Проблема на стыке неврологии и акушерства: эпилепсия

Несмотря на большое количество публикаций по эпилепсии, многие вопросы в медицинской литературе остаются малоизученными или недостаточно представленными, особенно в области, где интересы неврологов пересекаются с практической заинтересованностью врачей других специальностей. Ведение беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией, до сих пор остается достаточно сложной проблемой практической медицины, объединяющей интересы акушеров-гинекологов и невропатологов. Хотя эпилепсия – это заболевание, при котором предусмотрено прерывание беременности по медицинским показаниям в ранние сроки, почти все женщины, страдающие этой патологией, стремятся родить ребенка.
Эпилептический припадок как проявление высокой нейронной активности относится к одному из наиболее распространенных проявлений патологии нервной системы и может отмечаться при различных неврологических и соматических заболеваниях.
Эпилепсия – хроническое заболевание головного мозга различной этиологии, характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейронных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими проявлениями (определение ВОЗ). Распространенность эпилепсии в разных странах варьирует и составляет в среднем около 0,5-1,0%. Ежегодно эпилепсией заболевают более 100 тыс. человек. Заболеваемость детей в возрасте до 5 лет в 5 раз выше, чем в популяции. Во всем мире адекватную противоэпилептическую терапию получают менее 25% больных.
Возникновение эпилепсии связывают прежде всего с приобретенной предрасположенностью в результате перенесенного органического поражения головного мозга, приводящего к нейродегенеративным изменениям с дальнейшим формированием судорожного синдрома. Существенную роль в развитии этой патологии играет наследственная предрасположенность. Так, риск развития эпилепсии у потомства больного составляет 3-4%, что в 4-6 раз выше, чем в общей популяции; у потомства больной матери – 3,6%; отца – 2,1%. Максимальный риск отмечается у дочерей больных матерей (3,9%), а самый низкий (1,4%) – у дочерей больных отцов. Если эпилепсия отмечается у обоих родителей, риск развития этой патологии у потомства составляет 10-15%. Риск особенно высок, если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения (6,7-15%), при парциальной эпилепсии родителей степень риска для потомства составляет 0,7-5,8% (Ю.В. Вельтищев и др., 1998). Как правило, у пробандов и потомства отмечается один и тот же тип приступов. Современные данные подтверждают значительную роль генетических факторов в генезе эпилепсии и эпилептических синдромов. Скорее всего, это касается не только первичной, но и органической эпилепсии, для развития которой необходимо наличие эпилептоидного гена. Данное предположение подтверждается многочисленными исследованиями (80 281 пробанд), проведенными с 1950 по 1985 год восемнадцатью независимыми авторами (E. Willey, 1993). Среди родственников пробандов с идиопатической эпилепсией число случаев эпилепсии в этих наблюдениях составило от 1,3 до 8%, у пробандов с симптоматической эпилепсией – от 0,5 до 15%, в контрольной группе – менее 0,5%. По мнению некоторых исследователей, эпилепсия наследуется не как болезнь, а как биохимические сдвиги в ферментативной и метаболической системах, которые и обусловливают судорожную предрасположенность мозга. Большинство наследственных болезней обмена веществ сочетаются с судорожными синдромами: фенилкетонурия, некетонемическая гиперглицинемия, органические ацидурии, болезнь Менкеса, GM1-ганглиозидозы, болезнь Краббе, болезнь Канавана-ван Богарта, адренолейкодистрофия, болезнь Тея-Сакса, болезнь Сандхоффа, синдром MELAS (митохондриальная энцефалопатия, лактатацидоз, инсультоподобные эпизоды), синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия, феномен рваных красных волокон), болезнь Лафора, липоидный липофусциноз; болезнь Гоше, тип III; сиалидоз, типы I, II; галактосиалидоз.

