Аспирин в профилактике и лечении ишемических нарушений мозгового кровообращения

Проблема цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) остается одной из самых важных медико-социальных проблем. Это объясняется их большой распространенностью, высоким процентом смертности и инвалидизации, а также четкой тенденцией к увеличению частоты ЦВЗ у лиц трудоспособного возраста. Особо актуальна эта проблема для Украины, где зарегистрировано более 3 млн человек с различными формами ЦВЗ. За последние 10 лет темпы роста ЦВЗ в нашей стране возросли в 2 раза. Ежегодно переносят инсульт около 100-120 тыс. жителей страны. Это одна из основных причин смертности и потери трудоспособности.
Наиболее распространенной формой ЦВЗ являются ишемические нарушения мозгового кровообращения, к которым относятся ишемические инсульты, транзиторные ишемические атаки (ТИА), хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения.
В структуре всех мозговых инсультов (МИ) на ишемический инсульт приходится в разных странах 70-85%.

В основе патофизиологических изменений лежит атеротромбоз – эрозия или разрыв атеросклеротической бляшки, приводящий к запуску каскада тромбообразования, началом которого является активация и адгезия тромбоцитов.
Поэтому эффективное лечение, направленное на предотвращение как первых, так и повторных эпизодов ишемических нарушений мозгового кровообращения, является важной медикосоциально значимой проблемой современной клинической медицины.
В настоящее время для снижения частоты распространенности ишемических нарушений мозгового кровообращения, а также смертности вследствие их имеется целый ряд лекарственных средств, эффективных с позиций доказательной медицины. К таким группам препаратов относятся антигипертензивные, антитромбоцитарные, статины, тромболитики.
На сегодня совершенно очевидно, что первичная и вторичная профилактика осложнений ЦВЗ должна включать хорошо спланированную антиагрегантную терапию, которая обеспечивает эффективное предотвращение атеротромбоза и тромбоэмболических осложнений – основных причин развития острых ишемических нарушений мозгового кровообращения.
Эта группа медикаментозных средств начала широко использоваться в клинической практике в 80-х годах прошлого столетия. Сообщество по антитромбоцитарной терапии в 2002 году обобщило опыт применения антитромбоцитарных средств на основании результатов лечения более 200 тыс. больных с острым или перенесенным МИ, инфарктом миокарда, стабильной или нестабильной стенокардией. На основании метаанализа было установлено, что риск осложнений (сердечная смерть, мозговой инсульт, инфаркт миокарда) суммарно снизился на 22%. При этом снижение риска нефатального инсульта составило 25%, а нефатального инфаркта миокарда 34%. На 15% было отмечено снижение смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний. Такая высокая эффективность антитромбоцитарных препаратов объясняется тем, что в основе острых сосудистых событий чаще всего лежит атеротромбоз.
В настоящее время доказана эффективность четырех антитромбоцитарных препаратов в профилактике МИ. Это аспирин, тиклопидина гидрохлорид, клопидогреля бисульфат, а также комбинация аспирин+дипиридамол длительного высбождения. Среди этих антитромбоцитарных препаратов золотым стандартом является аспирин, который более 100 лет тому назад стал использоваться в клинической практике. Однако антиагрегантные свойства его были обнаружены несколько позже.
Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в низких дозах (75-300 мг) в отношении подавления агрегациии тромбоцитов была продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Действие аспирина не ограничивается только его антиагрегантным эффектом. Помимо необратимого подавления циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и, как следствие, подавления тромбообразования АСК ингибирует синтез тромбоксана А2, оказывая терапевтический эффект при атеросклерозе. Антитромботический эффект АСК включает также воздействие на формирование фибриногена и процесс фибринолиза. Ацетилирование лизина способствует растворению тромба. В последнее время появились многочисленные публикации о стабилизирующем эффекте АСК в отношении атеросклеротических бляшек за счет подавления реакций воспаления и антиоксидантного действия.
Аспирин в качестве антиагреганта, как правило, применяется в низких или средних дозах, один раз в сутки, в вечернее время. Биодоступность при пероральном приеме составляет 50-70%. Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, до 80% выделяется преимущественно почками. Период полувыведения составляет 2-20 ч. Антиагрегантная терапия обычно проводится длительно (до нескольких лет), поэтому время развития эффекта в подавляющем большинстве случаев не имеет значения, но при этом чрезвычайно важным является снижение риска побочных эффектов, прежде всего со стороны желудочнокишечного тракта. Поэтому создание кишечнорастворимой формы АСК (Аспирин Кардио, «Байер»), открыло реальные перспективы для продолжительного использования антиагрегантной терапии у пациентов с повышенным риском развития церебральной ишемии. Кислотоустойчивая оболочка, в которую заключено действующее вещество, растворяется лишь в кишечнике. Побочные реакции при применении препаратов ацетилсалициловой кислоты объясняются прежде всего их локальной токсичностью и в меньшей степени системным действием вследствие ингибирования синтеза цитопротекторных простагландинов. В контролируемых исследованиях было показано, что частота побочных эффектов в группе кишечнорастворимой АСК практически не отличается от таковой в группе плацебо.

