Результаты ProFESS: подтвердить, что комбинация АСК с дипиридамолом модифицированного высвобождения не уступает клопидогрелю, не удалось

14 мая на XVII Европейской конференции по проблеме инсульта, которая проходила в г. Ницца (Франция), профессора R. Sacco (США), S. Yusuf (Канада) и H.-C. Diener (Германия), сопредседатели Руководящего комитета исследования ProFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) – самого крупного в истории клинического испытания, посвященного вторичной профилактике инсультов, – впервые обнародовали его основные результаты. Полученные данные свидетельствуют, что комбинация АСК с дипиридамолом модифицированного высвобождения статистически недостоверно уступает в эффективности в плане предотвращения повторных инсультов клопидогрелю (Plavix/Плавикс^®, Sanofi-Aventis). Изучение эффективности ранней антигипертензивной терапии с помощью телмисартана не выявило преимуществ включения в схему профилактического лечения данного блокатора ангиотензиновых рецепторов по сравнению с плацебо. Отдельный анализ пациентов, у которых повторный инсульт развился на фоне приема изучаемых препаратов, указывает на то, что, несмотря на обнадеживающие результаты доклинических исследований, ни дипиридамол, ни телмисартан не обладают свойствами нейропротекторов. 
Далее представлена более подробная информация о главных находках исследования ProFESS и комментарии ведущих исследователей (в том виде, как они были представлены на Европейской конференции по проблеме инсульта и в обзоре Medscape medical news [3]).

Дизайн исследования [2]
В двойном слепом рандомизированном плацебо контролируемом исследовании ProFESS использовался факторный дизайн (план, который позволяет оценить влияние двух и более факторов одновременно, причем есть возможность оценить эффекты как каждого из факторов по отдельности, так и их комбинаций). Каждый пациент получал наборы, куда входили все три изучаемых препарата, причем таблетки/капсулы могли содержать или не содержать действующее вещество (табл. 1).
В исследование включали пациентов не моложе 55 лет, которые перенесли некардиоэмболический ишемический инсульт на протяжении предшествующих 90 дней и на момент включения были в стабильном состоянии. В исследование также включали пациентов в возрасте 50-54 лет и тех, кто перенес ишемический инсульт в последние 90-120 дней, если у них было два дополнительных сосудистых фактора риска. Исключали из исследования больных с геморрагическим инсультом, ишемическим инсультом, который развился как осложнение хирургических вмешательств, с деменцией, низкой ожидаемой продолжительностью жизни и тяжелой инвалидностью, а также тех, кто не мог принимать исследуемые медикаменты или дать информированное согласие. Как критерии исключения рассматривались также неконтролируемая артериальная гипертензия и склонность к гипотензии, почечная недостаточность, гиперкалиемия, необходимость лечения антикоагулянтами, гемостатические расстройства и склонность к повышенной кровоточивости, активная фаза язвенной болезни, тромбоцитопения, нейтропения, подготовка к хирургическим вмешательствам, острый коронарный синдром за последние 3 мес и прием другого препарата из группы блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Пациентам разрешался прием анальгетиков. Исследователям рекомендовали добиться надежного контроля артериального давления за счет антигипертензивных препаратов первой линии, кроме блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Первичной конечной точкой был инсульт (ишемический, геморрагический, неизвестной этиологии). Вторичная конечная точка включала ишемические сосудистые события (инсульт, инфаркт миокарда), сосудистую смерть, нарастание тяжести проявлений сердечной недостаточности и впервые диагностированный сахарный диабет. Третичная конечная точка включала другие сосудистые события (в том числе венозные тромбозы и тромбоэмболии) и кровотечения.
В период между 11.09.2003 и 14.07.2006 на 695 клинических базах, расположенных в 35 странах, в исследование были включены 20 333 пациента (средний возраст 66,1±8,6 года, 
36% женщин, 57% лиц европеоидной расы). Все испытуемые случайным образом (путем рандомизации) были отнесены к одной из групп сравнения: прием комбинации АСК (25 мг) и дипиридамола модифицированного высвобождения (200 мг) два раза в сутки либо клопидогреля (75 мг) один раз в сутки. Кроме того, пациентов рандомизировали для приема телмисартана (80 мг 1 раз в сутки) или плацебо. Среднее время до рандомизации составило 15 сут, 40% пациентов были рандомизированы в первые 10 дней и почти 70% – в первые 30 дней после инсульта. В половине случаев этиология инсульта была определена как патология мелких перфорирующих сосудов мозга, еще в четверти случаев – как поражение крупных церебральных артерий.