В группу риска развития судорожного припадка при беременности, помимо больных, страдающих эпилепсией, входят все беременные, имеющие в анамнезе различные пароксизмальные состояния и судорожные припадки как эпилептического, так и неэпилептического характера, а именно – ситуационно обусловленные припадки, основным механизмом возникновения которых могут быть острые токсические (отравления «судорожными ядами») или метаболические энцефалопатии (гипогликемические нарушения, гипер- и гипокальциемия, гиперкалиемия, гипонатриемия и др.), фебрильные судороги, различные синкопальные состояния, особенно с судорожными проявлениями (тепловые обмороки у лиц с вегетососудистой дистонией и температурной неустойчивостью и др.).

Так же к группе риска относятся все беременные во второй и третьей стадиях гестации, так как генерализованные судорожные припадки в этих случаях возникают в результате эндотоксических нарушений при развившейся почечной и печеночной недостаточности, а также все беременные, у которых когда-либо была выявлена эпилептическая активность на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) при отсутствии клинических проявлений. Такие беременные нуждаются в обязательном неврологическом обследовании и наблюдении на протяжении всей беременности. В обследование включается повторное ЭЭГ-исследование на не менее чем 12-канальном электроэнцефалографе с минимальной фоновой записью в 20 мин. Проведение ЭЭГ целесообразно при имеющихся в анамнезе беременной снохождений и сноговорений, ночных миоклонических вздрагиваниях, кошмарных стереотипного характера сновидениях, мигренозных головных болях, задержке психического и физического развития, энурезе и т. п.
Обязательно заключение окулиста (глазное дно), реоэнцефалографическое (РЭГ) и эхоэнцефалографическое (ЭхоЭГ) исследования. В случае необходимости возможно проведение транскраниальной допплероультрасонографии.
Использование в обследовании беременной компьютерной томографии головного мозга нежелательно как из-за рентгеновского облучения, так и недостаточной информативности при эпилепсии (выявляются только опухоли и кальцификаты). Возможно применение магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая более информативна в плане выявления вероятной эпиактивности. МРТ обеспечивает получение лучших визуальных характеристик исследуемых тканей, не требует использования йодсодержащих контрастных веществ и не обладает ионизирующим излучением. Следует учитывать, что при проведении МРТ у части больных (до 10%) возможно развитие клаустрофобии, поэтому при беременности предпочтительнее использовать МРТ открытого типа.

Основная и вспомогательная терапия эпилепсии у беременных
Опыт работы показал, что роженицы, страдающие эпилепсией, не нуждаются в обязательном оперативном родоразрешении, кроме случаев выраженного гидроцефально-ликворного синдрома, тяжело протекающей преэклампсии, угрозы развития эпистатуса, значительного учащения припадков или возникновения их во время родов. Риск тонико-клонического припадка во время родов или в течение суток после них составляет 2-4% [9]. Осложнение течения беременности не связано с расположением эпилептогенного очага и целиком зависит от частоты приступов и их характера. У беременных, страдающих эпилепсией, чаще бывают преждевременные роды. Учитывая, что при противосудорожной терапии, безусловно, увеличивается риск врожденных аномалий, желательно максимально ограничить противосудорожную терапию в первом триместре, а при наличии абсансов, которые не оказывают значимого неблагоприятного влияния на плод и беременную, даже полностью ее отменить. При больших эпиприпадках, представляющих серьезную угрозу для плода, целесообразны попытки ограничения дозы применяемого препарата или перевод пациентки на менее тератогенный препарат. Риск возникновения пороков развития повышается при комбинированной терапии антиконвульсантами вследствие их фармакокинетических взаимодействий, поэтому она не желательна при беременности, особенно в первом триместре.
Наблюдение за пациентками этой категории показало, что беременность сама по себе редко приводит к значительному учащению эпилептических припадков. По данным литературы беременность в 50-85% случаев не влияет на частоту припадков, в 5-50% приводит к снижению их частоты, в 10-35% обусловливает учащение припадков [9]. В то же время необоснованная отмена антиконвульсантов и неадекватное снижение их дозы почти всегда заканчивались возобновлением припадков, полностью купированных до беременности (даже в течение нескольких лет), и учащением припадков у пациенток с редкими судорожными пароксизмами.
