Обсуждение кардиоваскулярной безопасности НПВП продолжается

27.03.2015

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко применяемых лекарственных средств как в общей медицинской практике, так и при болезнях опорно-двигательного аппарата. 
Важное значение вопрос безопасности НПВП и снижения их токсичности (в первую очередь, НПВП-обусловленных поражений пищеварительного тракта) имеет еще и потому, что эти средства обычно используют длительно и в амбулаторном режиме, а также часто для самолечения. 
Особое место в группе НПВП занимают так называемые ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), прежде всего коксибы, которые отличаются меньшим количеством побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. В то же время не прекращаются споры о влиянии НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему.

В данном обзоре представлены результаты двух основных работ, имеющих ценность благодаря своей общетерапевтической направленности.
Целью группового исследования с дизайном случай-контроль, проведенного J. Hippisley-Cox, С. Coupland (2005), было определение сравнительного риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов, принимавших ингибиторы ЦОГ-2 и другие НПВП в общемедицинской практике в 2000-2004 гг., с учетом заболеваний коронарных артерий сердца в анамнезе, а также приема ацетилсалициловой кислоты.
В качестве обоснований для проведения исследования авторы приводят следующие факты:
1. Результаты исследования VIGOR продемонстрировали, что применение рофекоксиба ассоциировалось с повышенным риском возникновения ИМ по сравнению с напроксеном, причем до сих пор не установлено, связано это с истинным эффектом препарата или же с кардиопротекторным действием напроксена.
2. Рофекоксиб (оригинального производителя) был изъят с рынка, но до сих пор актуален вопрос о сердечно-сосудистой безопасности других селективных НПВП.
В исследовании анализировали данные 367 медицинских учреждений, участвовавших в формировании базы данных QRESEARCH data base (Великобритания). За 4-летний период исследования проанализированы 9218 (основная группа) и 86 349 случаев (контрольная группа) первичного диагноза ИМ с учетом возраста, пола и профессии. Оценивали относительный риск (ОР) возникновения острого ИМ (ОИМ) и связь этого показателя с приемом рофекоксиба, целекоксиба, напроксена, ибупрофена, диклофенака, а также других селективных и неселективных НПВП. При анализе учитывали курение, сопутствующие заболевания, социальный статус, применение статинов, ацетилсалициловой кислоты и антидепрессантов.
Результаты исследования, проведенного J. Hippisley-Cox, С. Coupland (2005), свидетельствуют, что существенное повышение риска развития ИМ было связано с текущим применением рофекоксиба (скорректированное соотношение 1,32; 95% ДИ 1,09-1,61) по сравнению с пациентами, не принимавшими НПВП в течение предыдущих 3 лет; с текущим использованием диклофенака (1,55; 95% ДИ 1,39-1,72); ибупрофена (1,24; 95% ДИ 1,11-1,39). Повышение риска также было связано с другими селективными НПВП, напроксеном и неселективными НПВП (р от < 0,05 до < 0,01).
Таким образом, полученные результаты позволили сделать следующие выводы.
• Подтверждено повышение риска развития ИМ, связанного с текущим применением рофекоксиба, диклофенака и ибупрофена при условии учета других потенциальных факторов риска.
• Не выявлено свидетельств в пользу снижения риска развития ИМ при приеме напроксена.
• Не отмечено существенной зависимости между приемом любого НПВП или ацетилсалициловой кислоты и заболеванием коронарных артерий сердца.

Таким образом, имеется достаточно оснований для анализа и пересмотра вопроса о сердечно-сосудистой безопасности всей группы НПВП.

Другой интересной работой в рамках изучаемой проблемы является популяционное ретроспективное групповое исследование, проведенное М. Hudson и соав. (2005): «Различия исходов у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, которым назначались целекоксиб, рофекоксиб или НПВП: популяционное исследование».
Обоснованием к проведению исследования послужил тот факт, что риск развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) при применении НПВП повышен, однако вопрос о безопасности ингибиторов ЦОГ-2 у больных с ЗСН остается малоизученным.
Цель исследования – определить риск смерти или возникновение рецидивной ЗСН у пациентов, применявших целекоксиб, рофекоксиб или другие НПВП, а также определить, имеются ли различия в этом аспекте между целекоксибом и рофекоксибом. 
Использовали базы данных г. Квебека (Канада), включая выписки из историй болезни и выписанные рецепты на препараты.
Участвовали в исследовании 2256 пациентов в возрасте 66 лет и старше, которым врачи предписывали целекоксиб, рофекоксиб или НПВП после целевой госпитализации по поводу ЗСН в апреле 2000 г. – марте 2002 г.
Учитывая общетерапевтическую направленность, в исследование включали эпизоды ЗСН, при которых оказывали помощь в отделениях реанимации, или те, которые потребовали госпитализации больного.
Главные оцениваемые параметры: время до развития ЗСН и ее рецидива, вместе или по отдельности. Пациентов наблюдали до появления одного из трех исходов: смерти, рецидива ЗСН или до окончания исследования.
Полученные результаты свидетельствуют о повышении риска смерти и ЗСН у пациентов, которые применяли рофекоксиб или НПВП по сравнению с теми, которые применяли целекоксиб (соотношение риска 1,25; 95% ДИ 1,00-1,57 и 1,27; 1,09-1,49 соответственно), при оценке обоих показателей (рис. 1). Эти результаты имели ту же направленность и степень доказательности при изолированном анализе оцениваемых показателей.

