К вопросу о связи инфекции с атеросклерозом

27.03.2015
Продолжение. Начало в № 94.

Важно заметить, что анализ получаемых результатов осложняется отсутствием четкого соответствия между данными электронной микроскопии, иммуноцитохимии и полимеразной цепной реакции, а также тем, что результаты, полученные любым из этих методов, трудно сравнить с результатами серологических исследований. Надежда на то, что определение сывороточных антител к C.pneumoniae высокочувствительным и специфичным методом ELISA даст простой и надежный инструмент для выявления возможного присутствия и активности инфекционного агента, не оправдалась. Легкость обнаружения C.pneumoniae с помощью новых методов по сравнению с классическим микроиммунофлюоресцентным тестом оказалась обманчивой. На сегодняшний день отсутствуют надежные коммерческие ПЦР-тесты, позволяющие получать воспроизводимые результаты. Иными словами, должна быть разработана стандартизованная, достаточно просто воспроизводимая методика определения C. pneumoniae.

Исходя из вышесказанного, очевидно, что в вопросе о роли бактериальной и вирусной инфекции в развитии атеросклероза остается много неизвестного. Хотя наличие связи большинством авторов не оспаривается, временная последовательность инфекции и ИБС неясна, а сам факт ассоциации не означает причинной связи. Неясно, являются ли C.pneumoniae и другие инфекционные агенты «невинными свидетелями» событий у лиц с ИБС или «коварными убийцами», вызывающими повреждение эндотелия, гладкомышечных клеток, гиперкоагуляцию и активацию макрофагов. Какая связь бактериальной и вирусной инфекций с традиционными факторами риска атеросклероза и ИБС? Возможно, влияние инфекции опосредуется через некоторые из них или оказывает свое действие через те же механизмы, что и традиционные факторы. Каким образом инфекция может способствовать, с одной стороны, формированию атеросклеротической бляшки, с другой, дестабилизации уже существующей?

Согласно современным представлениям, действие инфекционного агента в этиологии атеросклероза может быть реализовано несколькими путями. Прямые повреждающие эффекты инфекционных агентов на сосудистую стенку представлены на рисунке 1. Наряду с прямыми повреждающими эффектами на стенки сосудов инфекционные агенты и бактериальные эндотоксины могут оказывать системное влияние на процессы атерогенеза и их манифестацию (рис. 2).

Системная инфекция может участвовать в повреждении атеросклеротической бляшки и способствовать развитию острого коронарного синдрома. Разрушение бляшки зависит от баланса между анатомическим субстратом («уязвимой» бляшкой) и биомеханическим напряжением, оказываемым на атерому. Острая инфекция способна реализоваться путем биомеханического напряжения. Например, тахикардия и усиление сердечного выброса, которые сопровождают любой инфекционный процесс, могут приводить к усилению напряжения в области атеросклеротической бляшки, индуцируя тем самым повреждение «ранимой» бляшки. Даже если эпизоды эндотоксемии или системной инфекции не спровоцировали развитие острого коронарного события, они могут способствовать формированию и эволюции атеромы. Предполагается, что локальные «эхо» системной эндотоксинемии или цитокинемии могут стимулировать синтез каскада цитокинов резидентными клетками и макрофагами атеросклеротической бляшки. Таким путем инфекционный процесс может играть роль критического фактора в эволюции атеросклеротической бляшки. В ряде ангиографических исследований было показано, что прогрессирование атеромы у человека не является линейным процессом. В эволюции атеросклеротической бляшки наблюдаются периоды быстрого роста, многие из таких преходящих эпизодов — результат повреждения и заживления бляшки. В некоторых случаях участником этих событий могут выступать инфекционные агенты.

