Заболевания печени у пациентов с сахарным диабетом: современная тактика и стратегия терапии

27.03.2015

Сахарный диабет (СД) – серьезная медико-социальная проблема, привлекающая внимание врачей различных специальностей не только в связи с высокой распространенностью и хроническим течением заболевания, 
но и c большим количеством осложнений со стороны многих органов и систем, в частности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Ежегодно количество пациентов с СД во всем мире увеличивается. По данным ВОЗ, к 2025 г. их число достигнет 334 млн человек. Так, в США СД страдает 20,8 млн человек (7% населения), в Украине зарегистрировано 
более 1 млн больных СД (около 2% всего населения), при этом, согласно эпидемиологическим исследованиям, истинная заболеваемость СД в нашей стране выше в 2-3 раза.

О.Я. БабакСД 2 типа, в основе которого лежит развитие инсулинорезистентности (ИР) и относительной недостаточности инсулина, составляет 90-95% от общего числа пациентов с этим заболеванием. Согласно статистическим данным, только в США – стране с высоким социально-экономическим уровнем развития – 5,2 млн человек имеют недиагностированный СД 2 типа. Именно эта патология является шестой в перечне причин смертности и обусловливает 17,2% летальных исходов среди лиц старше 25 лет. 
Одной из причин смертности, связанной с СД 2 типа, являются заболевания печени. В популяционном исследовании Verona Diabetes Study цирроз печени (ЦП) находится на 4 месте среди причин летальных исходов СД (4,4% от количества смертей). При этом стандартизированное отношение смертности – относительная частота события по сравнению с частотой в общей популяции – для ЦП составило 2,52 по сравнению с 1,34 для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Если пациент получает инсулинотерапию, данный показатель возрастает до 6,84. В другом проспективном когортном исследовании частота ЦП как причины летального исхода больных СД составила 12,5%.
Согласно последним оценкам, поражения печени – одна из наиболее частых патологий при СД. Криптогенный ЦП, в том числе обусловленный СД, стал третьим ведущим показанием к трансплантации печени в развитых странах. 
Развитие СД негативно сказывается на состоянии печени, нарушая обмен белков, аминокислот, жиров и других веществ в гепатоцитах, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию хронических заболеваний печени. 
В основе патогенеза СД лежат три эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина, ИР и нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к торможению глюконеогенеза.
Уровень глюкозы в крови определяется натощак и после еды. Печень продуцирует глюкозу как за счет распада гликогена (гликогенолиз), так и путем ее синтеза (глюконеогенез). В норме в состоянии натощак удерживается баланс между продукцией глюкозы печенью и ее утилизацией мышцами. После еды в ответ на повышение уровня глюкозы в крови возрастает концентрация инсулина. В норме инсулин стимулирует образование гликогена в печени и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. При ИР в скелетных мышцах нарушаются поступление глюкозы и ее утилизация клеткой. Поглощение глюкозы инсулинозависимыми тканями осуществляется при участии GLUT-4. 
С другой стороны, в условиях ИР в кровоток, а именно – в портальную вену, выбрасывается значительное количество неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). По портальной вене избыток НЭЖК кратчайшим путем поступает в печень, где они должны утилизироваться. Один путь утилизации НЭЖК – их трансформация в глюкозу посредством процессов глюконеогенеза. Другой путь утилизации поступающих в печень НЭЖК – синтез триглицеридов. 
Долгие годы для определения поражений печени при СД использовали различную терминологию, которая включала такие понятия, как «диабетическая гепатопатия», «жировой гепатоз», «жировая дистрофия печени». Однако в последние годы в связи с улучшением понимания механизмов формирования и прогрессирования изменений в печени при СД правомочным стал термин «неалкогольная жировая болезнь печени», объединяющий понятия «неалкогольный стеатоз» и «неалкогольный стеатогепатит», имеющие общие признаки с синдромом ИР и отражающие этапы развития патологического процесса.
У пациентов с СД 2 типа наблюдается практически полный спектр заболеваний печени, включающий отклонения печеночных ферментов, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), ЦП, гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), острую печеночную недостаточность. Кроме того, отмечена ассоциация СД 1 и 2 типов с вирусным гепатитом С. 