Эффективность АСК в первичной профилактике МИ
Наиболее эффективной и экономически выгодной является первичная профилактика МИ, включающая популяционные стратегии борьбы с основными факторами риска, а также раннее выявление лиц из групп высокого риска развития ишемического инсульта и проведение превентивного лечения.
Следует отметить, что было проведено не очень много исследований по изучению эффективности АСК в предупреждении МИ у здоровых людей. Изучение значения АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе МИ, было продемонстрировано в 5 рандомизированных исследованиях. Данные относительно эффективности АСК по предупреждению МИ разнятся. Так, получено 32% снижение риска развития инфаркта миокарда, но не МИ, у мужчин. Результаты недавно завершившегося исследования WHS показали, что длительный регулярный прием АСК здоровыми женщинами в возрасте 45 лет и старше (до 65 лет) снижает риск развития ишемического инсульта на 17% и не влияет на риск развития инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых причин.
Доказана эффективность АСК в предотвращении МИ у пациентов высокого риска. В первую очередь это касается пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа. В то же время не доказана эффективность антиагрегантной терапии (преимущественно аспирина) у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) с целью профилактики МИ, о чем свидетельствуют результаты многих проспективных рандомизированных исследований. Согласно результатам двух исследований (НОТ и TPT) эффективность АСК при первичной профилактике инсульта практически не отличается от плацебо, тогда как уровень заболеваемости инфарктом миокарда достоверно ниже в группе АСК. Из заключения метаанализа 29 качественных исследований с вовлечением 10 600 пациентов с гипертензией (Кокрановский обзор, 2007) установлено следующее: с целью первичной профилактики сосудистых осложнений, в том числе церебральных, у пациентов с повышенным артериальным давлением прием антиагрегантов (АСК) не рекомендуется в связи с незначительным преобладанием пользы над рисками в данной группе.