Так же необходимо учитывать тератогенность противоэпилептических препаратов. Все препараты данной группы умеренно увеличивают риск возникновения мальформаций плода: риск составляет от 4 до 6% по сравнению с 2-3% в неэпилептической популяции. Частота возникновения таких больших мальформаций, как заячья губа/волчья пасть, возрастает до 1,5-2% по сравнению с 0,15-0,2% в общей популяции; сердца – 0,5-2%; spina bifida – 1,5-2% по сравнению с 0,05% в общей популяции [26-28]. Риск для плода увеличивается, при возникновении припадков во время беременности или применении политерапии [28]. Все тяжелые мальформации возникают в течение первых 2 мес беременности.
Применение карбамазепина среди возможных побочных действий может вызывать диплопию, головокружение, сонливость, головную боль, тошноту, сердечную аритмию, гипонатриемию, гипокальциемию. Вероятное развитие агранулоцитоза, апластической анемии, гепатотоксического эффекта, тромбоцитопении и имеющиеся сообщения о достаточно высоком тератогенном действии препарата делают его прием во время беременности, первого триместра, опасным, а при осложнениях течения беременности – и на всем ее протяжении из-за определенной несовместимости этого препарата с антикоагулянтами, антибиотиками, макролидами, кортикостероидами и часто применяемым гинекологами аминофиллином. Характерные для этого препарата поведенческие отклонения в виде нарушений сна, возбуждения, повышенной раздражительности и лабильности настроения сами по себе могут осложнить течение беременности.
В развитых странах вальпроат натрия с момента первого его клинического применения Д. Каразо в 1964 г. постепенно превратился в основной противосудорожный препарат, используемый в лечении эпилепсии у 75-95% пациентов [12, 23]. По результатам терапии препарат оказался высокоэффективным (82,5%) у больных как генерализованной, так и парциальной эпилепсией [17]. При его приеме возможно появление тошноты, тремора, увеличение веса, периферические отеки, сонливость, развитие тромбоцитопении, повышение уровня аммиака в крови, имеются данные об аномалиях развития невральной трубки. В то же время отсутствие энзиматической индукции уменьшает риск гепатотоксической реакции и не приводит к снижению концентрации других совместно принимаемых препаратов.
Распределение суточной дозы натрия вальпроата несколько приемов, что является обязательным условием использования антиконвульсантов, особенно в период между 20-м и 40-м днями беременности, позволяет снизить максимальную концентрацию препарата в плазме, а следовательно, существенно уменьшить риск возникновения пороков развития [10-13]. С началом применения препаратов фолиевой кислоты случаи формирования дефектов невральной трубки при применении вальпроатов стали более редкими [25].
Согласно последним данным дозировка вальпроевой кислоты до 1000 мг/сут не оказывает тератогенного действия. Одним из преимуществ препарата перед другими противоэпилептическими средствами является отсутствие противопоказаний к его применению при любых видах эпилептических припадков, тогда как карбамазепин не может применяться при миоклонических припадках и абсансах в связи с риском их учащения [13].
Поведенческие нарушения при приеме вальпроата натрия, в отличие от карбамазепина, проявляются только возможной сонливостью. Безусловным его преимуществом при осложненной беременности можно назвать возможное сочетание с антикоагулянтами, антибиотиками, кортикостероидами и аминофиллином. При длительном приеме вальпроатов может возникнуть дефицит карнитина, для профилактики которого возможно назначение L-карнитина [18]. В случае бессимптомного изолированного повышения активности печеночных трансаминаз достаточно снизить дозу препарата не менее чем на 10 мг/кг/сут.
Среди препаратов, которые в настоящее время в мировой практике применяются значительно реже, следует упомянуть фенобарбитал. Этот препарат обладает тератогенным действием, может вызывать мегалобластную анемию, корригируемую приемом фолиевой кислоты и витамина В₁₂, дефицит витамина D и остеомаляцию.