Отклонения печеночных ферментов
В четырех клинических испытаниях с участием 3701 больного СД 2 типа от 2 до 24% пациентов имели уровни печеночных ферментов, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН). При этом у 5% пациентов диагностирована изначальная сопутствующая патология печени. H.E. Lebovitz с соавт., проанализировав результаты 5003 больных СД 2 типа (лица с повышенными уровнями сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или щелочной фосфатазы, превышавшими ВГН в >2,5 раза, были исключены из исследования), выявили 5,6% пациентов с уровнем сывороточной АЛТ от 1 до 2,5 ВГН. Углубленное обследование лиц с бессимптомным умеренным повышением АЛТ и АСТ выявило наличие заболевания печени у 98% пациентов. Чаще всего такая клиническая ситуация была обусловлена жировой болезнью печени или хроническим гепатитом. 

Неалкогольная жировая болезнь печени 
НАЖБП – одно из самых распространенных хронических заболеваний печени в европейских странах и США, которое предусматривает наличие жировой болезни печени при отсутствии злоупотребления алкоголем в анамнезе (<20 г алкоголя/день). НАЖБП имеет гистологические признаки алкогольной болезни печени и включает спектр заболеваний печени, начиная от стеатоза (жировой инфильтрации печени без воспаления) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), характеризующегося наличием воспаления, некроза и фиброза печени на фоне переполнения гепатоцитов жиром. Частота НАЖБП при СД колеблется от 34 до 74%, а при сочетании СД с ожирением достигает 100%. Если ранее НАСГ рассматривался как доброкачественный процесс, то в ходе последних исследований установлено, что данное заболевание приводит к ЦП, а в отдельных случаях – к развитию ГЦК. Среди больных НАЖБП на момент установления диагноза 50% имеют НАСГ, 19% – ЦП. 
Патогенез НАЖБП при СД остается предметом дискуссий. Стеатоз печени отражает дисбаланс между захватом и синтезом жирных кислот печенью, их окислением и выведением. У пациентов с СД 2 типа наблюдается дислипидемия, характеризующаяся повышением в плазме уровня триглицеридов, снижением холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и превалированием малых субфракций липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Этот феномен наблюдается и у пациентов с НАЖБП без СД. Центральным звеном в патогенезе стеатоза печени является ИР, приводящая к липолизу, что способствует повышению уровня циркулирующих свободных жирных кислот, которые захватываются печенью в качестве источника энергии. Жирные кислоты «перегружают» систему β-окисления в митохондриях гепатоцитов, приводя к накоплению жирных кислот в печени.
Течение НАЖБП напоминает течение алкогольной болезни печени. Прогрессирование процесса от стеатоза к стеатогепатиту вплоть до ЦП, а у некоторых пациентов – ГЦК занимает многие годы. Прогноз ухудшается с каждой последующей стадией заболевания. Предикторами тяжелого течения НАЖБП являются СД 2 типа и метаболический синдром. Регулярное проведение биопсии печени и неинвазивное определение маркеров фиброза печени являются основными исследованиями для определения прогноза заболевания.

Цирроз печени 
ЦП является одной из причин смертности, ассоциированной с СД. По данным аутопсий, частота развития тяжелого фиброза печени у больных СД выше, чем у пациентов без СД. 
Течение ЦП и СД осложняется тем, что течение собственно ЦП ассоциируется с развитием ИР. При этом нарушение толерантности к глюкозе наблюдается в 60% случаев, а явный СД – у 20% пациентов с ЦП. Однако манифестация СД 2 типа у больных ЦП чаще сопровождается снижением, нежели усилением секреции инсулина. Эти особенности усложняют изучение патогенеза ЦП при СД и создают соответствующие предпосылки для медикаментозной коррекции.

