0 %

Наследственные нарушения метаболизма (продолжение)

27.03.2015

Продолжение.
Начало в № 80
Продолжение в № 81
.

Мы сформировали «портрет» больного органической ацидурией (ОА): наиболее важным признаком было отсутствие точного диагноза, который бы объяснял рецидивирующие симптомы. Отмечалась разная степень задержки развития, роста, психоз, аутизм и другие аномалии поведения. Заметна пищевая непереносимость мяса, рыбы, молочных продуктов и рвота после их приема. Характерен специфический запах тела, необычный запах или цвет мочи. Выражены признаки вовлеченности центральной и периферической нервной системы, проблемы со слухом, речью, зрением. Обращали на себя внимание также частые инфекции, особенно часто встречались воспаление среднего уха, кандидозный стоматит, дрожжевые инфекции и иммунологическая недостаточность; синдром апноэ во сне, гипотония, кома, синдром Рейе; приступы апноэ или внезапная смерть; алопеция и тяжелая форма дерматита; микро- и макроцефалия, лицевые дисморфии; пороки сердца; длительные необъяснимые тошноты и рвоты, ювенильный артрит и боль в суставах; неподтвержденная аутоиммунная болезнь; гепатомегалия, нарушение свертывания крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция, не связанная с известными факторами нарушений в системе крови или другими нозологическими формами; продолжительный запор или понос, которые не связаны с известными состояниями.

Общие патогенетические механизмы ОА

  • Развитие острого или хронического метаболического ацидоза вследствие накопления органических кислот (ОК).
  • Образование соединений типа ОК-КоА приводит к истощению сукцинил- и ацетил-КоА и нарушению процессов глюконеогенеза.
  • Ингибирование соединениями ОК-КоА реакций цикла Кребса, что приводит к нарушению утилизации эфиров КоА, повреждению процессов кетолиза и синтеза АТФ и накоплению пирувата и лактата.
  • Образование эфиров карнитина с соединениями ОК-КоА, приводящее к истощению его запасов в митохондриях.
  • Вызванное ингибированием цикла Кребса и истощением запасов карнитина повреждение митохондрий.
  • Нарушение цикла мочевины и накопление аммиака вследствие повреждения митохондрий.
  • Ингибирование некоторыми ОК системы утилизации глицина, что вызывает повышение его уровня в организме и проявление его нейротропных свойств (группа кетотических гиперглицинемий, включающая пропионовую, изовалериановую, метилмалоновую ацидурии и р-кетотиолазную недостаточность).

Клинические типы классических органических ацидурий (по J. Zschocke, Georg F. Hoffmann, 1999)

  1. Неонатальная форма всегда протекает как «катастрофа неонатального периода». Маркерные признаки:
    • внезапно возникающий в первые дни жизни у ранее здорового новорожденного отказ от еды и рвота;
    • респираторный дистресс-синдром, апноэ и цианотические атаки, которые нельзя объяснить более частными причинами;
    • возникшая в первые дни жизни ребенка на фоне кормления грудным молоком или молочной смесью (в ситуации с поздним прикладыванием к груди — на фоне неадекватной гидратации, неадекватного восполнения энергетических потребностей глюкозой и введением плазмы) необъяснимая более частными причинами энцефалопатия, начавшаяся с «вялости», отказа от еды, рвоты, прогрессирующая до комы и сопровождающаяся общей мышечной гипотонией, которая может сочетаться с патологическим гипертонусом конечностей, миоклоническими судорогами и патологической глазодвигательной симптоматикой.
  2. Хроническая интермиттирующая форма манифестирует в любом возрасте после неонатального периода. Подозрительные признаки:
    • «кетотическая гипогликемия», протекающая с выраженными в разной степени преходящими неврологическими расстройствами (особенно у детей до 6 месяцев и старше 6 лет);
    • метаболическая катастрофа, возникшая на фоне респираторной инфекции, диареи, употребления «банкетной» еды, клинически неотличимая от синдрома Рейе.
  3. Хроническая прогрессирующая форма начинается, как правило, в раннем детском возрасте. Подозрительные признаки:
    • ведущими являются прогрессирующая задержка психомоторного развития и прогрессирующие или периодически утяжеляющиеся экстрапирамидные расстройства;
    • нарушение питания, анорексия, частые рецидивирующие рвоты;
    • развитие метаболической катастрофы, как и при хронической интермиттирующей форме с последующим нарастанием неврологической симптоматики;
    • клинические проявления иммунодефицита в виде хронической кандидозной инфекции;
    • остеопороз.