Эффективность АСК в остром периоде ишемического инсульта
Антитромботическая терапия, начатая в остром периоде ишемического инсульта может предупредить формирование новых сгустков и тромбов, тем самым способствуя улучшению исхода заболевания.
Результаты двух крупных рандомизированных неслепых исследований, оценивавших эффективность и безопасность аспирина в дозах 160-300 мг при его назначении в первые 48 ч после возникновения инсульта, свидетельствуют, что назначение аспирина в первые 48 ч после инсульта снижает летальность и частоту рецидивирования инсульта. Хотя международное исследование инсульта (International Stroke Trial) показало благоприятное действие аспирина в предотвращении рецидивирования инсульта на протяжении 14 дней, результаты китайского исследования острого инсульта (Chinese Acute Stroke Trial) были неопределенными. Каждое из этих исследований обнаружило недостоверную тенденцию к снижению частоты смертельных исходов и инвалидности при применении аспирина, но только при объединенном анализе их результатов небольшое благоприятное действие приобрело статистическую достоверность.
Международное исследование инсульта (International Stroke Trial) изучало применение аспирина в отдельности (300 мг/сут) или в сочетании с подкожным введением гепарина в одной из двух доз в сравнении с применением только гепарина или отсутствием лечения. Исследование показало существенное снижение частоты рецидива событий при применении аспирина в течение первых 2 нед, однако летальность при этом не снизилась. При лечении аспирином было отмечено умеренно выраженное, но достоверное повышение частоты серьезных системных кровоизлияний на протяжении 14-дневного периода лечения, и небольшое (в абсолютном выражении 0,1%) достоверное повышение частоты внутричерепных кровоизлияний. Через 6 мес у получавших аспирин больных оказалась существенно сниженной частота смертельных исходов и зависимости от окружающих, но существенного повышения доли больных, у которых не было инвалидизации, не было.
В целом анализ данных девяти рандомизированных исследований (41 399 пациентов), в которых антиагрегантная терапия с целью вторичной профилактики была начала на протяжении 48 ч после появления симптомов ишемического инсульта, четко продемонстрировал эффективность и безопасность препарата Аспирин в дозе 160-300 мг в день. Применение Аспирина на протяжении первых двух недель после инсульта способствовало снижению риска повторного инсульта. Кроме того, Аспирин увеличивал шансы относительно выживаемости пациентов с ишемическим инсультом, а также сохранения их независимости от постороннего ухода и степени функционального восстановления после инсульта.
Основное благоприятное действие при применении аспирина заключается, по-видимому, в предотвращении повторных событий. На этом основании применение аспирина через 24-48 ч после инсульта представляется целесообразным для снижения риска смерти и инвалидности.
Риск серьезных геморрагических осложнений при неотложном применении аспирина относительно невысок, и гораздо ниже, чем риск при применении антикоагулянтных или тромболитических средств. После применения тромболитиков применение аспирина может повышать риск кровотечений.
На основании результатов проведенных исследований Европейская инициатива борьбы с инсультом (EUSI) и Американская ассоциация сердца в рекомендациях по ведению больных МИ констатируют следующее.
• Большинству больных необходимо назначение аспирина не позже чем через 24-48 ч после возникновения инсульта. Аспирин (100-300 мг/сут) может быть назначен в первые 48 ч после ишемического инсульта.
• Если больному планируется назначить тромболитическую терапию, назначать аспирин не следует до и после нее в течение 24 ч.

АСК во вторичной профилактике МИ
Риск развития повторного инсульта составляет от 5-20% в год. Сообщество исследователей по антитромбоцитарной терапии на основании метаанализа проведенных многочисленных исследований пришло к выводу, что у пациентов с перенесенными МИ или транзиторной ишемической атакой (ТИА) некардиального происхождения антитромбоцитарные препараты способны уменьшить риск развития повторного инсульта на 11-15%, риск инфаркта миокарда, сосудистой смерти на 15-22%. Наиболее изученным препаратом во вторичной профилактике МИ является АСК. Метаанализ нескольких исследований, который включал 51 144 пациента, показал 25% снижение риска развития повторного инсульта у пациентов с первым МИ или ТИА, которые получали АСК. В Европейских и Американских рекомендациях по вторичной профилактике МИ АСК является препаратом первой линии среди антитромбоцитарных препаратов.
Остается дискуссионным вопрос относительно дозы АСК. Низкие дозы АСК (50-100 мг) так же эффективны, как и более высокие дозы (325 мг), но реже приводят к желучно-кишечным поражениям. Согласно рекомендациям Европейской инициативы по инсульту, АСК в дозе от 50 до 325 мг в сутки является препаратом первого выбора для пациентов с перенесенным МИ или ТИА с целью предупреждения повторного МИ и других сердечно-сосудистых событий.