Гепатоцеллюлярная карцинома 
Согласно результатам многочисленных исследований, распространенность ГЦК среди лиц с СД в 4 раза выше таковой в общей популяции. 
Патогенетическая последовательность событий, приводящих к ГЦК, включает ИР, повышенный липолиз, накопление липидов в гепатоците, оксидативный стресс и поражение клетки, за которыми следуют фиброз и клеточная пролиферация, являющиеся прокарциногенными процессами. 

Острая печеночная недостаточность
Частота острой печеночной недостаточности у больных СД составляет 2,31 на 10 тыс. человек по сравнению с 1,44 в общей популяции. Возможно, лекарственные препараты или другие факторы приводят к повышению риска острой печеночной недостаточности у данной группы пациентов. Приведенные статистические данные не включают случаи острой печеночной недостаточности на фоне приема троглитазона.

Гепатит С 
Распространенность вирусного гепатита С (ВГС) среди пациентов с СД как 1, так и 2 типа выше по сравнению с общей популяцией. 
Впервые о специфической ассоциации СД 2 типа с ВГС стало известно в 1994 г., когда Allison с соавт., обследуя когорту пациентов с ЦП различной этиологии, установили, что СД 2 типа чаще встречается у ВГС-положительных лиц. В дальнейшем этот факт был неоднократно подтвержден. В различных исследованиях была констатирована повышенная частота СД 2 типа у пациентов с тяжелым течением ВГС-ассоциированной патологии печени по сравнению с больными ЦП вирусного и невирусного генеза (62 против 24%), а также по сравнению с контрольной группой (13 и 3% соответственно). В самом широком ретроспективном исследовании в США, которое включило 1117 пациентов с хроническим вирусным гепатитом, частота встречаемости СД 2 типа у ВГС-инфицированных больных составила 21%, в то время как среди пациентов с вирусным гепатитом В (ВГВ) – всего 12%. Последнее обстоятельство свидетельствует о том, что к развитию СД, скорее всего, предрасполагает ВГС, нежели собственно заболевание печени. 
У пациентов, которым была проведена трансплантация печени по поводу ВГС, СД развивался чаще по сравнению с теми, кому данное вмешательство было проведено по поводу другой патологии печени. 
На сегодня имеются все основания считать, что ВГС играет важную роль в патогенезе СД 2 типа. Подтверждением этому является тот факт, что ядерный белок ВГС нарушает инсулиновый каскад реакций. 
Еще одной особенностью ВГС при СД является специфичность генотипа вируса. Отмечена ассоциация между инфицированностью генотипом 3 ВГС и развитием стеатоза печени при СД. Показано, что у пациентов с ВГС, особенно инфицированных генотипом 3 вируса, и жировой болезнью печени повышен уровень ФНО-α и снижен – адипонектина, что способствует воспалению и стеатозу печени, инициирует развитие в митохондриях гепатоцитов оксидативного стресса и «переполнение» клеток жиром. 
В последние годы получены интересные данные о существовании связи между СД и лечением ВГС-инфекции интерфероном-α. Показано, что СД 1 типа чаще возникал у пациентов, которым по поводу ВГС проводилось лечение интерфероном. Период латентного СД колеблется от 10 дней до 4 лет после начала лечения. На сегодня взаимодействие между ВГС-инфекцией, СД и интерфероном является предметом интенсивного изучения. 
Исходя из эпидемиологических данных о широком распространении ВГС среди лиц с СД, является обоснованным обследование всех пациентов с СД и повышенным уровнем АЛТ на наличие ВГС.

