Заболевания печени у пациентов с сахарным диабетом: современная тактика и стратегия терапии

Сахарный диабет (СД) – серьезная медико-социальная проблема, привлекающая внимание врачей различных специальностей не только в связи с высокой распространенностью и хроническим течением заболевания, 
но и c большим количеством осложнений со стороны многих органов и систем, в частности желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Ежегодно количество пациентов с СД во всем мире увеличивается. По данным ВОЗ, к 2025 г. их число достигнет 334 млн человек. Так, в США СД страдает 20,8 млн человек (7% населения), в Украине зарегистрировано 
более 1 млн больных СД (около 2% всего населения), при этом, согласно эпидемиологическим исследованиям, истинная заболеваемость СД в нашей стране выше в 2-3 раза.

СД 2 типа, в основе которого лежит развитие инсулинорезистентности (ИР) и относительной недостаточности инсулина, составляет 90-95% от общего числа пациентов с этим заболеванием. Согласно статистическим данным, только в США – стране с высоким социально-экономическим уровнем развития – 5,2 млн человек имеют недиагностированный СД 2 типа. Именно эта патология является шестой в перечне причин смертности и обусловливает 17,2% летальных исходов среди лиц старше 25 лет. 
Одной из причин смертности, связанной с СД 2 типа, являются заболевания печени. В популяционном исследовании Verona Diabetes Study цирроз печени (ЦП) находится на 4 месте среди причин летальных исходов СД (4,4% от количества смертей). При этом стандартизированное отношение смертности – относительная частота события по сравнению с частотой в общей популяции – для ЦП составило 2,52 по сравнению с 1,34 для сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Если пациент получает инсулинотерапию, данный показатель возрастает до 6,84. В другом проспективном когортном исследовании частота ЦП как причины летального исхода больных СД составила 12,5%.
Согласно последним оценкам, поражения печени – одна из наиболее частых патологий при СД. Криптогенный ЦП, в том числе обусловленный СД, стал третьим ведущим показанием к трансплантации печени в развитых странах. 
Развитие СД негативно сказывается на состоянии печени, нарушая обмен белков, аминокислот, жиров и других веществ в гепатоцитах, что, в свою очередь, предрасполагает к развитию хронических заболеваний печени. 
В основе патогенеза СД лежат три эндокринных дефекта: нарушение продукции инсулина, ИР и нарушенный ответ печени на инсулин, не приводящий к торможению глюконеогенеза.
Уровень глюкозы в крови определяется натощак и после еды. Печень продуцирует глюкозу как за счет распада гликогена (гликогенолиз), так и путем ее синтеза (глюконеогенез). В норме в состоянии натощак удерживается баланс между продукцией глюкозы печенью и ее утилизацией мышцами. После еды в ответ на повышение уровня глюкозы в крови возрастает концентрация инсулина. В норме инсулин стимулирует образование гликогена в печени и тормозит глюконеогенез и гликогенолиз. При резистентности печени к действию инсулина происходит переключение процессов метаболизма: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается. При ИР в скелетных мышцах нарушаются поступление глюкозы и ее утилизация клеткой. Поглощение глюкозы инсулинозависимыми тканями осуществляется при участии GLUT-4. 
С другой стороны, в условиях ИР в кровоток, а именно – в портальную вену, выбрасывается значительное количество неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). По портальной вене избыток НЭЖК кратчайшим путем поступает в печень, где они должны утилизироваться. Один путь утилизации НЭЖК – их трансформация в глюкозу посредством процессов глюконеогенеза. Другой путь утилизации поступающих в печень НЭЖК – синтез триглицеридов. 
Долгие годы для определения поражений печени при СД использовали различную терминологию, которая включала такие понятия, как «диабетическая гепатопатия», «жировой гепатоз», «жировая дистрофия печени». Однако в последние годы в связи с улучшением понимания механизмов формирования и прогрессирования изменений в печени при СД правомочным стал термин «неалкогольная жировая болезнь печени», объединяющий понятия «неалкогольный стеатоз» и «неалкогольный стеатогепатит», имеющие общие признаки с синдромом ИР и отражающие этапы развития патологического процесса.
У пациентов с СД 2 типа наблюдается практически полный спектр заболеваний печени, включающий отклонения печеночных ферментов, неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП), ЦП, гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), острую печеночную недостаточность. Кроме того, отмечена ассоциация СД 1 и 2 типов с вирусным гепатитом С. 