Интересна точка зрения московского профессора В. Н. Титова на роль инфекции в атерогенезе [14]. Он склонен рассматривать атеросклероз не как нозологическую форму заболевания, а как синдром. С этих позиций В.Н.Титов считает, что общность воспаления и атеросклероза вполне естественна. По мнению профессора, пусковым механизмом атеросклероза являются эндогенная патология — блокада рецепторного поглощения клетками липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и последующий дефицит в клетках эссенциальных полиеновых жирных кислот (поли-ЖК). Многочисленные микробные токсины, в том числе хламидийные ЛПС, способны ингибировать активность ферментов, способствующих транспорту ЖК в крови. Ингибирование липолиза в ЛПНП нарушает поглощение клетками эссенциальных поли-ЖК. Кроме того, ЛПС микроорганизмов ассоциируются в крови с ЛПНП и, нарушая конформацию апоВ-100, блокируют рецепторное поглощение клетками поли-ЖК.

В условиях дефицита эссенциальных поли-ЖК клетка реализует адаптационные возможности и начинает самостоятельно синтезировать эйкозаноиды. Однако животные клетки не способны синтезировать w-6 арахидоновую, тем более w-3 эйкозапентаеновую поли-ЖК. Клетки млекопитающих могут de novo синтезировать длинные полиеновые, но только w-9 поли-ЖК. Необходимо отметить, что интерес к w-3 поли-ЖК резко возрос в начале 80-х годов, когда в результате исследований датских ученых было установлено, что крайне низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний у жителей Гренландии объясняется, скорее всего, потреблением большого количества морских жиров с высоким содержанием w-3 поли-ЖК. Ученые обнаружили, что в плазме крови жителей Гренландии, по сравнению с датчанами, определяется высокая концентрация эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот при низком содержании линолевой и арахидоновой кислот. Эти данные подтверждены результатами эпидемиологических обследований населения прибрежных районов Японии, Нидерландов и других стран. В условиях адаптации все клетки организма включают в фосфолипиды мембран вместо экзогенных пента- и тетраеновых эссенциальных поли-ЖК только эндогенную триеновую поли-ЖК. Это приводит к изменению физико-химических свойств мембран и тем самым к нарушению функции всех встроенных в мембрану белков, дисфункции высокодифференцированных клеток мозга, гломерулярной мембраны почек, инсулинпродуцирующих клеток и т.д. Естественно, что клетки рыхлой соединительной ткани используют адаптивно синтезированную эйкозатриеновую поли-ЖК и для синтеза лейкотриенов. При этом в отличие от w-3 пентаеновых лейкотриенов, которые обладают противовоспалительными свойствами, w-9 триеновые лейкотриены значительно активируют воспаление. В результате, активность воспалительной реакции при атеросклерозе существенно выше. Функциональные свойства простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, которые клетки ретикулярной системы синтезируют из w-3 и w-9 поли-ЖК, противоположны. Если w-3 простагландин (простациклин) является активным вазодилататором, то w-9 простациклин активизирует сокращение гладкомышечных клеток сосудов. Если w-3 тромбоксан ингибирует агрегацию тромбоцитов, то w-9 ее активизирует: w-9 лейкотриены — активные хемоаттрактанты, которые усиливают миграцию в очаг любого асептического микровоспаления нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Таким образом, дефицит в клетках эссенциальных поли-ЖК в течение многих лет моделирует высокий потенциал воспаления и хроническую гиперкоагуляцию.

Ответная реакция организма на инфекционные агенты часто связана с перепрограммированием белкового синтеза печенью. В качестве такого «переключателя» может быть ИЛ-6. Вместо синтеза «домашних» протеинов типа альбумина усиливается продукция каскада острофазовых реактантов, некоторые из них участвуют в атерогенезе. Усиление синтеза фибриногена и ингибитора активатора плазминогена в условиях острофазовой реакции может способствовать тромбозу. Увеличение продукции сывороточного амилоида А (САА) нарушает холестеринтранспортные свойства ЛПВП. Наряду с этим, системная инфекция снижает концентрацию ХС ЛПВП. Синтез гепатоцитами белков острой фазы, в частности САА, ассоциация САА с ЛПВП ингибируют эстерификацию холестерином эссенциальных поли-ЖК. Как следствие, нарушаются апоВ-100-эндоцитоз ЛПНП и поступление в клетки эссенциальных поли-ЖК. Возможно, у части больных при стихании острого периода воспаления, гепатоциты продолжают синтезировать САА, что формирует гиперлипидемию IIВ типа, обусловливает повышение уровня ХС ЛПНП, снижение ХС ЛПВП, апоА-1, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК, высокое содержание САА в ткани атеросклеротических бляшек.