Тактика ведения пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом 2 типа
Исходя из того, что, по меньшей мере, 50% пациентов с СД 2 типа имеют НАЖБП, всем больным обязательно следует проводить исследования АЛТ и АСТ.
Диагноз НАЖБП или НАСГ следует подозревать у каждого пациента с СД 2 типа, особенно при обнаружении отклонений функциональных проб печени. Особое внимание следует уделять больным СД 2 типа с повышенной массой тела. Обычно АЛТ превышает ВГН в 2-3 раза, но может оставаться и нормальной. Часто наблюдается умеренное повышение уровней щелочной фосфатазы и глутамилтрансферазы. Уровень сывороточного ферритина часто повышен, в то время как уровень железа и железосвязывающая способность остаются нормальными. 
95% пациентов с СД независимо от степени повышения АЛТ и АСТ имеют хроническое заболевание печени. Наиболее частыми причинами незначительного повышения АЛТ/АСТ являются НАЖБП, ВГС, ВГВ и злоупотребление алкоголем. Умеренное употребление алкоголя (< 20 г/сут), не приводит к повышению уровней печеночных ферментов.
Стартовое обследование должно включать определение маркеров ВГС (anti-HCV, HCV-RNA), ВГВ (HВsAg, anti-HBV, HBV-DNA), гемохроматоз (железо и насыщение железом) и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Предикторная значимость УЗИ органов брюшной полости для выявления НАЖБП при отсутствии другой патологии составляет 96%. УЗИ может выявить диффузное повышение эхогенности печени. Чувствительность УЗИ у пациентов с повышенным уровнем АЛТ составляет 89%, специфичность – 93%. Магниторезонансная спектроскопия способна количественно подтвердить наличие стеатоза, однако не показана для применения в обычной клинической практике. Стандартом диагностики НАЖБП остается пункционная биопсия печени. Только посредством этого метода возможно достоверное определение прогрессирующего стеатогепатита – состояния, предшествующего ЦП. Выделить группу высокого риска относительно прогрессирования НАЖБП позволяет определение АСТ/АЛТ>1, гипертриглицеридемии и тромбоцитопении. В процессе разработки находится диагностическая панель сывороточных маркеров фиброза печени, позволяющая проводить длительное динамическое наблюдение за степенью фиброза и широко использовать его в клинической практике.

Лечение НАЖБП 
На сегодня отсутствуют как схемы лечения НАЖБП, так и рекомендации FDA по выбору лекарственных препаратов при этом заболевании. Современные подходы к лечению этой патологии преимущественно направлены на устранение или ослабление факторов, ведущих к ее развитию. Снижение массы тела, коррекция гипергликемии и гиперлипидемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов – главные принципы терапии НАЖБП.
Целесообразность лечения отмечена только у тех больных, у которых методом биопсии печени был подтвержден диагноз НАСГ или имеются вышеперечисленные факторы риска. 
Начало лечения НАСГ состоит в снижении массы тела и физических упражнениях, что способствует усилению периферической чувствительности к инсулину и уменьшению стеатоза печени. Однако быстрое снижение массы тела может увеличить некроз, воспаление и фиброз, что может быть обусловлено повышением циркулирующих свободных жирных кислот вследствие усиленного липолиза. Идеальная скорость снижения массы тела не известна, рекомендованная – 1,5 кг в неделю. Поскольку насыщенные жирные кислоты усиливают ИР, больным НАЖБП желательно соблюдать диету с повышенным содержанием мононенасыщенных жирных кислот и низким содержанием углеводов. 
На сегодня данные многих исследований демонстрируют уменьшение стеатоза печени на фоне лечения, однако длительных испытаний для определения естественного течения заболевания и возможности рецидива после лечения до сих пор не проводилось. 
Патогенетически обоснованным при НАЖБП на фоне СД является применение тиазолидиндионов (пиоглитазон, розиглитазон) – препаратов, повышающих чувствительность к инсулину. Эта группа лекарственных средств должна рассматриваться в качестве препаратов выбора. 
В настоящее время опубликовано пять исследований с использованием пиоглитазона в течение 16-48 нед, одно обширное многоцентровое плацебо контролируемое испытание находится на этапе завершения. Во всех этих исследованиях продемонстрировано снижение уровня сывороточной АЛТ и в большинстве из них – улучшение гистологической картины. G. Lutchman и соавт. отмечают, что применение пиоглитазона, помимо увеличения уровня адипонектина, снижения гликозилированного гемоглобина, усиления чувствительности к инсулину, способствовало улучшению гистологической картины печени – уменьшению стеатоза, воспалительных изменений и фиброза печени.
Назначение розиглитазона пациентам с НАЖБП, имеющим СД, на протяжении 24 нед также способствует улучшению гистологической картины печени. Значительное снижение уровней АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы и улучшение чувствительности к инсулину отмечается при использовании розиглитазона в дозе 8 мг/сут в течение 48 нед.
Относительно использования бигуанидов (метформина) известно, что их назначение приводит к снижению АЛТ, в то время как гистологическая картина не изменяется. 
Цитопротекторная терапия при НАЖБП и СД проводится с использованием урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и эссенциальных фосфолипидов (ЭФ). Эффективность УДХК продемонстрирована в трех проспективных контролируемых исследованиях, в ходе которых показано ее влияние на уменьшение выраженности апоптоза. Способность ЭФ оказывать антиоксидантный, антифибротический и противовоспалительный эффекты позволяет рекомендовать эти препараты пациентам с НАЖБП.