Отклонения печеночных ферментов
В четырех клинических испытаниях с участием 3701 больного СД 2 типа от 2 до 24% пациентов имели уровни печеночных ферментов, превышающие верхнюю границу нормы (ВГН). При этом у 5% пациентов диагностирована изначальная сопутствующая патология печени. H.E. Lebovitz с соавт., проанализировав результаты 5003 больных СД 2 типа (лица с повышенными уровнями сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) или щелочной фосфатазы, превышавшими ВГН в >2,5 раза, были исключены из исследования), выявили 5,6% пациентов с уровнем сывороточной АЛТ от 1 до 2,5 ВГН. Углубленное обследование лиц с бессимптомным умеренным повышением АЛТ и АСТ выявило наличие заболевания печени у 98% пациентов. Чаще всего такая клиническая ситуация была обусловлена жировой болезнью печени или хроническим гепатитом. 

Неалкогольная жировая болезнь печени 
НАЖБП – одно из самых распространенных хронических заболеваний печени в европейских странах и США, которое предусматривает наличие жировой болезни печени при отсутствии злоупотребления алкоголем в анамнезе (<20 г алкоголя/день). НАЖБП имеет гистологические признаки алкогольной болезни печени и включает спектр заболеваний печени, начиная от стеатоза (жировой инфильтрации печени без воспаления) до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), характеризующегося наличием воспаления, некроза и фиброза печени на фоне переполнения гепатоцитов жиром. Частота НАЖБП при СД колеблется от 34 до 74%, а при сочетании СД с ожирением достигает 100%. Если ранее НАСГ рассматривался как доброкачественный процесс, то в ходе последних исследований установлено, что данное заболевание приводит к ЦП, а в отдельных случаях – к развитию ГЦК. Среди больных НАЖБП на момент установления диагноза 50% имеют НАСГ, 19% – ЦП. 
Патогенез НАЖБП при СД остается предметом дискуссий. Стеатоз печени отражает дисбаланс между захватом и синтезом жирных кислот печенью, их окислением и выведением. У пациентов с СД 2 типа наблюдается дислипидемия, характеризующаяся повышением в плазме уровня триглицеридов, снижением холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и превалированием малых субфракций липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Этот феномен наблюдается и у пациентов с НАЖБП без СД. Центральным звеном в патогенезе стеатоза печени является ИР, приводящая к липолизу, что способствует повышению уровня циркулирующих свободных жирных кислот, которые захватываются печенью в качестве источника энергии. Жирные кислоты «перегружают» систему β-окисления в митохондриях гепатоцитов, приводя к накоплению жирных кислот в печени.
Течение НАЖБП напоминает течение алкогольной болезни печени. Прогрессирование процесса от стеатоза к стеатогепатиту вплоть до ЦП, а у некоторых пациентов – ГЦК занимает многие годы. Прогноз ухудшается с каждой последующей стадией заболевания. Предикторами тяжелого течения НАЖБП являются СД 2 типа и метаболический синдром. Регулярное проведение биопсии печени и неинвазивное определение маркеров фиброза печени являются основными исследованиями для определения прогноза заболевания.

Цирроз печени 
ЦП является одной из причин смертности, ассоциированной с СД. По данным аутопсий, частота развития тяжелого фиброза печени у больных СД выше, чем у пациентов без СД. 
Течение ЦП и СД осложняется тем, что течение собственно ЦП ассоциируется с развитием ИР. При этом нарушение толерантности к глюкозе наблюдается в 60% случаев, а явный СД – у 20% пациентов с ЦП. Однако манифестация СД 2 типа у больных ЦП чаще сопровождается снижением, нежели усилением секреции инсулина. Эти особенности усложняют изучение патогенеза ЦП при СД и создают соответствующие предпосылки для медикаментозной коррекции.

Гепатоцеллюлярная карцинома 
Согласно результатам многочисленных исследований, распространенность ГЦК среди лиц с СД в 4 раза выше таковой в общей популяции. 
Патогенетическая последовательность событий, приводящих к ГЦК, включает ИР, повышенный липолиз, накопление липидов в гепатоците, оксидативный стресс и поражение клетки, за которыми следуют фиброз и клеточная пролиферация, являющиеся прокарциногенными процессами. 

