Ламотриджин в лечении эпилепсии у взрослых

Эпилепсия занимает третье место по распространенности среди неврологических заболеваний, встречается с частотой 0,5-1,5%. С одной стороны, это хроническое расстройство, нередко сопровождающееся, помимо припадков, целым спектром нарушений (когнитивных, гормональных, психологических, психических), с другой стороны, в большинстве случаев – курабельное заболевание.

По современным представлениям, эпилепсия – это гетерогенная группа синдромов, имеющих разные клинико-нейрофизиологические, нейровизуализационные характеристики и отличающихся по течению и прогнозу. В основе лечения эпилепсии лежит рациональная фармакотерапия, которая невозможна без диагностики формы заболевания. Настоящая классификация эпилепсии базируется на этиологии и характере эпилептической активности (фокальной или генерализованной). Так, наиболее часто неврологи, работающие со взрослыми пациентами, сталкиваются с парциальной симптоматической или предположительно симптоматической (криптогенной) эпилепсией, доля которой составляет 60-70%. Для данной формы характерны парциальные (простые парциальные, сложные парциальные и вторично-генерализованные приступы). Доля идиопатической генерализованной эпилепсии во взрослой популяции достигает 15%. Клиническое ядро данной формы составляют генерализованные припадки (судорожные, абсансы, миоклонии, миоклонико-астатические приступы). В тех случаях, когда невозможно по имеющимся клиническим и параклиническим данным установить форму, констатируется неклассифицируемая эпилепсия.
Тактика лечения конкретного больного зависит от множества параметров, таких как форма заболевания, возраст, пол, сопутствующая патология, необходимость одновременного приема других лекарственных препаратов, наличие впервые диагностированного заболевания или оценка предшествующей противоэпилептической терапии (неэффективность или плохая переносимость), вероятная продолжительность лечения.
Практически для всех форм эпилепсии (за исключением эпилептических энцефалопатий) принята начальная монотерапия, и ответ на нее является важным прогностическим фактором. Так, 50% больных входят в ремиссию на фоне первой монотерапии, причем у 31% из них полная ремиссия наступает буквально после первого приема препарата. При неуспешности первой следует вторая монотерапия, и только потом одна или, при необходимости, две дуотерапии, а в отдельных случаях – комбинация трех препаратов. Тем не менее до 30% больных остаются резистентными к лечению. Исходя из вышесказанного, понятна острота проблемы выбора, стоящей перед специалистом.
В последние 10-15 лет в повседневную клиническую практику введен целый ряд новых противоэпилептических препаратов. Одним из первых в мире и в России в 90-х годах прошлого столетия зарегистрирован ламотриджин. И на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что этот препарат наиболее хорошо изучен и по его применению накоплен огромный опыт в разных клинических ситуациях. 
Основной механизм действия ламотриджина связан с блокированием натриевых каналов. Кроме того, описано воздействие на кальциевые каналы, ГАМК-ергический и серотонинергический компоненты. Вероятно, комплексный механизм действия обусловливает широкий спектр активности ламотриджина при эпилепсии и положительное влияние на настроение, что используется в лечении биполярных расстройств. Широкий спектр действия подразумевает возможность использования при всех формах эпилепсии. Ламотриджин нашел широкое применение в моно- и дополнительной терапии при парциальных, генерализованных судорожных припадках, монотерапии типичных абсансов. Назначение препарата требует большой осторожности при использовании у больных с миоклоническими припадками. В литературе описана аггравация и появление негативного миоклонуса под влиянием ламотриджина при роландической эпилепсии, болезни Унферрихта-Лундборга, идиопатической генерализованной эпилепсии.