На основании проведенного исследования авторы сделали вывод, что целекоксиб более безопасен, чем рофекоксиб и другие представители класса НПВП, у больных пожилого возраста с наличием ЗСН. 

Таким образом, различия по безопасности относительно сердечно-сосудистой системы имеются как между отдельными ингибиторами ЦОГ-2 (целекоксиб и рофекоксиб), так и между ингибиторами ЦОГ-2 и другими НПВП.
На ежегодный конгресс Европейской антиревматической лиги (EULAR), состоявшийся в Вене (Австрия) в июне текущего года, доктор G. Singh, участвовавший в спонсированной EULAR пресс-конференции 10.04.2005 г., представил результаты своей работы «Как селективные ингибиторы ЦОГ-2, так и неселективные НПВП повышают риск ОИМ у больных с артритом, что не зависит от класса препаратов» (Singh G., 2005).
Резюмируя полученные результаты, G. Singh отметил, что «различные селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП повышают риск возникновения ОИМ у больных с артритами, особенно в высоких дозах». 
Он также указал, что «среди коксибов только рофекоксиб значительно повышает риск ОИМ по сравнению с «некоксибами» (ОР 1,18; ДИ 1,08-1,29; р = 0,0005), что согласуется с ранее полученными данными клинических исследований, сравнивавших в общем коксибы и «некоксибы».
Результаты этого исследования во многом повторяют таковые, полученные в первых двух научных работах, которые представлены в обзоре. 
Заключения FDA и ЕМЕА относительно сердечно-сосудистой безопасности НПВП свидетельствуют о том, что их применение имеет как положительные, так и отрицательные аспекты (табл. 1).
В интернете на сайте FDA (www.fda.gov/ cder/drug/infopage/ COX2/default.htm), а также на сайте Американской ассоциации ревматологов (www.rheumatology.org) можно найти обширный перечень селективных и неселективных НПВП, которые требуют изменений в инструкции (рис. 2).

Следует подчеркнуть, что FDA не исключило из перечня НПВП, которые применяют для снятия острой боли и продают без рецепта врача. В инструкцию по их применению также рекомендуется внести соответствующие изменения, касающиеся в том числе риска увеличения сердечно-сосудистых осложнений. 

Отметим также, что НПВП, в частности селективные ингибиторы ЦОГ-2, входят в рекомендации EULAR по лечению пациентов с остеоартрозом (ОА) коленного сустава (2003) и ОА тазобедренного сустава (2005) (Jordan K.M. et al., 2003; Zhang W. еt al., 2005). Заключения EULAR по лечебным модальностям представлены в таблице 2.
В настоящее время (табл. 3) имеются заключения FDA и ЕМЕА 2005 г. (FDANews. FDA Announces Series of Changes to the Class of Marketed NonSteroidal AntiInflammatory Drugs – NSAIDs, 17.06.2005; European Medicines Agency Public Statement. European Medicines Agency announces regulatory action on COX2 inhibitors, 17 February 2005), которые подтверждают данные литературы о том, что преимущества Целебрекса (целекоксиба) относительно желудочно-кишечной безопасности превышают риск возникновения сердечно-сосудистых событий.


По материалам FDA, EMEA, журналов Annals of the Rheumatic Diseases, English Medical Journal, British Medical Journal; «Здоров’я України», «Український ревматологічний журнал», доклада министра здравоохранения Украины Н.Е. Полищука 26.04.2005, конгресса EULAR (Вена, 2005).

Список литературы находится в редакции.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

27.03.2024 Алергія та імунологія Педіатрія Лікування алергічного риніту та кропив’янки: огляд новітнього антигістамінного препарату біластину

Поширеність і вплив алергічних захворювань часто недооцінюють [1]. Ключовим фактором алергічної відповіді є імуноглобулін (Ig) Е, присутній на поверхні тучних клітин і базофілів. Взаємодія алергену з IgЕ та його рецепторним комплексом призводить до активації цих клітин і вивільнення речовин, у тому числі гістаміну, які викликають симптоми алергії [2]. Враховуючи ключову роль гістаміну в розвитку алергічних реакцій, при багатьох алергічних станах, включаючи алергічний риніт і кропив’янку, пацієнту призначають антигістамінні препарати [3, 4]....

27.03.2024 Педіатрія 29 лютого – Всесвітній день орфанних захворювань

Рідкісні (або орфанні) захворювання є значною медико-соціальною проблемою в усьому світі. За даними EURORDIS-Rare Diseases Europe, близько 300 млн людей у світі страждають на рідкісні недуги. Попри те, що кожне окреме захворювання вражає невелику кількість людей, сукупно вони мають суттєвий вплив на систему охорони здоров’я та якість життя пацієнтів та їхніх сімей....

27.03.2024 Педіатрія Сучасні можливості для покращення якості життя у дітей з болісним прорізуванням зубів

Прорізування зубів є фізіологічним процесом і певним показником правильного чи порушеного розвитку дитини. Як фізіологічний акт, прорізування зубів не є болючим явищем і не може викликати жодних захворювань. Воно перебуває в прямому зв’язку із загальним станом здоров’я дитини, і своєчасний, у певній послідовності ріст зубів свідчить про нормальний розвиток малюка. ...

27.03.2024 Психіатрія Сучасне лікування негативних симптомів при шизофренії

У березні відбулася науково-практична конференція «Мультидисциплінарний підхід до проблемних питань неврології та психіатрії: нові стратегії лікування. Стрес-асоційовані розлади – виклики сьогодення». Захід був присвячений питанням вирішення проблем психічного та неврологічного характеру як однієї з загроз сучасного суспільства. ...