Острая печеночная недостаточность
Частота острой печеночной недостаточности у больных СД составляет 2,31 на 10 тыс. человек по сравнению с 1,44 в общей популяции. Возможно, лекарственные препараты или другие факторы приводят к повышению риска острой печеночной недостаточности у данной группы пациентов. Приведенные статистические данные не включают случаи острой печеночной недостаточности на фоне приема троглитазона.

Гепатит С 
Распространенность вирусного гепатита С (ВГС) среди пациентов с СД как 1, так и 2 типа выше по сравнению с общей популяцией. 
Впервые о специфической ассоциации СД 2 типа с ВГС стало известно в 1994 г., когда Allison с соавт., обследуя когорту пациентов с ЦП различной этиологии, установили, что СД 2 типа чаще встречается у ВГС-положительных лиц. В дальнейшем этот факт был неоднократно подтвержден. В различных исследованиях была констатирована повышенная частота СД 2 типа у пациентов с тяжелым течением ВГС-ассоциированной патологии печени по сравнению с больными ЦП вирусного и невирусного генеза (62 против 24%), а также по сравнению с контрольной группой (13 и 3% соответственно). В самом широком ретроспективном исследовании в США, которое включило 1117 пациентов с хроническим вирусным гепатитом, частота встречаемости СД 2 типа у ВГС-инфицированных больных составила 21%, в то время как среди пациентов с вирусным гепатитом В (ВГВ) – всего 12%. Последнее обстоятельство свидетельствует о том, что к развитию СД, скорее всего, предрасполагает ВГС, нежели собственно заболевание печени. 
У пациентов, которым была проведена трансплантация печени по поводу ВГС, СД развивался чаще по сравнению с теми, кому данное вмешательство было проведено по поводу другой патологии печени. 
На сегодня имеются все основания считать, что ВГС играет важную роль в патогенезе СД 2 типа. Подтверждением этому является тот факт, что ядерный белок ВГС нарушает инсулиновый каскад реакций. 
Еще одной особенностью ВГС при СД является специфичность генотипа вируса. Отмечена ассоциация между инфицированностью генотипом 3 ВГС и развитием стеатоза печени при СД. Показано, что у пациентов с ВГС, особенно инфицированных генотипом 3 вируса, и жировой болезнью печени повышен уровень ФНО-α и снижен – адипонектина, что способствует воспалению и стеатозу печени, инициирует развитие в митохондриях гепатоцитов оксидативного стресса и «переполнение» клеток жиром. 
В последние годы получены интересные данные о существовании связи между СД и лечением ВГС-инфекции интерфероном-α. Показано, что СД 1 типа чаще возникал у пациентов, которым по поводу ВГС проводилось лечение интерфероном. Период латентного СД колеблется от 10 дней до 4 лет после начала лечения. На сегодня взаимодействие между ВГС-инфекцией, СД и интерфероном является предметом интенсивного изучения. 
Исходя из эпидемиологических данных о широком распространении ВГС среди лиц с СД, является обоснованным обследование всех пациентов с СД и повышенным уровнем АЛТ на наличие ВГС.

Тактика ведения пациентов с заболеваниями печени и сахарным диабетом 2 типа
Исходя из того, что, по меньшей мере, 50% пациентов с СД 2 типа имеют НАЖБП, всем больным обязательно следует проводить исследования АЛТ и АСТ.
Диагноз НАЖБП или НАСГ следует подозревать у каждого пациента с СД 2 типа, особенно при обнаружении отклонений функциональных проб печени. Особое внимание следует уделять больным СД 2 типа с повышенной массой тела. Обычно АЛТ превышает ВГН в 2-3 раза, но может оставаться и нормальной. Часто наблюдается умеренное повышение уровней щелочной фосфатазы и глутамилтрансферазы. Уровень сывороточного ферритина часто повышен, в то время как уровень железа и железосвязывающая способность остаются нормальными. 
95% пациентов с СД независимо от степени повышения АЛТ и АСТ имеют хроническое заболевание печени. Наиболее частыми причинами незначительного повышения АЛТ/АСТ являются НАЖБП, ВГС, ВГВ и злоупотребление алкоголем. Умеренное употребление алкоголя (< 20 г/сут), не приводит к повышению уровней печеночных ферментов.
Стартовое обследование должно включать определение маркеров ВГС (anti-HCV, HCV-RNA), ВГВ (HВsAg, anti-HBV, HBV-DNA), гемохроматоз (железо и насыщение железом) и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости. Предикторная значимость УЗИ органов брюшной полости для выявления НАЖБП при отсутствии другой патологии составляет 96%. УЗИ может выявить диффузное повышение эхогенности печени. Чувствительность УЗИ у пациентов с повышенным уровнем АЛТ составляет 89%, специфичность – 93%. Магниторезонансная спектроскопия способна количественно подтвердить наличие стеатоза, однако не показана для применения в обычной клинической практике. Стандартом диагностики НАЖБП остается пункционная биопсия печени. Только посредством этого метода возможно достоверное определение прогрессирующего стеатогепатита – состояния, предшествующего ЦП. Выделить группу высокого риска относительно прогрессирования НАЖБП позволяет определение АСТ/АЛТ>1, гипертриглицеридемии и тромбоцитопении. В процессе разработки находится диагностическая панель сывороточных маркеров фиброза печени, позволяющая проводить длительное динамическое наблюдение за степенью фиброза и широко использовать его в клинической практике.