Также тератогенное действие имеет фенитоин. Он может вызывать мегалобластную анемию, угнетение иммунитета, гипокальциемию, дефицит витамина D из-за ускорения его метаболизма в печени. При идиосинкразии возможна лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия. Применение фенитоина в противоэпилептической терапии беременных нежелательно.
При лечении беременных с типичными абсансами применение этосукцимида, структурно сходного с триметином и способного вызывать развитие желудочно-кишечных расстройств, васкулиты, панцитопению, нарушение функции печени, менее желательно, чем клоназепама. Однако следует учитывать, что применение вышеперечисленных средств может провоцировать развитие больших судорожных припадков, поэтому и при абсансах предпочтительно применять препараты, воздействующие на все формы эпилепсии.
В случае развития метаболических осложнений, проявляющихся гематологическими сдвигами и психоневрологическими расстройствами, необходима отмена препаратов (или резкое снижение их дозы), имеющих выраженное антифолиевое действие (фенобарбитал, гексамидин, фенитоин) с одновременным назначением вальпроатов [6].
У всех беременных, особое значение приобретает профилактика позднего токсикоза, на фоне которого часто возникает острая энцефалопатия, что ведет к повышению судорожной готовности у беременных, никогда не страдавших эпилепсией, и к обязательному учащению припадков у больных эпилепсией с возможным развитием эпилептического статуса. При развитии позднего токсикоза беременности необходимо провести коррекцию терапевтической дозы антиконвульсанта в сторону возможного ее увеличения или усилить противосудорожный эффект за счет добавления препаратов бензодиазепинового ряда. Коррекция артериального давления, метаболических нарушений, водно-электролитного дисбаланса (особенно гипонатриемии, гипокальциемии и гипокалиемии), дефицита витаминов у беременных, страдающих эпилепсией, приобретает особое значение и должна проводиться в течение всей беременности.
Учитывая риск возникновения мальформаций плода, гепатотоксических реакций и других отклонений при проведении терапии антиконвульсантами, целесообразно использование дополнительной вспомогательной терапии судорожной готовности у беременных, которая в ряде случаев позволяет уменьшить дозы прямых антиконвульсантов и даже отказаться от них. Назначение вспомогательной терапии возможно и в тех случаях, когда в прошлом у женщины имели место эпилептические реакции, например фебрильные судороги в детстве, при отягощенном наследственном анамнезе, выраженном гестозе.
Принципы разработки вспомогательной терапии основываются на современных представлениях о патологических механизмах возникновения спонтанного пароксизмального деполяризационного сдвига мембранного потенциала как собственно причины развития чрезмерного очагового нейронного разряда, генерируемого клетками-пейсмекерами при достижении ими критической массы. В дальнейшем возникший электрический спайк распространяется аналогично возбуждающему нервному импульсу с вовлечением в процесс деполяризации мембраны все новых нейронов вследствие открытия их натриевых каналов, что не только меняет трансмембранную разность потенциалов, но и индуцирует чрезмерный выброс глутамата [20]. Так, противоэпилептическое действие фенобарбитала, карбамазепина и диазепама зачастую обусловлено ингибированием натриевых каналов. Возникшая глутаматная эксайтотоксичность приводит к открытию кальциевых каналов, накоплению клетками кальция, увеличению перекисного окисления липидов и освобождению свободных радикалов. В результате возникает оксидантный стресс, активизируются гены гибели клеток, и развивается апоптоз.
Воздействие бензодиазепинов, вальпроатов, карбамазепина, барбитуратов на различные механизмы ГАМК-эргической и глутаматергической нейромедиации являются основой их мембраностабилизирующего эффекта.
