Целесообразность и клиническая эффективность ферментной терапии у больных целиакией

Как известно, ферментные препараты (ФП) относятся к одним из основных медикаментов, применяющихся в гастроэнтерологии. Их эффективность при различных заболеваниях и состояниях хорошо известна и изучена в многочисленных доказательных исследованиях. Абсолютным показанием для назначения ФП является наличие первичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ) вследствие ее различных заболеваний (хронический панкреатит, муковисцидоз, опухоли поджелудочной железы и др.), сопровождающейся умеренным или выраженным снижением выработки панкреатических ферментов. В случаях выраженной ВНПЖ, которая встречается не очень часто, требуется длительное или постоянное применение ФП в достаточно больших дозах, поскольку ферментная терапия назначается с заместительной целью для гидролиза пищевых субстратов, уменьшения стеатореи, креатореи и амилореи. 

В клинической практике ФП значительно чаще назначаются по относительным показаниям, когда истинной ВНПЖ нет: при заболеваниях желудка, тонкой кишки и гепатобилиарной системы, нарушениях моторики пищевого канала функционального или другого происхождения, при различных нарушениях диеты. В этом случае ФП обычно применяются прерывистыми курсами с целью уменьшения проявлений диспепсического и болевого синдрома.
Одним из заболеваний тонкой кишки, при котором ФП могут назначаться и по абсолютным, и по относительным показаниям, является целиакия. 
Целиакия (глютеновая энтеропатия, глютеновая болезнь, нетропическая спру, болезнь Ги-Гертера-Гюбнера) – хроническое генетически обусловленное иммунно-опосредованное заболевание, характеризующееся стойкой непереносимостью глютена (специфического белка некоторых злаковых – пшеницы, ржи и ячменя) с развитием атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника и связанным с этим синдромом мальабсорбции, и полным восстановлением слизистой оболочки после удаления глютена из рациона питания.
За последние 30-40 лет представления о распространенности целиакии существенно изменились в сторону значительного увеличения ее распространенности. Так, в Европе целиакия встречается с частотой 1:152 – 1:300 человек, в Соединенных Штатах – 1:250 человек. В Украине каких-либо эпидемиологических данных о распространенности целиакии на сегодняшний день нет. Заболевание чаще встречается у женщин. В настоящее время уменьшилось число пациентов с классическими проявлениями заболевания, но резко возросла доля взрослых больных с латентным течением. 
Коэффициент смертности среди больных с нелеченной целиакией составляет в среднем 10-30%, в то время как при адекватном лечении – строгой аглютеновой диете – он снижается до 0,4%. В большинстве случаев смертность обусловлена злокачественными новообразованиями. Так, последними исследованиями показано, что среди больных с целиакией частота опухолей в целом увеличивается в 5 и более раз, при этом частота неходжкинских лимфом возрастает в 40 и более раз, резко возрастает частота аденокарцином тонкого кишечника и опухолей другой локализации. Следует подчеркнуть, что уже 5-летний термин следования аглютеновой диеты значительно снижает частоту злокачественных образований.
Благоприятный прогноз при целиакии возможен при едином условии – строгом пожизненном исключении глютена из пищевого рациона. На фоне одной только адекватной диеты наблюдается практически полный регресс не только клинических, но и морфологических изменений, характерных для глютеновой энтеропатии. При ранней диагностике заболевания и соблюдении строгой пожизненной аглютеновой диеты продолжительность жизни больных не отличается от таковой в популяции. 
Клинические проявления целиакии крайне разнообразны. Для детей наиболее характерными проявлениями являются: недостаточный прирост массы тела, тошнота, метеоризм, вздутие живота, поносы, мышечный тремор, проявления гипопротеинемии вплоть до развития асцита, диатезы, повышенная раздражительность, ряд неврологических проявлений. Для взрослых пациентов более характерно скрытое атипичное течение заболевания, кроме классических признаков – диареи (характер стула чаще кашицообразный, пенистый, но может быть и водянистый), абдоминальной боли, метеоризма, потери массы тела, – единственным проявлением может быть железодефицитная анемия. 