Сравнение АСК+дипиридамол МВ с клопидогрелем
В первом докладе один из ведущих мировых ангионеврологов профессор Ralph Sacco (медицинский факультет университета Майями, США) сравнил результаты приема комбинации АСК с дипиридамолом модифицированного высвобождения и клопидогреля. Согласно современным клиническим руководствам по вторичной профилактике ишемических сосудистых событий у пациентов после инсульта, АСК (50-325 мг/сут), АСК+дипиридамол МВ и клопидогрель представляют собой альтернативные варианты антиагрегантной терапии. В ряде исследований продемонстрировано, что профилактическая эффективность АСК+дипиридамол МВ (ESPRIT, ESPS 2) и клопидогреля (CAPRIE, CURE) выше, чем АСК. В обновлении рекомендаций AHA/ASA по профилактике повторных инсультов у пациентов, которые перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (2008), подчеркивается, что применение АСК+дипиридамол МВ (класс I, уровень доказательности В) и клопидогреля (класс IIb, уровень доказательности В) предпочтительнее монотерапии АСК [1]. В Рекомендациях Европейской инсультной организации (European Stroke Organization – ESO) по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками (2008) пациентам, которые перенесли ишемический инсульт и транзиторную ишемическую атаку, при возможности рекомендуется назначать клопидогрель (Плавикс^®) или АСК+дипиридамол МВ, а АСК использовать как альтернативу (класс I, уровень доказательности А) [4]. Однако отсутствие прямого сопоставления АСК+дипиридамол МВ и клопидогреля при вторичной профилактике инсульта затрудняло выбор между этими препаратами, поэтому результатов ProFESS ожидали с нетерпением.
Задачей исследования было подтвердить, что изучаемый препарат не уступает стандартному и общепринятому, то есть АСК+дипиридамол МВ не менее эффективен и безопасен, чем клопидогрель (так называемый non-inferiority design; 
задача доказать преимущества исследуемого вмешательства является следующим этапом). Как критерий того, что АСК+дипиридамол МВ не уступает клопидогрелю, была выбрана разница 7,5%. Результаты свидетельствуют, что различия между группами по частоте первичной конечной точки были статистически незначимыми: в группе АСК+дипиридамол МВ повторные инсульты зарегистрированы у 915 (9,0%), в группе клопидогреля – у 898 (8,8%) больных, р=0,783. Однако статистический анализ не позволил сделать 
заключение о том, что изучавшаяся комбинация антиагрегантов не уступает клопидогрелю, по-скольку верхняя граница доверительного интервала оценки эффектов пересекала выбранную границу 1,075.
Интересно отметить, что у пациентов, которым был назначен АСК+дипиридамол МВ, зафиксировано на 25 повторных ишемических инсульта меньше, чем у испытуемых из группы клопидогреля. В то же время в группе АСК+дипиридамол МВ зарегистрировано на 38 геморрагических инсульта и на 4 инсульта неустановленной этиологии больше, чем в группе клопидогреля. Суммарно в течение периода наблюдения в группе АСК+дипиридамол МВ развилось на 17 инсультов больше (табл. 2).
Частота комбинированной вторичной конечной точки исследования (инсульт, инфаркт миокарда и смерть вследствие сосудистого заболевания) в обеих группах была практически одинаковой. Отличия в частоте других конечных точек (включая инфаркт миокарда и сосудистую смерть по отдельности) были статистически незначимыми, за исключением нарастания тяжести застойной сердечной недостаточности, что чаще наблюдалось в группе клопидогреля (табл. 3).
Частота геморрагических осложнений была выше в группе АСК+дипиридамол МВ, хотя различий по частоте кровотечений, угрожающих жизни, между группами не было (табл. 4).
Несмотря на различный риск кровотечений, при объединении повторного инсульта и серьезных геморрагических осложнений в одну конечную точку, отражающую соотношение пользы и риска, различия между группами отсутствовали (табл. 5).
Как и ожидалось, в группе АСК+дипиридамол МВ у пациентов чаще наблюдалась головная боль. Однако в исследовании ProFESS по этой причине реже отменяли препарат, чем в других исследованиях: из-за головной боли прием препаратов прекратили 5,9% испытуемых из группы АСК+дипиридамол МВ и 0,9% пациентов из группы клопидогреля. У пациентов, принимавших комбинацию антиагрегантов, также чаще отмечались головокружение, синкопальные состояния и атаки мигрени.
Подводя итоги, профессор Sacco подчеркнул, что результаты приема исследуемого антиагрегантного препарата не позволили сделать заключение о том, что он не уступает клопидогрелю в соответствии с установленными заранее статистическими критериями. Однако профилактическая эффективность обоих медикаментов существенно не отличалась, и более высокий риск геморрагических осложнений на фоне лечения комбинацией АСК+дипиридамол МВ компенсировался более низким риском повторных ишемических инсультов. В целом абсолютный риск осложнений был низким, и показатели польза/риск в обеих группах были сравнимыми.