По окончании первого триместра беременности показано применение галантеновой кислоты, которая из-за фармакологического сходства с ГАМК оказывает противосудорожное действие, а также витамина В₆ как предшественника фермента глутаматдекарбоксилазы, катализирующего процесс превращения глутамата в ГАМК [16]. Противосудорожное действие пиридоксина можно усилить одновременным приемом магния в таблетированной форме. Препараты магния широко используются в акушерстве благодаря их способности уменьшать возбудимость нейронов и нейромышечную передачу. При беременности назначение их эффективно не только при наличии судорожной готовности, но и для коррекции нарушений сна, повышенной раздражительности, лабильности настроения.
У беременных, страдающих эпилепсией, показано применение a-токоферола – прямого антиоксиданта и активатора антиоксидантных ферментов (никотинамида, аскорбиновой кислоты). Предупреждение активации перекисного окисления липидов применением антиоксидантов значительно замедляет развитие эпилептической активности и ослабляет ее интенсивность [19, 22].
С учетом предлагаемых различными авторами схем лечения судорожного эпилептического статуса нами разработана последовательность оказания помощи при эпистатусе во время беременности (табл.).

Основные принципы лечения беременных с эпилепсией
Во время беременности нельзя прерывать лечение при наличии больших судорожных припадков, так как риск, связанный с возникновением припадков, больше, чем риск возникновения мальформаций вследствие лечения.
Более предпочтительной является адекватная монотерапия: вероятность развития аномалий при приеме одного препарата составляет 1-2%, двух – 4-6%, трех – 10-12%, четырех – 15-23% [11].
Необходимо увеличить кратность приема препарата, разделив суточную дозу на 4-6 приемов.
Следует ограничить количество принимаемых препаратов из-за их возможного взаимодействия.
Не начинать (по возможности) лечение или постараться его ограничить в сроки между 20-40-ми днями гестации, когда происходит закрытие нервной трубки у плода и нельзя исключить образование spina bifida.
Особое значение имеет определение концентрации антиконвульсанта в плазме крови, изменение которой может вызываться как применением других препаратов, так и самой беременностью.
В начале лечения – постепенное наращивание дозы антиконвульсанта по 25% каждые 5-7 суток.
Прием антиконвульсантов должен сопровождаться назначением фолиевой кислоты 4-5 мг/сут, особенно в первом триместре.
Проведение ультразвукового исследования плода на 8-10-й, 12-18-й, 22-26-й и 30-32-й нед.
Использование гомеостабилизирующей терапии для профилактики позднего токсикоза и предотвращение задержки воды в организме.
Назначение качественных оригинальных антиконвульсантов, а не генериков.
Не использовать гидантоины, оксазолидиндионы и сукцинимиды [3].
Роженицы с эпилепсией не нуждаются в обязательном хирургическом родоразрешении, кроме случаев выраженного гидроцефально-ликворного синдрома, тяжело протекающей преэклампсии, значительного учащения припадков или возникновения его во время родов.
Для обезболивания родов или оперативного вмешательства возможно применение эпидуральной анестезии с лидокаином, обладающим выраженным противосудорожным действием.
При родах необходимо предусмотреть в/в введение бензодиазепинов по срочным показаниям, а также возможность адекватной терапии сердечно-легочных нарушений.
Вальпроевая кислота не влияет на уровень концентрации витамина К у новорожденных, матери которых получали этот препарат. Применение карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина приводит к дефициту этого витамина, поэтому для профилактики кровоизлияний сразу после родов рекомендуется ввести его подкожно 1 мг/кг.

Литература
1. Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкин О.А. Неврология синкопальных состояний. – М.: Медицина, 1987. – 207 с.
2. Бадалян Л.О., Темин П.А., Никанорова М.Ю. Медикаментозное лечение эпилепсии: Обзор иностр. лит. // Клинич. медицина. – 1990. – Т. 68, № 7. – С. 10-15.
3. Болдырев А.И. Эпилепсия у взрослых. – М.: Медицина, 1984. – 288 с.
4. Болдырев А.И. Эпилепсия у детей и подростков. – М.: Медицина, 1990. – 318 с.
5. Болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под ред. П.В. Мельничука. – М.: Медицина, 1982. – Т. 2. – 400 с.
6. Вайнтруб М.Я. Медикаментозные осложнения у больных эпилепсией // Архив эпилептологии. – 1999. – Т. 1, № 2. – С. 3-6.
7. Воронина Т.А. Фармакология современных противосудорожных средств. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике. – СПб.: Мед. информ. агентство, 1994. – С. 3-30.
8. Дифференциальная диагностика нервных болезней. Руководство для врачей / Под ред. Г.А. Акимова. – СПб.: Гиппократ, 1997. – 608 с.
9. Дзяк Л.А., Зенков Л.Р., Кириченко А.Г. Эпилепсия. – К.: Книга-плюс, 2001. – 168 с.
10. Зенков Л.Р., Яхно Н.Н., Усачева Е.Л. Депакин-хроно в лечении эпилепсии, резистентной к другим препаратам // Неврологический журнал. – 2000. – Т. 5, № 4. – С. 39-42.
11. Зенков Л.Р. Фармакологическое лечение эпилепсии // РМЖ. – 2000. – № 10. – С. 411-417.
12. Зенков Л.Р. Вальпроаты в современном лечении эпилепсии // РМЖ. – 2000. – № 15-16. – С. 647-651.
13. Карлов В.А., Власов П.Н., Хабибова А.О. Депакин-300 и Депакин-хроно в терапии эпилепсии // Журн. неврол. и психиатр. – 1999. – № 10. – С. 20-25.
14. Карлов В.А., Власов П.Н., Андреева О.В., Носкова Т.Ю. Новые возможности применения депакина при эпилепсии // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. – Прил. 3. – С. 11-12.
15. Карлов В.А., Лапин А.А. Неотложная помощь при судорожных состояниях. – М.: Медицина, 1982. – 144 с.
16. Коровин А.М. Судорожные состояния у детей. – Л.: Медицина, 1984. – 223 с.
17. Максутова А.Л. Лечение эпилепсии и качество жизни больных: применение депакина и депакина-хроно // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2000. Прил. 3. – С. 12-15.
18. Неврология / Под ред. М. Самуэльса. – М.: Практика, 1997. – 640 с.
19. Никушкин Е.В. Перекисное окисление липидов при эпилепсии. Антиоксиданты в противосудорожной терапии: Автореф. дисс. … д.м.н. – М., 1991. – 45 с.
20. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. – СПб.: Политехника, 1997. – 233 с.
21. Свинцицкий А.С., Воронков Е.Г. Новая группа психотропных средств – транквилизаторы с ноотропным компонентом и их место в повседневной врачебной практике // Серия «В помощь практическому врачу». – К., 2000. – Вып. 1. – 10 с.
22. Шандра А.А., Годлевский Л.С., Брусенцов А.И. Киндлинг и эпилептическая активность. – Одесса: Астропринт, 1999. – 276 с.
23. Bergman A., Schmidt D., Hutt H.J., Elger C.E. Epilepsy treatment with a sustained-release formulation of valproate – experience with 1172 patients // Actuelle Neurologic. – 1999. – Bd. 26. – Р. 1-5.
24. Hauser W.F., Anderson V.E. Genetic considerations in convulsive disorders in children // Handbook of pediatric epilepsy / Ed. J.V. Murphy, F. Dehkharyhani. – New York: Dekker, 1992. – Р. 231-250.
25. MRC Vitamin Study Research group: Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study // Lancet. – 1991; 338:131-137.
26. Sander J.W., Hart Y.M. Epilepsy. Questions and answers. – London, 1997.
27. Schweitzer M. La grossesse chez la femme epileptiqe en 1992 // Abstract. gyneco. – 1992; 100 (suppl.).
28. Weber M. Monoterapie on politerapie chez la femme en age de progreer // Epilepsies. – 1992; 4 (2):119-124.