Лечение вирусного гепатита С
Большинство эффективных схем лечения ВГС-инфекции основывается на сочетании пегилированных интерферонов и рибавирина. Доказано влияние интерферона на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Учитывая возможные непредсказуемые эффекты интерферона на течение СД, при проведении данного вида лечения необходимо крайне тщательно контролировать уровень гликемии.
Представляют интерес результаты недавно опубликованных испытаний, указывающие на гепатопротекторную роль статинов в случаях инфицирования ВГС.

Контроль гликемии
В своей практической деятельности врачи не всегда задумываются о побочных эффектах, которые могут оказывать гипогликемизирующие препараты. Назначая лечение больному СД с заболеваниями печени, следует помнить о возможных нарушениях метаболизма лекарственных препаратов, взаимодействии между ними и гепатотоксичности. Нарушение метаболизма лекарственных средств, как правило, наблюдается у пациентов с наличием в анамнезе печеночной недостаточности, асцита, коагулопатии или энцефалопатии.
Несмотря на то что для большинства пациентов в качестве препарата первой линии используется метформин, он не рекомендуется больным с тяжелым поражением печени вследствие увеличения риска развития лактатацидоза. 
Учитывая опыт применения троглитазона, удаленного с фармацевтического рынка, вопрос возможной гепатотоксичности тиазолидиндионов остается предметом глубокого изучения. В клинических испытаниях с использованием розиглитазона и пиоглитазона трехкратное повышение уровня АЛТ наблюдалось с такой же частотой, как и в случае использования розиглитазона (0,26%), пиоглитазона (0,2%) и плацебо (0,2 и 0,25%). При этом при использовании розиглитазона и пиоглитазона был отмечен существенно меньший риск развития острой печеночной недостаточности, чем при приеме троглитазона. FDA получены извещения о 68 случаях гепатита и острой печеночной недостаточности вследствие лечения розиглитазоном и о 37 случаях – при терапии пиоглитазоном. Однако причинная связь с приемом указанных препаратов не была подтверждена, поскольку ситуация осложнялась сопутствующим медикаментозным лечением и сердечно-сосудистой патологией. 
В связи с этим до начала лечения розиглитазоном и пиоглитазоном рекомендуется оценивать уровень АЛТ. Лечение не следует начинать при подозрении на активное заболевание печени или превышение уровня АЛТ более чем в 2,5 раза ВГН. В последующем каждые 2 мес желательно проводить мониторинг печеночных ферментов. 
Препараты сульфонилмочевины, стимулирующие секрецию инсулина, в целом безопасны для пациентов с заболеваниями печени, однако не влияют на ИР. У больных с декомпенсированным ЦП, то есть наличием печеночной энцефалопатии, асцита или коагулопатии, назначение этих препаратов не всегда эффективно в плане достижения нормогликемии. Хлорпропамид приводит к развитию гепатита и желтухи. Лечение репаглинидом и натеглинидом не ассоциируется с развитием гепатотоксичности.
Безопасными для пациентов с заболеваниями печени являются ингибиторы a-гликозидазы, так как они напрямую воздействуют на ЖКТ, снижают всасываемость углеводов и постпрандиальную гипергликемию. Более того, показана эффективность акарбозы в лечении пациентов с печеночной энцефалопатией и СД 2 типа.
При проведении инсулинотерапии у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени доза инсулина может быть снижена вследствие уменьшения интенсивности глюконеогенеза и метаболизма инсулина. В то же время пациенты с нарушенной функцией печени могут иметь повышенную потребность в инсулине из-за наличия ИР, что требует тщательного контроля уровня гликемии и частой коррекции дозы. 
Для лечения пациентов с печеночной энцефалопатией, нуждающихся в диете с высоким содержанием углеводов, которая способствует развитию постпрандиальной гипергликемии, могут использоваться быстродействующие аналоги инсулина.