У больного любого возраста с внезапно развившейся метаболической катастрофой вероятность органической ацидурии очень высока.

Общие лабораторные признаки ОА

Обнаруживаются только во время метаболического криза.

  1. Ацидоз с увеличенным анионным интервалом.
  2. Кетонемия, кетонурия (не при всех ОА).
  3. Кетонемия, кетонурия в сочетании с гиперглицинемией (при изовалериановой, пропионовой, метилмалоновой ацидуриях и недостаточности р-кетотиолазы — кетотические гиперглицинемии).
  4. Гипогликемия, гипергликемия или частые колебания уровня глюкозы в крови.
  5. Повышение уровня лактата.
  6. Повышенный уровень триглицеридов в крови (непостоянный признак).
  7. Непостоянное повышение уровня мочевой кислоты.
  8. Умеренное или выраженное повышение уровня аммиака в крови (может выявляться только при нагрузочной пробе с животными белками).
  9. Снижение уровня азота мочевины.
  10. Повышение уровня креатинфосфокиназы.
  11. Панцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, снижение уровня Т- и В-лимфоцитов, мегалобластная анемия (при некоторых ОА).
  12. Рост дрожжевых грибов в кале (необходимо оценивать с осторожностью, т.к. вероятна контаминация кала микроорганизмами с перианальных складок).

На сегодняшний день самым эффективным методом подтверждающей диагностики ОА является газовая хроматография и масс-спектрометрия (чувствительность и специфичность выше 90%) образцов утренней мочи и реже крови. Этот метод позволяет выявить (Willy Lennart, 2002):

  • накопление патогномоничных метаболитов в моче при газовой хроматографии более эффективно, чем исследование крови (почечные канальцы неэффективно реабсорбируют органические кислоты);
  • снижение уровня карнитина в крови и моче.

Общие принципы лечения

  1. Профилактика инфекций, особенно гриппа и ветряной оспы.
  2. Активное снижение температуры тела при любой лихорадке (больным с ОА салицилаты нельзя применять в любом возрасте).
  3. Значительное уменьшение белковой нагрузки (в остром периоде прекращают питание, препараты аминокислот и крови противопоказаны; в межприступном периоде сокращение количества белка в рационе от 2,0 до 0,5 г/кг), если возможно, питание с исключением источника неусваиваемых аминокислот.
  4. Снижение катаболизма путем повышения калорийности пищи за счет углеводов в межприступном периоде; при метаболическом кризе — восполнение потребностей в калориях путем в/в введения 10% раствора глюкозы с инсулином (основной анаболический гормон). Допустимо поддерживать глюкозу в крови на уровне несколько выше 3,33 ммоль/л у новорожденных и 5,55 ммоль/л у старших детей и взрослых.
  5. Связывание и удаление токсических метаболитов.
  6. Восполнение дефицита карнитина (L-карнитин по 50-100 мг/кг/сут).
  7. Повышение активности дефектного фермента путем назначения кофакторов.

Среди метаболических болезней, которые требуют неотложной помощи встречаются нарушения детоксикации аммиака. Расщепление белка приводит к продукции большого количества азота в виде аммиака — химического вещества, которое оказывает нейротоксическое влияние, а в норме превращается в мочевину и выводится с мочой. Гипераммониемии вызывают «катастрофу перинатального периода». Ее своевременная диагностика дает возможность эффективного лечения (табл. 4).

Детоксикация аммиака до мочевины происходит через серию реакций, так называемого цикла мочевины. Для синтеза мочевины необходимо пять ферментов:

  • карбамилфосфатсинтетаза;
  • орнитинтранскарбамилаза (орнитин-карбамоилтрансфераза);
  • аргининсукцинатсинтетаза (аргининсукцинатсинтаза);
  • аргининсукцинатлиаза (аргинисукциназа);
  • аргиназа.