Особенности фармакокинетики и межлекарственного взаимодействия ламотриджина
Препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает линейной фармакокинетикой, метаболизируется в печени путем глюкоронизации с помощью фермента глюкуронилтрансферазы (UGT1A4) без участия системы цитохрома Р450. Ламотриджин не меняет фармакокинетику и концентрацию в крови других антиконвульсантов и оральных контрацептивов, но концентрация этого препарата в крови разнопланово меняется при политерапии, требуя коррекции суточной дозы. Так, концентрацию ламотриджина в крови увеличивают препараты-ингибиторы глюкоронизации (наиболее яркий пример – вальпроаты), а уменьшают стимуляторы – фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон. Оральные контрацептивы также оказывают выраженное стимулирующее влияние на глюкоронизацию, поэтому также необходима коррекция дозы. Индукция метаболизма оральными контрацептивами доказана в двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, причем увеличение концентрации ламотриджина происходит уже на первой неделе после отмены оральных контрацептивов. 
Основным преимуществом препарата является хорошая переносимость. Наибольшую опасность представляет появление сыпи, которая в некоторых случаях может являться начальным признаком развития таких тяжелых состояний, как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела, синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам, что требует отмены препарата. Наиболее часто сыпь встречается у детей (до 10%), а также на фоне дуотерапии (вальпроат + ламотриджин). Сыпь обычно имеет кореподобный характер и появляется в первые 8 нед от начала лечения. Действенной мерой профилактики является медленное наращивание дозы ламотриджина. Кожные высыпания как проявление идиосинкразии нередко встречаются и на фоне приема других антиконвульсантов. В статье H. Arif и соавт. (2007) приводится частота появления сыпи на фоне разных препаратов у пациентов старше 16 лет, наиболее часто – при приеме фенитоина (5,9%), ламотриджина (4,8%), карбамазепина (3,7%). Выявлен только один предиктор сыпи – наличие высыпаний на фоне приема другого препарата. По данным других авторов, у женщин детородного возраста сыпь встречается чаще, чем у мужчин, это, возможно, связано с гормональными факторами.

Ламотриджин в лечении парциальной эпилепсии
Длительное время карбамазепин оставался основным препаратом выбора для лечения парциальной эпилепсии. Поэтому введение в практику новых препаратов проходило путем исследования их эффективности и переносимости по сравнению с карбамазепином, вначале в виде дополнительной, а потом монотерапии в ходе контролируемых рандомизированных исследований, которые продемонстрировали достаточную эффективность при хорошей переносимости. Аналогичные результаты получены и в ходе постмаркетинговых исследований.
Так, B.J. Steinhoff и соавт. в открытом рандомизированном мультицентровом исследовании (LAM-SAFE) сравнивали ламотриджин с карбамазепином и вальпроатом в виде начальной монотерапии у подростков и взрослых с фокальной (парциальной) и генерализованной эпилепсией. Авторы сделали вывод, что эффективность и переносимость ламотриджина соответствует препарату первой линии выбора.
Также показано, что переход с монотерапии менее эффективным и хуже переносимым стандартным препаратом (карбамазепин или вальпроат) на ламотриджин ассоциируется с лучшими клиническими и психолого-социальными результатами по сравнению с переходом на альтернативный стандартный препарат.
Недавно опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования SANAD по изучению стандартных и новых противоэпилептических препаратов (карбамазепина, габапентина, ламотриджина, окскарбазепина и топирамата) в лечении парциальной эпилепсии. Целью данного исследования было выявление нового препарата, который может стать заменой карбамазепину по целому ряду клинических характеристик, параметров качества жизни, соотношению цена-эффективность. Таким препаратом был признан ламотриджин, который превзошел карбамазепин по параметрам переносимости и не уступал по такому критерию, как время, прошедшее до достижения 12-месячной ремиссии.

Ламотриджин в лечении идиопатической генерализованной эпилепсии
Идиопатическая генерализованная эпилепсия отличается относительно хорошей чувствительностью к антиконвульсантам. Препаратом выбора при данной форме традиционно считаются вальпроаты, эффективность которых у детей приближается к 90%. Но на фоне монотерапии вальпроатами возникают побочные эффекты, такие как увеличение массы тела, выпадение волос, акне, поражение печени, что часто приводит к отмене препарата. Поэтому нередко необходима альтернатива этим препаратам. По данным ILAE, полученным в ходе рандомизированных клинических исследований, ламотриджин эффективен даже в начальной монотерапии у взрослых с генерализованными тонико-клоническими судорожными припадками (уровень доказательности – С), у детей с абсансами (уровень доказательности – С).
Во время двадцатилетнего наблюдения R. Mohanraj и M.J. Brodie взрослой популяции больных генерализованной эпилепсией показана более высокая эффективность вальпроатов по сравнению с ламотриджином, но худшая переносимость.
По данным Coppola G. и соавт., ламотриджин эффективен в качестве начальной монотерапии при абсансной эпилепсии у детей в 50% случаев, а приводит к нормализации межприступной электроэнцефалографической картины у всех больных.
Таким образом, ламотриджин проигрывает вальпроатам при идиопатической генерализованной эпилепсии по эффективности, быстроте наступления ремиссии вследствие длительной титрации, но превосходит вальпроаты по переносимости. Поэтому ламотриджин может быть рекомендован как альтернатива в отдельных клинических ситуациях и в качестве дополнительной терапии.