Сравнение телмисартана и плацебо
Отдельный доклад, посвященный сравнению телмисартана и плацебо, сделал всемирно известный кардиолог профессор Salim Yusuf (Университет Мак-Мастер, Гамильтон, Канада). В предыдущих исследованиях, таких как HOPE и PROGRESS, была продемонстрирована польза приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в отдаленном периоде после инсульта, которая мало зависела от степени снижения артериального давления. Результаты антигипертензивной терапии в раннем периоде после инсульта вообще и в част-ности с помощью блокатора ренин-ангиотензиновой системы телмисартана в клинических испытаниях ранее не оценивались. Полученные в настоящем исследовании данные, к сожалению, не позволили выявить его преимущества по сравнению с плацебо (табл. 6).
Графики указывали на несколько более высокую частоту инсультов в первые 6 мес в группе телмисартана (отличия не были статистически значимыми), однако после этого периода кривые начинали расходиться, и этот процесс набирал обороты до конца периода наблюдения. Специальный анализ показал, что различия в результатах антигипертензивной терапии в первые полгода и в последующем были статистически значимыми: через 6 и более месяцев после рандомизации в группе телмисартана ишемических сосудистых событий (включая первичную и вторичную конечные точки) было меньше, чем в группе плацебо. Исследователи также отметили тенденцию к снижению риска внутримозговых кровоизлияний и сахарного диабета в группе телмисартана.
Профессор Yusuf высказал мнение о том, что продолжительность периода наблюдения в 2,5 года была недостаточной, чтобы подтвердить все потенциальные преимущества антигипертензивной терапии с помощью телмисартана. Например, в исследовании HOPE наблюдение продолжалось в среднем 4 года. Кроме того, на результаты могли оказать влияние недостаточная приверженность лечению в группе телмисартана и использование других антигипертензивных препаратов, в результате которого различия между сравниваемыми группами по уровню артериального давления оказались незначительными. «Необходимы более длительные крупные исследования, в которых снижение артериального давления должно быть более выраженным», – сказал в заключение профессор Yusuf [3].

Эффекты нейропротекторов?
В следующем выступлении профессор Hans-Christof Diener (Университет Дуйсбург-Эссен, Эссен, Германия) сообщил о результатах анализа потенциальных нейропротекторных эффектов изучавшихся препаратов у тех участников исследования, которые перенесли повторный инсульт в течение периода наблюдения. В предшествующих доклинических исследованиях на моделях церебральной ишемии было продемонстрировано, что дипиридамол, АСК (в высоких дозах) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают свойствами нейро-протекторов. Одна из основных проблем в клинических испытаниях нейропротекторов (которых проведено около 90, причем все с отрицательными результатами) состояла в том, что очень сложно обеспечить наличие препарата в организме в момент развития инсульта. В исследовании ProFESS об эффектах нейропротекторов судили по различиям в функциональном исходе (модифицированная шкала Рэнкина, индекс Бартел) через 3 мес от начала заболевания у пациентов, которые перенесли повторный инсульт в период исследования и принимали либо не принимали перед этим исследуемые препараты. «Увы, результаты свидетельствуют о том, что различий нет», – кратко резюмировал полученные данные профессор Diener на пресс-конференции. Статистически значимые отличия по функциональному исходу отсутствовали как между пациентами из группы АСК+дипиридамол МВ и пациентами из группы клопидогреля (который не считается препаратом, обладающим свойствами нейропротектора), так и между представителями групп телмисартана и плацебо. Исследователи также изучили состояние когнитивных функ-ций (по Mini-Mental State Examination – MMSE) в сравниваемых группах и вновь не обнаружили никаких отличий по частоте когнитивных нарушений после инсульта.
«Этому есть два объяснения, – сказал профессор Diener, – скорее всего, эффекты нейропротекторов у исследуемых препаратов отсутствуют, однако может быть и так, что период наблюдения в 2,5 года недостаточно длителен» [3].