Дефекты этих ферментов относятся к наиболее частым генетическим причинам гипераммониемии у детей. Кроме того, выраженное повышение уровня аммиака в плазме может произойти и при других врожденных нарушениях обмена веществ. Главный путь экскреции азота у человека — в составе мочевины, которая синтезируется в печени, затем поступает в кровь и экскретируется почками.

В образовании 1 моля мочевины участвует 1 моль ионов аммония, 1 моль двуокиси углерода (активируемой Mg+ и АТФ) и 1 моль аминного азота аспартата. В ходе синтеза потребляются 3 моля АТФ, 2 из них превращаются в АДФ и Ф1, а третий — в АМФ и Ф, в нем последовательно участвует 5 ферментов. Из 6 аминокислот, вовлекаемых в процесс синтеза мочевины одна (N-ацетилглутамат) служит активатором одного из ферментов и в химических превращениях не участвует. Остальные 5 — аспартат, аргинин, орнитин, цитруллин и аргининосукцинат — служат переносчиками атомов, то есть в моче образуют молекулу мочевины. Аспартат и аргинин входят в состав белков, тогда как 3 другие аминокислоты — орнитин, цитруллин и аргининосукцинат в состав белков не входят. Главная их роль — участие в синтезе мочевины, который является циклическим процессом. Таким образом, ни потерь, ни накопления орнитина, цитруллина, аргининосукцината и аргинина в ходе синтеза мочевины не происходит, потребляется только ион аммония, СО2, АТФ и аспартат.

Поскольку в цикле мочевины аммиак превращается в нетоксичную мочевину, все нарушения ее синтеза вызывают аммиачное отравление.

Клинические проявления гипераммониемии у детей связаны в основном с нарушением функции мозга и сходны между собой независимо от причины.

I. Период новорожденности.

Симптомы появляются обычно на второй день жизни и быстро прогрессируют. Можно выделить следующие симптомы: отказ от еды, рвота, вялость, тахипноэ, летаргия, судороги, кома, гепатомегалия, температурная лабильность (гипотермия), внутричерепные кровоизлияния (вследствие коагулопатии).

II. Дети младшего возраста.

Симптомы: задержка роста, физического развития, рвота, избирательность в еде, сниженный аппетит, атаксия, энцефалопатия с эпизодами вялости и летаргии, судорожные приступы, умственная отсталость.

III. Дети старшего возраста и подростки.

Симптомы: хроническая неврологическая симптоматика, психические нарушения: периоды дезориентации, психозы, девиантные формы поведения, вялость, рецидивирующая энцефалопатия, связанная с высоким потреблением белка, стрессами. Часто детям с гипераммониемией ставят диагноз генерализованной инфекции. Промежуток времени от первых симптомов до необратимых церебральных нарушений очень короткий, поэтому необходимо определять уровень аммиака в плазме у каждого ребенка, клиническую симптоматику у которого нельзя объяснить банальной инфекцией.

Классификация гипераммониемий представлена Y. Zschocke, G F. Hoffmann (1999).

  1. Гипераммониемия 1 типа (обусловлена дефицитом карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы).
  2. Гипераммониемия 2 типа (обусловлена дефицитом орнитинтранскарбамилазы).
  3. Преходящая гипераммониемия новорожденных.

Диагностика:

  • экстренное определение уровня аммиака лактата в крови;
  • проведение общей экстренной программы исследования: гемограмма, определение уровня сахара в крови, исследование электролитов, функциональные пробы печени, коагулограмма, определение кислотно-основного состояния, исследование газов крови;
  • экстренное определение содержания аминокислот в крови и моче;
  • экстренное определение содержания органических кислот или оротовой кислоты в моче.

Диагностические критерии

Основной диагностический критерий — это гипераммониемия. При концентрации аммиака в плазме крови 118 ммоль/л наступает рвота и летаргическое состояние, при 175 ммоль/л — кома, при 290 ммоль/л — судороги, при 465 ммоль/л — смерть.