Гепатотоксическое действие микроорганизмов способно ингибировать в гепатоцитах синтез лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы и блокировать транспорт в клетки поли-ЖК на этапе формирования эстерифицированного холестерина. Микробные цитотоксины способны ингибировать синтез гепатоцитами апоА-1 и формирование тех ЛПВП, которые осуществляют отток от клеток свободного холестерина.

Таким образом, по мнению В. Н. Титова, атеросклероз начинается с того момента, когда клетки перестают поглощать ЛПНП и в них возникает дефицит эссенциальных поли-ЖК. Инфекционный агент запускает синдром воспаления; воспаление блокирует апоВ-100-рецепторный эндоцитоз ЛПНП, а возникающий в клетках дефицит эссенциальных поли-ЖК и избыток в крови ЛПНП трансформируют синдром воспаления в синдром атеросклероза. Атеросклероз — это синдром воспаления, специфичность которого определяют блокада поглощения клетками ЛПНП, внутриклеточный дефицит эссенциальных поли-ЖК и, как следствие, высокий провоспалительный потенциал, нарушение многих метаболических параметров, функции высокодифференцированных клеток и системное деструктивное поражение клеток ретикулоэндотелиальной системы, наиболее выраженное в интиме артерий. Острофазовые белки — СРБ, САА, апоА — при атеросклерозе как синдроме воспаления блокируют физиологические лиганды в ЛПОНП и ЛПНП, становятся их патофизиологическими лигандами и переадресуют поток насыщенных и эссенциальных поли-ЖК от высокодифференцированных клеток к клеткам в очаге воспаления. В такой ситуации инфекция составляет этиологию атеросклероза, тогда как патогенетический механизм один — дефицит в клетках и нарушение метаболизма эссенциальных поли-ЖК.

Необходимо подчеркнуть, что «инфекционная гипотеза» не должна противопоставляться классическим факторам риска атеросклероза и ИБС. Влияние инфекции может опосредоваться через некоторые из них или оказывать действие через те же механизмы, что и традиционные факторы.

По мнению большинства исследователей, ответить на вопрос, является ли C.pneumoniae и другие инфекционные агенты «невинными свидетелями» событий у лиц с ИБС или их непосредственными участниками, вызывающими повреждение эндотелия, гладкомышечных клеток, гиперкоагуляцию и активацию макрофагов и, как следствие, возникновение и прогрессирование заболевания, могут лишь широкомасштабные исследования по применению антибиотиков [15].

В настоящее время имеются сведения о результатах целого ряда рандомизированных исследований по применению антибиотиков у больных ИБС. Они были проведены на трех популяциях пациентов с ИБС и серопозитивной реакцией к C.pneumoniae. Предпочтение в большинстве случаев было отдано азитромицину, учитывая его хорошую антихламидийную активность, длительность действия, отличную переносимость и способность концентрироваться в тканях.

S. Gupta и соавт. из госпиталя Святого Георга (Лондон) провели одно из первых пилотных исследований, показавших благоприятный эффект применения короткого курса азитромицина у мужчин, перенесших ИМ с высоким титром анти-C.pneumoniae IgG. WIZARD (Weekly Intervention with Zithromax for Atherosclerosis and its Related Disorders) стало логичным продолжением этого пилотного исследования, в котором применяли короткий курс азитромицина (3 дня). При наблюдении за пациентами в течение 2,5 лет не выявлено каких-либо эффектов антибиотикотерапии на частоту развития сердечно-сосудистых событий. Снижение риска повторного ИМ в начале лечения азитромицином в дальнейшем не подтвердилось. Максимальный эффект, хотя и незначительный, получен у курильщиков (RR=0,76; 95% CI 0,58-1,00; р=0,05) и больных с сахарным диабетом (RR=0,80; 95% CI 0,64-1,01; р=0,06). Небольшое продолжающееся исследование CROAATS (Croatian Azithromycin in Atherosclerosis Study) изучает эффект 3-недельного курса азитромицина, применяемого по 3 дня (1, 10 и 20-й) у постинфарктных пациентов с повышенными титрами анти-C.pneumoniae IgG, проведенного дважды в течение двух месяцев.