Плавикс^® № 1?
В ходе дискуссии, которая состоялась после трех рассмотренных выше докладов, один из присутствующих задал исследователям вопрос о том, следует ли с учетом большего количества представителей группы АСК+дипиридамол МВ, прервавших лечение из-за побочных эффектов и более высокого риска кровотечений на фоне приема АСК+дипиридамол МВ, считать клопидогрель (Плавикс^®) препаратом № 1 для вторичной профилактики инсульта. Пытаясь уклониться от прямого ответа, докладчики посоветовали спрашивавшему посетить запланированный симпозиум, на котором результаты исследования ProFESS будут обсуждать те, кто не принимал в нем непосредственного участия. Однако представители зрительного зала настояли на том, чтобы главные исследователи вынесли свой вердикт.
Наконец, профессор Sacco произнес: «Клинические рекомендации пишутся большими группами людей, поэтому до тех пор, пока мы не обработаем все данные, делать какие-либо выводы преждевременно. Мы продолжаем работу над текстом статей и анализом полученных данных. Впоследствии комитеты экспертов, уполномоченных обновлять текст рекомендаций, рассмотрят представленные материалы и примут решение». «Есть определенный спектр логичных выводов, и ваш вывод находится в пределах этого спектра, имея широкий доверительный интервал», – добавил к сказанному профессор Yusuf [3].

Что важно для практики?
В интервью Medscape Neurology & Neurosurgery профессор Sacco сказал, что его личную интерпретацию результатов исследования 
ProFESS, можно свести к тому, что оба антиагрегантных препарата близки по эффективности и безопасности и у нас по-прежнему остается выбор [3]. Решение по поводу того, какому из двух препаратов отдать предпочтение, в каждом отдельном случае будет зависеть от таких факторов, как стоимость, переносимость, сопутствующие заболевания и побочные явления, а также от того, насколько врачи владеют информацией об этих медикаментах. Например, комбинированный препарат увеличивает вероятность головной боли, а клопидогрель эффективен при ишемической болезни сердца в анамнезе и после ангиопластики.
Таким образом, в исследовании ProFESS не удалось продемонстрировать, что АСК+дипиридамол МВ не уступает клопидогрелю (со-гласно определенным заранее критериям) при применении с целью профилактики повторных инсультов у пациентов, перенесших инсульт. Однако отличия между группами по частоте первичной конечной точки (повторный инсульт) не были статистически значимыми. Включение телмисартана в схему профилактического лечения не ассоциировалось с большими по сравнению с плацебо преимуществами в предупреждении повторных инсультов на протяжении периода наблюдения (2,5 года). Судя по данным испытуемых, перенесших повторные инсульты в период исследования, ни дипиридамол, ни телмисартан не обладают свойствами нейропротекторов.

Литература
1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. American Heart Association; American Stroke Association. Update to the AHA/ASA recommendations for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack // Stroke. – 2008. – Vol. 39(5). – P. 1647-1652.
2. Diener H.C., Sacco R., Yusuf S.; PRoFESS Study Group. Rationale, design and baseline data of a randomized, double-blind, controlled trial comparing two antithrombotic regimens (a fixed-dose combination of extended-release dipyridamole plus ASA with clopidogrel) and telmisartan versus placebo in patients with strokes: the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes trial (PRoFESS) // Cerebrovasc Dis. – 2007. – Vol. 23. – P. 368-80.
3. Jeffrey S. PRоFESS: combination therapy falls short of noninferiority vs. clopidogrel // Medscape medical news, 2008 (http://www.medscape.com/viewarticle/574558).
4. Ringleb P.A., Bousser M.-G., Ford G. et al.; the European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 (www.eso-stroke.org).