Подводя итоги, следует отметить, что СД ассоциируется с широким спектром заболеваний печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, формирование жировой болезни печени, ЦП, ГЦК и острой печеночной недостаточности. Существует определенная связь между наличием СД и ВГС. Многие исследователи рассматривают НАЖБП как часть синдрома ИР. Идеальные схемы лечения НАЖБП у пациентов при СД, как и при сочетании СД с патологией печени до сих пор не разработаны; отсутствуют и рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, относительно тактики ведения таких пациентов. В связи с этим в повседневной практике врач, прежде всего, должен ориентироваться на причину, лежащую в основе заболевания. Изучение взаимного влияния двух патологических состояний – хронического воспалительного процесса в печени и относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности – является перспективным направлением современной медицины.

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

05.07.2020 Ендокринологія Школа ендокринолога: новий формат, сучасні дані та практичні рекомендації

Незважаючи на епідемію коронавірусної хвороби (COVID-19), популярний національний освітній проєкт «Школа ендокринолога» не було перенесено. Подія в онлайн-форматі відбулася 23-25 квітня, її проведення стало можливим завдяки зусиллям ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка», Асоціації ендокринологів України, Міністерства охорони здоров’я України, кафедри ендокринології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, КНП «Київський міський центр громадського здоров’я» та за підтримки технічного організатора – компанії «ЛАВ консалт». ...

05.07.2020 Ендокринологія Здорове довголіття: новий підхід із застосуванням метформіну

У 1900 р. середня тривалість життя людей у Західному світі становила 47 років, у ­1960-му – ​69 років. Нині цей показник перевищив 80 років і стабільно збільшується. Якщо зазначена тенденція збережеться, то діти, котрі народжуються сьогодні, можуть прожити до 100 років і довше. Проте значне подовження життя не супроводжується пропорційним покращенням його якості в осіб похилого віку....

04.07.2020 Ендокринологія Гіпотиреоз: практичні рекомендації для лікарів первинної ланки

Гіпотиреоз – клінічній розлад, з яким часто стикаються лікарі первинної ланки медичної допомоги. Цей стан присутній у кожного 10-го дорослого, і більшість таких випадків можуть ефективно та безпечно вести терапевти чи сімейні лікарі. Пропонований алгоритм діагностики та лікування гіпотиреозу для лікарів первинної ланки складений на основі останніх рекомендацій Американської тиреоїдної асоціації (ATA), Американської колегії сімейних лікарів (ААFP), Американської асоціації клінічних ендокринологів (ААСЕ) й Ендокринологічного товариства Австралії (ESA)....

03.07.2020 Ендокринологія Ендокринопатії та COVID-19

Більшість людей із хронічними захворюваннями в Україні – це особи з патологією залоз внутрішньої секреції, насамперед із цукровим діабетом (ЦД) і хворобами щитоподібної залози (ЩЗ), які потребують регулярної амбулаторної допомоги. Для таких пацієнтів ендокринолог в одній особі є не лише вузьким спеціалістом, а й сімейним лікарем, котрий іде пліч-о-пліч із ними по життю впродовж десятиліть. І в той самий час ми якось відвикли від епідемій, тому сьогодні лікарі-ендокринологи повинні оперативно пояснити людям із ЦД й іншими ендокринопатіями, як їм поводитися за нових умов, зазначити всі загрози нового вірусу....