Влияние ламотриджина на когнитивные функции
Нарушение познавательных функций – острая проблема в эпилептологии. К основным факторам, приводящим к когнитивным нарушениям, следует отнести припадки, особенно генерализованные и парциальные с нарушением сознания, со склонностью к серийному и статусному течению, медикаментозную резистентность, побочные действия противоэпилептических препаратов. Особо подчеркивается негативное действие фенобарбитала. В связи со множеством факторов порой нелегко вычленить непосредственную причину у конкретного больного и выявить негативный ятрогенный эффект. Основными инструментами, позволяющими оценить состояние когнитивных функций, являются нейропсихологическое тестирование, данные анализа ЭЭГ (параметры α-ритма, спектральное и мощностное картирование, оценка интериктальной эпилептической активности), исследование когнитивных вызванных потенциалов Р300; вспомогательное значение имеет нейровизуализационная диагностика атрофического процесса мозга.
У больных идиопатической генерализованной эпилепсией показано нормализующее действие ламотриджина на спектр фоновой активности, дозозависимое уменьшение патологической таламокортикальной синхронизации, отсутствие негативных количественных ЭЭГ-изменений, что лежит в основе умеренного психостимулирующего эффекта. Было проведено сравнение когнитивных эффектов ламотриджина и топирамата, применяемых в качестве дополнительной терапии (в качестве монотерапии использовали карбамазепин или фенитоин) при парциальной эпилепсии в рамках двойного слепого рандомизированного исследования. Результаты его свидетельствуют о более высокой частоте когнитивных побочных эффектов на фоне топирамата, преждевременная отмена которого потребовалась в 6% случаев. Положительный когнитивный профиль ламотриджина продемонстрирован также на здоровых волонтерах.

Анксиолитические и антидепрессивные свойства ламотриджина
Депрессия и страх перед повторением приступов – основные факторы, ухудшающие качество жизни больных эпилепсией. Расстройства настроения при эпилепсии встречаются достаточно часто, причинами их являются и преморбидные особенности личности, и влияние самого заболевания, и социальные причины, и влияние антиконвульсантов. M. Mula и J.W. Sander в своем обзоре выделили следующие вероятные механизмы негативных эффектов препаратов на настроение и поведение: потенциация ГАМК-нейротрансмиссии, дефицит фолиевой кислоты, фармакодинамические взаимодействия, форсированная нормализация ЭЭГ. Также авторы указали препараты, наиболее часто вызывающие нарушения настроения (у 10% больных и чаще): барбитураты, вигабатрин, топирамат, препараты, ассоциированные с низким риском развития депрессии и даже улучшающие настроение: фенитоин, габапентин, прегабалин, карбамазепин, окскарбазепин, этосуксимид, вальпроат, ламотриджин. В открытом исследовании T.A. Fakhoury и соавт. доказана эффективность ламотриджина и подтверждены его антидепрессивные свойства при применении в виде дополнительной и монотерапии у пациентов с сочетанием эпилепсии и депрессии легкой и умеренной степени.