У пациентов старших возрастных групп кишечные проявления могут вообще отсутствовать, а на первый план выступает целый спектр внекишечных проявлений (железодефицитная и/или фолиеводефицитная анемия; остеопороз, остеопения, патологические переломы, суставные боли; низкорослость; атрофия мышц, мышечная слабость, судороги; периферические нейропатии, кальцификаты в головном мозге; эпилепсия; демиелинизирующие повреждения ЦНС; синдром хронической усталости; атаксия; неврозы; фолликулярный гиперкератоз и дерматиты; петехии и экхимозы; псориаз; герпетиформный дерматит; афтозный стоматит; дефекты зубной эмали; гиперспленизм; геморрагии; гипопротромбинемия; вторичный гиперпаратиреоз; транзиторное повышение трансаминаз; гипоальбуминемия; пролонгирование протромбинового времени; аменорея; бесплодность; спонтанные аборты; импотенция.
Кроме классического синдрома мальабсорбции, достаточно характерными для целиакии гастроэнтерологическими проявлениями являются желудочная диспепсия, нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта и ВНПЖ, частота развития которой колеблется от 10 до 15%.
Проблема нарушения экзокринной функции поджелудочной железы (ПЖ) у больных целиакией начала изучаться сравнительно недавно, поэтому исследований о взаимосвязи целиакии с неэндокринными заболеваниями ПЖ и ВНПЖ в литературе пока мало. Сама ВНПЖ имеет клиническую симптоматику, подобную целиакии (диарейный синдром с полифекалией, стеаторея, снижение массы тела), которая сама по себе может маскировать глютеновую энтеропатию, становясь причиной неверного диагноза и, как следствие, безуспешного лечения. Многим врачам известны случаи «неконтролируемой» ВНПЖ, когда назначение даже высоких доз ферментов не приводит к существенному улучшению пациента и клинико-лабораторной ремиссии.
С целью уточнения частоты наличия ВНПЖ при целиакии нами обследовано 75 пациентов с установленной глютеновой энтеропатией (44 мужчины, 31 женщина) в возрасте от 18 до 75 лет. Диагноз целиакии устанавливали согласно «классическому» диагностическому алгоритму, который включал оценку клинической картины, серологическое исследование с определением концентраций антиглиадиновых антител (АГА) IgA и антител к тканевой трансглутаминазе (тТГА) IgA как специфических серологических биомаркеров глютеновой энтеропатии. Определение АГА и тТГА проводилось иммуноферментным методом ELISA. Диагностическими считались показатели, которые превышали 15 Ед/мл для АГА IgA и 8-12 Ед/мл – для тТГА IgA. В качестве контрольной группы обследовано 18 практически здоровых лиц в возрасте 16-32 лет. Установление наличия ВНПЖ и ее степени у всех пациентов проводилась путем изучения концентрации фекальной эластазы 1 (ФЭ1) при помощи иммуноферментного анализа ELISA с использованием двух моноклональных антител к человеческой эластазе (ScheBo-Tech, Gissen, Germany). Данный метод в настоящее время считается золотым стандартом неинвазивной диагностики экзокринной недостаточности ПЖ. Согласно международным стандартизованным показателям, нормальным уровнем ФЭ1 считается 200 мкг на 1 г кала и выше; 100-200 мкг – свидетельствует о легкой, 50-100 – о средней и менее 50 мкг – о тяжелой степени ВНПЖ.
Исследования показали, что средний уровень ФЭ1 у больных целиакией был значительно ниже, чем в контрольной группе. Снижение концентрации ФЭ1 всего было выявлено у 14 больных целиакией (18,7%). Среднее содержание ФЭ1 у этих пациентов составляло 104,6±15,86 (23,8± 186) мкг/г кала, что в общем отражало наличие ВНПЖ легкой степени. Среди этих пациентов в 6 случаях (43%) была выявлена ВНПЖ легкой степени (концентрация ФЭ1 составляла 164,8±10,75 мкг/г), у 5 пациентов (36%) – ВНПЖ средней степени тяжести (75,6±13,09 мкг/г) и в 3 случаях (21%) – ВНПЖ тяжелой степени (32,6±4,41 мкг/г). 