Лечение НАЖБП 
На сегодня отсутствуют как схемы лечения НАЖБП, так и рекомендации FDA по выбору лекарственных препаратов при этом заболевании. Современные подходы к лечению этой патологии преимущественно направлены на устранение или ослабление факторов, ведущих к ее развитию. Снижение массы тела, коррекция гипергликемии и гиперлипидемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов – главные принципы терапии НАЖБП.
Целесообразность лечения отмечена только у тех больных, у которых методом биопсии печени был подтвержден диагноз НАСГ или имеются вышеперечисленные факторы риска. 
Начало лечения НАСГ состоит в снижении массы тела и физических упражнениях, что способствует усилению периферической чувствительности к инсулину и уменьшению стеатоза печени. Однако быстрое снижение массы тела может увеличить некроз, воспаление и фиброз, что может быть обусловлено повышением циркулирующих свободных жирных кислот вследствие усиленного липолиза. Идеальная скорость снижения массы тела не известна, рекомендованная – 1,5 кг в неделю. Поскольку насыщенные жирные кислоты усиливают ИР, больным НАЖБП желательно соблюдать диету с повышенным содержанием мононенасыщенных жирных кислот и низким содержанием углеводов. 
На сегодня данные многих исследований демонстрируют уменьшение стеатоза печени на фоне лечения, однако длительных испытаний для определения естественного течения заболевания и возможности рецидива после лечения до сих пор не проводилось. 
Патогенетически обоснованным при НАЖБП на фоне СД является применение тиазолидиндионов (пиоглитазон, розиглитазон) – препаратов, повышающих чувствительность к инсулину. Эта группа лекарственных средств должна рассматриваться в качестве препаратов выбора. 
В настоящее время опубликовано пять исследований с использованием пиоглитазона в течение 16-48 нед, одно обширное многоцентровое плацебо контролируемое испытание находится на этапе завершения. Во всех этих исследованиях продемонстрировано снижение уровня сывороточной АЛТ и в большинстве из них – улучшение гистологической картины. G. Lutchman и соавт. отмечают, что применение пиоглитазона, помимо увеличения уровня адипонектина, снижения гликозилированного гемоглобина, усиления чувствительности к инсулину, способствовало улучшению гистологической картины печени – уменьшению стеатоза, воспалительных изменений и фиброза печени.
Назначение розиглитазона пациентам с НАЖБП, имеющим СД, на протяжении 24 нед также способствует улучшению гистологической картины печени. Значительное снижение уровней АЛТ, АСТ, гамма-глутамилтранспептидазы и улучшение чувствительности к инсулину отмечается при использовании розиглитазона в дозе 8 мг/сут в течение 48 нед.
Относительно использования бигуанидов (метформина) известно, что их назначение приводит к снижению АЛТ, в то время как гистологическая картина не изменяется. 
Цитопротекторная терапия при НАЖБП и СД проводится с использованием урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) и эссенциальных фосфолипидов (ЭФ). Эффективность УДХК продемонстрирована в трех проспективных контролируемых исследованиях, в ходе которых показано ее влияние на уменьшение выраженности апоптоза. Способность ЭФ оказывать антиоксидантный, антифибротический и противовоспалительный эффекты позволяет рекомендовать эти препараты пациентам с НАЖБП.

Лечение вирусного гепатита С
Большинство эффективных схем лечения ВГС-инфекции основывается на сочетании пегилированных интерферонов и рибавирина. Доказано влияние интерферона на чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. Учитывая возможные непредсказуемые эффекты интерферона на течение СД, при проведении данного вида лечения необходимо крайне тщательно контролировать уровень гликемии.
Представляют интерес результаты недавно опубликованных испытаний, указывающие на гепатопротекторную роль статинов в случаях инфицирования ВГС.