Таким образом, краткосрочные курсы лечения азитромицином у пациентов с высокими титрами анти-C.pneumoniae IgG, перенесших ИМ, существенно не снижали частоту развития сердечно-сосудистых событий (табл. 1).

Продолжение в № 96.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

01.02.2023 Інфекційні захворювання Причини пізнього виявлення ВІЛ-інфекції серед осіб, які зверталися до закладів охорони здоров’я

За результатами моделювання з використанням програми Spectrum, оціночна кількість людей, які живуть з ВІЛ (ЛЖВ), в Україні на кінець 2021 року становила 209 тис. осіб (табл.). Результати перспективного прогнозування свідчать, що в разі досягнення рівня охоплення антиретровірусною терапією (АРТ) 90% ЛЖВ кількість нових випадків інфікування ВІЛ упродовж подальших 2 років знизиться вдвічі [1]....

30.01.2023 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Мікробіом як мішень для впливу на стан здоров’я

Серед усіх гастроентерологічних порушень одні з найпоширеніших – кишкові захворювання, пов’язані з нездоровим способом життя, неправильним харчуванням, психоемоційними факторами й іншими причинами, тому проблема діагностики та лікування кишкових захворювань на сьогодні є актуальною і важливою. В листопаді відбувся науково-практичний онлайн-семінар із міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику». Один зі спікерів – професор мікробіології Університетського коледжу Корка, доктор Колін Хілл (Ірландія) мав слово з доповіддю «Ви маєте мікробіом, на який ви (і ваш спосіб харчування) заслуговуєте!»....

26.01.2023 Дерматологія Терапія та сімейна медицина Роль сертаконазолу в лікуванні дерматомікозів

Поверхневі грибкові інфекції шкіри часто зустрічаються в клінічній практиці та включають інфекції, викликані дерматофітами і дріжджовими грибами [1-3]. Хоча грибкові інфекції шкіри рідко загрожують життю, вони можуть серйозно впливати на якість життя пацієнтів. Найпоширенішими є дерматофітні інфекції, які уражають ороговілі тканини шкіри, волосся та нігті [1‑3]. Сьогодні у зв’язку зі зростанням резистентності до антимікотичних препаратів залишається актуальним питання вибору оптимального лікування грибкових захворювань шкіри, що враховують результати сучасних клінічних досліджень. ...

26.01.2023 Неврологія Терапія та сімейна медицина Як тривалий стрес впливає на здоров’я: інтенсивні рішення для зупинки каскаду органічних змін

Війна в Україні змушує жити під звуки сирен, обстрілів, у стані постійної тривоги, що негативно відображається на здоров’ї. Жінки більш сприйнятливі до стресу, тривалий вплив якого призводить до активації симпатичної нервової системи та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, а також негативно впливає на стан серцево-судинної системи (ССС) [1, 2]. Тривалий стрес при порівнянні з гострим стресом призводить до виснаження фізіологічних резервів адаптації організму до дії негативних факторів навколишнього середовища, порушення роботи вегетативної нервової системи та наднирникових залоз (внаслідок тривалого викиду кортизолу), що з часом супроводжується розвитком незворотних органічних змін [2]. У популяційному когортному дослідженні (n=6749) було показано взаємозв’язок між високим рівнем стресу та підвищеним ризиком розвитку інсульту або транзиторних ішемічних атак у людей середнього віку [3]. Тому сьогодні війна в Україні, яка триває 10 місяців, є негативним тривалим психологічним стресовим фактором, який виснажує компенсаторні можливості організму та може призводити до зростання чисельності пацієнтів з цукровим діабетом, серцево-судинними захворюваннями та інсультом....