У всех 14 больных целиакией с наличием ВНПЖ (1-я группа), а также у 27 больных с нормальными уровнями ФЭ1 (2 группа) отмечались выраженные в той или иной мере признаки желудочной диспепсии в сочетании с нарушениями стула (невыраженный диарейный синдром). В 1-й группе с целью коррекции ВНПЖ назначали полиферментный препарат Пангрол 20000 по 1 таблетке 3 раза в день в начале еды в течение 1 мес, во 2-й группе – Мезим-форте 10000 по 1 таблетке 3 раза в день в начале еды также в течение 1 месяца. Всем больным была назначена аглютеновая диета. Эффективность лечения оценивали по шкале интенсивности 10 верхних гастроинтестинальных симптомов O’Brien (0 – отсутствие симптомов, 1 – легкая выраженность, 2 – умеренная выраженность, 3 – выраженная интенсивность) через 4 нед., а также по динамике нарушений стула, данных копрограммы и содержания ФЭ1 через 1 мес.
Были получены такие клинические результаты. В процессе лечения препаратом Пангрол 20000 у большинства больных 1-й группы (12 из 14 пациентов, 85,7%) было отмечено клиническое улучшение, проявившееся в значительном уменьшении или исчезновении диспепсических симптомов (12 пациентов, 85,7%), уменьшении степени расстройства или нормализации стула (10 пациентов, 71,4%), улучшении копрограммы (10 пациентов, 71,4%), повышении или нормализации уровня ФЭ1 (10 больных, 71,4%). Только у 2 пациентов с целиакией и выраженной ВНПЖ (уровень ФЭ1 менее 50 мкг/г кала) и стеатореей существенного клинического эффекта отмечено не было.
Во 2-й группе применение препарата Мезим-форте 10000 также оказалось эффективным у большей части пациентов. У 16 из 27 больных (59,3%) было отмечено значительное уменьшение интенсивности диспепсических симптомов, а у 11 пациентов (40,7%) явления дисмоторной диспепсии полностью исчезли.
Таким образом, проведенные исследования показали, что у 18,7% больных целиакией имеется ВНПЖ различной степени выраженности, которая рассматривается как абсолютное показание для назначения ФП. У еще большего числа больных целиакией (36%) выявляются различные симптомы персистирующей желудочной диспепсии, что следует рассматривать как относительное показание для назначения ФП, то есть, более половины всех пациентов, страдающих целиакией, нуждается в применении ФП по абсолютным или относительным показаниям.
Своевременная диагностика ВНПЖ и желудочной диспепсии и их коррекция с помощью ФП позволяет добиться улучшения клинического состояния у большинства больных целиакией в ранние сроки лечения (в течение 1 месяца). Это имеет большое значение, поскольку клинический эффект от строгого соблюдения аглютеновой диеты у таких больных обычно наблюдается в более поздние сроки. В связи с этим ферментную терапию следует рассматривать как один из перспективных методов лечения больных целиакией. Ферментными препаратами, хорошо зарекомендовавшими себя у больных сахарным диабетом, являются Пангрол 20000 и Мезим-форте 10000. Их преимуществами являются не только оптимальное количество и соотношение основных панкреатических ферментов и выпуск в энтеросолюбильной оболочке, но и наличие дополнительных компонентов (симетикон, целлюлоза, макроголь 6000 и др.), уменьшающих метеоризм и другие диспепсические проявления. У больных целиакией с нормальными показателями ФЭ1 препарат Мезим-форте 10000 можно рассматривать как препарат выбора для коррекции симптомов желудочной диспепсии. В случае наличия доказанной ВНПЖ (уровень ФЭ1 <100 мкг/г) у больных целиакией рекомендуется использовать Пангрол 20000, который в оптимальном соотношении содержит повышенные дозы ферментов.