Контроль гликемии
В своей практической деятельности врачи не всегда задумываются о побочных эффектах, которые могут оказывать гипогликемизирующие препараты. Назначая лечение больному СД с заболеваниями печени, следует помнить о возможных нарушениях метаболизма лекарственных препаратов, взаимодействии между ними и гепатотоксичности. Нарушение метаболизма лекарственных средств, как правило, наблюдается у пациентов с наличием в анамнезе печеночной недостаточности, асцита, коагулопатии или энцефалопатии.
Несмотря на то что для большинства пациентов в качестве препарата первой линии используется метформин, он не рекомендуется больным с тяжелым поражением печени вследствие увеличения риска развития лактатацидоза. 
Учитывая опыт применения троглитазона, удаленного с фармацевтического рынка, вопрос возможной гепатотоксичности тиазолидиндионов остается предметом глубокого изучения. В клинических испытаниях с использованием розиглитазона и пиоглитазона трехкратное повышение уровня АЛТ наблюдалось с такой же частотой, как и в случае использования розиглитазона (0,26%), пиоглитазона (0,2%) и плацебо (0,2 и 0,25%). При этом при использовании розиглитазона и пиоглитазона был отмечен существенно меньший риск развития острой печеночной недостаточности, чем при приеме троглитазона. FDA получены извещения о 68 случаях гепатита и острой печеночной недостаточности вследствие лечения розиглитазоном и о 37 случаях – при терапии пиоглитазоном. Однако причинная связь с приемом указанных препаратов не была подтверждена, поскольку ситуация осложнялась сопутствующим медикаментозным лечением и сердечно-сосудистой патологией. 
В связи с этим до начала лечения розиглитазоном и пиоглитазоном рекомендуется оценивать уровень АЛТ. Лечение не следует начинать при подозрении на активное заболевание печени или превышение уровня АЛТ более чем в 2,5 раза ВГН. В последующем каждые 2 мес желательно проводить мониторинг печеночных ферментов. 
Препараты сульфонилмочевины, стимулирующие секрецию инсулина, в целом безопасны для пациентов с заболеваниями печени, однако не влияют на ИР. У больных с декомпенсированным ЦП, то есть наличием печеночной энцефалопатии, асцита или коагулопатии, назначение этих препаратов не всегда эффективно в плане достижения нормогликемии. Хлорпропамид приводит к развитию гепатита и желтухи. Лечение репаглинидом и натеглинидом не ассоциируется с развитием гепатотоксичности.
Безопасными для пациентов с заболеваниями печени являются ингибиторы a-гликозидазы, так как они напрямую воздействуют на ЖКТ, снижают всасываемость углеводов и постпрандиальную гипергликемию. Более того, показана эффективность акарбозы в лечении пациентов с печеночной энцефалопатией и СД 2 типа.
При проведении инсулинотерапии у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени доза инсулина может быть снижена вследствие уменьшения интенсивности глюконеогенеза и метаболизма инсулина. В то же время пациенты с нарушенной функцией печени могут иметь повышенную потребность в инсулине из-за наличия ИР, что требует тщательного контроля уровня гликемии и частой коррекции дозы. 
Для лечения пациентов с печеночной энцефалопатией, нуждающихся в диете с высоким содержанием углеводов, которая способствует развитию постпрандиальной гипергликемии, могут использоваться быстродействующие аналоги инсулина.

Подводя итоги, следует отметить, что СД ассоциируется с широким спектром заболеваний печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, формирование жировой болезни печени, ЦП, ГЦК и острой печеночной недостаточности. Существует определенная связь между наличием СД и ВГС. Многие исследователи рассматривают НАЖБП как часть синдрома ИР. Идеальные схемы лечения НАЖБП у пациентов при СД, как и при сочетании СД с патологией печени до сих пор не разработаны; отсутствуют и рекомендации, основанные на принципах доказательной медицины, относительно тактики ведения таких пациентов. В связи с этим в повседневной практике врач, прежде всего, должен ориентироваться на причину, лежащую в основе заболевания. Изучение взаимного влияния двух патологических состояний – хронического воспалительного процесса в печени и относительной или абсолютной инсулиновой недостаточности – является перспективным направлением современной медицины.

Список литературы находится в редакции.