Антитромботическая терапия у больных с мерцательной аритмией
У пациентов с фибрилляцией предсердий отмечается повышенный риск инсульта, тем не менее абсолютный риск в субпопуляциях зависит от возраста пациента и сопутствующих заболеваний. AFI (Atrial Fibrillation Investigators) были проанализированы результаты нескольких исследований, которые показали, что при отсутствии антитромботической терапии риск инсульта при мерцательной аритмии возрастает в 1,4 раза с увеличением продолжительности жизни на каждые 10 лет. Кроме того, на уровень этого риска оказывают существенное влияние три фактора: гипертензия, церебральная ишемия в анамнезе (инсульт или ТИА) и сахарный диабет. В популяции пациентов, имеющих только один из трех указанных факторов риска, без антитромботической терапии наблюдается 5,9-10,4 случая инсульта на 100 пациенто-лет. Пациенты с мерцательной аритмией моложе 65 лет, не имеющие ни одного из трех дополнительных факторов риска, относятся к группе низкого риска в отношении инсульта (1,0-1,8 случаев на 100 пациенто-лет).
Снижение относительного риска инсульта у пациентов с мерцательной аритмией составило 62% при использовании Варфарина и на 22% при применении Аспирина. Эффективность АСК ниже, чем эффективность антикоагулянтов (Варфарин), при умеренном и высоком риске ишемии у больных с мерцательной аритмией. Тем не менее абсолютная польза от антитромботической терапии зависит от уровня риска инсульта. В исследованиях было показано, что терапия Варфарином имеет преимущества у пациентов с высоким риском, тогда как использование Аспирина абсолютно обосновано у пациентов с низким риском. Это вызвано тем, что наряду с более высокой антитромботической эффективностью Варфарина существует также риск развития геморрагических побочных эффектов. Необходимым является тщательное мониторирование показателей гемостаза (определение МНО – международного нормализованного отношения, англ. аббревиатура – INR), особенно в начале лечения Варфарином. INR на фоне применения непрямых антикоагулянтов должно оставаться в пределах 2,0-3,0 (цель – 2,5).
Для определения степени риска инсульта при мерцательной аритмии неревматического генеза в настоящее время наиболее широко используется индекс CHADS2 (JAMA, 2001).
Индекс CHADS2 определяется путем суммирования баллов, соответствующих каждому из факторов риска:
– церебральная ишемия в анамнезе (инсульт или ТИА) – 2 балла;
– возраст 75 лет или старше – 1 балл;
– сахарный диабет – 1 балл;
– сердечная недостаточность – 1 балл;
– гипертензия (артериальное давление выше 160 мм рт. ст.) – 1 балл.
Таким образом, наименьший риск соответствует 0 баллам. С увеличением индекса на 1 балл риск инсульта увеличивается в 1,5 раза. Максимальный риск по CHADS2 может равняться 6 баллам.
Если риск по CHADS2 составляет 0-1 балл (низкий риск), рекомендуется применение Аспирина в дозе 81-325 мг 1 раз в день. При среднем риске, что соответствует 1-2 баллам по CHADS2, рекомендуется Аспирин в дозе 81-325 мг 1 раз в день или Варфарин. При высоком риске инсульта (3 балла и больше) показаны антикоагулянты (Варфарин).
Риск инсульта оценивается как высокий при наличии митрального стеноза, искусственном клапане сердца, инсульте или ТИА в анамнезе (независимо от количества баллов по шкале CHADS2) (табл.).
Таким образом, анализ проведенных многочисленных многоцентровых исследований свидетельствует об эффективности АСК в лечении острого периода ишемического инсульта, а также его достоверной эффективности в первичной и вторичной профилактике. В заключение хотелось бы обратить внимание на такой важный аспект применения АСК, как безопасность. Пациентам с низким и средним риском развития инсульта показана терапия АСК на длительный период. Потому данной группе пациентов необходимо рекомендовать наиболее безопасное лекарственное средство, которое есть на рынке. Препарат Аспирин Кардио «Байер» в кишечнорастворимой оболочке был специально разработан для предупреждения развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Доступность препарата для населения нашей страны позволяет рекомендовать его широкое использование в клинической практике.

Список литературы находится в редакции.