Ламотриджин в лечении эпилепсии у женщин
Ламотриджин обладает положительными характеристиками, делающими его привлекательным для применения у женщин детородного возраста: отсутствие влияния на уровень половых гормонов и оральных контрацептивов, минимизация косметических эффектов, положительное влияние на настроение, метаболическая нейтральность, низкий тератогенный потенциал.
Использование противоэпилептических препаратов во время беременности для большинства пациенток жизненно необходимо и является залогом самой возможности вынашивания. Но, к сожалению, эти препараты обладают потенциальным тератогенным эффектом, а также могут оказывать влияние на интеллектуальные возможности ребенка. Понятно, что проведение рандомизированных клинических исследований противоэпилептических препаратов с участием беременных женщин невозможно по этическим соображениям. Поэтому ведение национальных и транснациональных регистров беременностей с фиксацией возможных побочных эффектов антиконвульсантов крайне необходимо. По данным Регистра беременностей Великобритании, частота аномалий развития плода на фоне приема ламотриджина составила 3,2% (для сравнения: средняя частота для антиконвульсантов в целом – 4,2%, при политерапии – 6,0%, на фоне вальпроатов – 6,2%, у женщин с эпилепсией, не принимающих противоэпилептические препараты, – 3,5%). Показан дозозависимый эффект, то есть с повышением доз препарата возрастает частота аномалий развития. Так, риск при приеме ламотриджина в дозах до 200 мг составляет 1,9%; превышающих 200 мг/сут – приводит к увеличению частоты аномалий до 5,4%, прием вальпроатов в суточной дозе, превышающей 1000 мг, – до 9,1%. Поэтому для профилактики до наступления беременности важна оптимизация терапии с использованием по возможности одного препарата в минимально эффективных дозах.
Также важно учитывать колебания уровня ламотриджина в крови во время беременности и после родов. Снижение концентрации ламотриджина в крови во время беременности наблюдается в основном по двум причинам: из-за увеличения массы тела и увеличения клиренса под влиянием эстрогенов за счет активации глюкоронизации. Клиренс ламотриджина заметно отличается в разные триместры беременности, достигая максимума к 32-й неделе, и может повышаться более чем в 3 раза по сравнению с исходным значением до беременности. Данное обстоятельство может привести к ухудшению течения заболевания. После родов в связи с обратным развитием вышеуказанных процессов физиологически создаются условия для появления признаков интоксикации. Поэтому при планировании беременности у женщин, принимающих ламотриджин, целесообразно определение уровня препарата в крови и мониторинг его во время беременности и после родов.
Имеются предварительные данные, свидетельствующие о достаточной безопасности грудного вскармливания на фоне приема ламотриджина. Несмотря на то что концентрация ламотриджина в грудном молоке достаточно высока (по разным данным, 10-60% от концентрации в плазме у матери), побочные эффекты у младенцев не наблюдаются.
Помимо сохранения репродуктивной функции, для женщин немаловажно отсутствие влияния препаратов на другие органы и системы. Так, в мире на сегодняшний день много внимания уделяется проблеме метаболического синдрома – важного фактора риска развития цереброваскулярных и кардиоваскулярных осложнений. Обследование больных эпилепсией женщин в возрасте 18-45 лет показало повышение частоты развития метаболического синдрома на фоне приема вальпроата, тогда как при приеме ламотриджина и топирамата эта патология не зафиксирована. В связи с этим данные препараты предпочтительны для больных с повышенной массой тела, нарушением обмена глюкозы, липидов и артериальной гипертензией.

Ламотриджин в лечении эпилепсии в пожилом возрасте
Рост заболеваемости эпилепсией наблюдается в пожилом возрасте. Из всех возрастных групп лица старше 75 лет имеют больший риск заболеть эпилепсией. Данный факт легко объясним высокой распространенностью цереброваскулярной патологии в популяции, ростом онкологических заболеваний. С улучшением макроэкономической ситуации и увеличением продолжительности жизни количество пожилых пациентов с эпилепсией будет расти и дальше. В связи с этим разработка ведения данной категории больных представляет важную проблему. Препараты, применяемые в пожилом возрасте, должны сочетать высокую эффективность с минимизированными побочными явлениями, низким потенциалом межлекарственного взаимодействия, метаболической нейтральностью, а также быть доступными по цене.
R. Gilad и соавт. провели сравнение карбамазепина и ламотриджина у больных с постинсультной эпилепсией. Оказалось, что переносимость ламотриджина была статистически достоверно лучше; из-за плохой переносимости карбамазепин отменен у 31%, ламотриджин – у 3%.
В июле 2006 г. опубликовано Руководство по лечению ILAE – доказательный анализ действенности и эффективности антиэпилептических препаратов в качестве монотерапии. Данное руководство является результатом 4-летней работы Комиссии по терапевтической стратегии ILAE, которая заключалась в пересмотре соответствия данных рандомизированных клинических исследований новым унифицированным требованиям. Оказалось, что только ламотриджин и габапентин обладают доказанной эффективностью в качестве препаратов для лечения впервые выявленной эпилепсии у пожилых (уровень доказательности А).
В 2007 г. представлены результаты двойного слепого контролируемого исследования по сравнению эффективности карбамазепина длительного высвобождения и ламотриджина у пациентов старше 65 лет. Результаты показали сопоставимую эффективность обоих препаратов с тенденцией к более высокой частоте полной ремиссии на фоне карбамазепина и лучшую переносимость ламотриджина.
В 2005 г. опубликовано мнение экспертов (ведущих эпилептологов мира) относительно применения антиконвульсантов у женщин детородного возраста. Препаратом первой очереди при идиопатической генерализованной и парциальной эпилепсии назван ламотриджин, он же назван препаратом выбора у пожилых.
Таким образом, ламотриджин является хорошо изученным, эффективным, хорошо переносимым препаратом широкого спектра действия как в моно-, так и дополнительной терапии, обладающим положительным эффектом на когнитивные функции и настроение.

Список литературы находится в редакции.

«Русский медицинский журнал», т. 15, № 24, 2007 г.