации микроглии и апоптоза. Препарат оказывает нейрозащитное действие при интоксикации глутаматом и процессах окислительного повреждения.
На сегодняшний день доказательная база по клиническому применению Церебролизина включает результаты исследований, проведенных независимо друг от друга различными коллективами во многих странах мира (E. Ruether, 1994, 2001; M. Rainer, 1997; S.Y. Bae, 2000; M. Panisset, 2000; A. Alvarez, 2003, 2006).
Таким образом, терапия, включающая нейропептиды-регуляторы (Церебролизин) актуальна при острых нарушениях мозгового кровообращения и при хронических заболеваниях, развивающихся в течение многих лет (БА, сосудистая деменция и др.). Раннее и адекватное применение Церебролизина дает наилучшие результаты как в острый период заболевания, так и в период реабилитации, улучшая двигательную и когнитивную сферу пациента.

Подготовила Наталья Очеретяная