На ранней стадии заболевания патогномоничным показателем является газовый алкалоз вследствие центрального эффекта гипераммониемии.

Однако у новорожденных и детей грудного возраста может выявляться метаболический алкалоз (из-за рвоты) или метаболический (лактат) ацидоз (из-за сниженного периферического кровообращения). Результаты всех лабораторных исследований, включая специальные метаболические анализы, должны быть получены за несколько часов, а в случае необходимости даже ночью. Знание уровня содержания аммиака позволяет провести дифференциальный диагноз на уровне дефектов ферментов цикла мочевины.

В дальнейшем для уточнения диагноза (типа гипераммониемии) и проведения дифференциальной диагностики печеночной недостаточности (врожденный гепатит, тирозинемия 1 типа, галактоземия, недостаточность a-1-антитрипсина, дефекты синтеза желчных кислот) необходимо определить уровень ферментов в печени. При дефектах цикла мочевины и органических ацидуриях (например, пропионовая ацидурия, которая составляет около 30% тяжелых врожденных гипераммониемий) синтез мочевины заблокирован в результате недостаточности ацетил-КоА (требуется для синтеза N-ацетилглутамата органическими кислотами) и ингибирования образования N-ацетилглутамата органическими кислотами. На ранней стадии заболевания органические ацидурии ассоциируются с молочным ацидозом, но иногда возможно развитие алкалоза вследствие рвоты.

Уровень аммиака может быть повышенным при избыточной мышечной активности при вспомогательной вентиляции легких, респираторном дистресс-синдроме новорожденных или после генерализованного судорожного приступа. В этих случаях уровень аммиака редко превышает 180 мкмоль/л.

Транзиторная гипераммониемия, вследствие открытого венозного протока (ductus venosus), особенно, у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом. Содержание в плазме МНз < 1,6 мкмоль/л.

В настоящее время разработана неотложная терапия при гипераммониемии (содержание свободных ионов аммония в плазме крови превышает 200 мкмоль/л и 350 мг/дл.).

При этом необходимо:

  • прекратить потребление белков;
  • прервать катаболическое состояние путем высококалорийной инфузионной терапии (>120 ккал/кг/сут);
  • вводить аргинин для поддержания функционирования орнитинового цикла (цикла мочевины);
  • детоксикация аммиака.

На протяжении первых двух часов проводится следующая инфузионная терапия:

  • 20% глюкоза 20 мл/кг (спустя 2 часа проверить содержание лактата в крови); гидрохлорид аргинина 360 мк/кг (»2 ммоль/кг, одномолярный раствор=2 мл/кг); карнитин 50 мг/кг; Na-бензоат 350 мг/кг + Na-фенилбутират или фенилацетат 250 мг/кг (не применять при подозрении на органическую ацидурию).

При содержании аммиака свыше 400 мкмоль/л (> 700 мг/дл) показана срочная экстракорпоральная детоксикация, использование перитонеального диализа неэффективно. Поддерживающая терапия (на протяжении 24 часов):

  • гидрохлорид аргинина 350 мг/кг;
  • натрия бензоат 250 мг/кг (не давать при подозрении на органическую ацидурию);
  • фенилацетат — 250-500 мг/кг (не давать при подозрении на органическую ацидурию);
  • глюкоза 10-20-30 мг/кг;
  • интралипид 0,5-1 г/кг до 3 г/кг (контролировать триглицериды);
  • соответствующее количество жидкости и электролитов.

Кроме этого:

  • карнитин 100 мг/кг/сут в 3-4 приема (уменьшить при подтверждении дефекта цикла мочевины);
  • форсированный диурез (фуросемид 2 мг/кг перорально или 1 мг/кг внутривенно через каждые 6 часов);
  • не давать кетокислот.

Прогноз неблагоприятный, если коматозное состояние продолжается больше 3 дней, а также выражены симптомы и признаки внутричерепной гипертензии.

Продолжение в № 83.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

17.10.2017 Педіатрія Вивчення противірусних, протизапальних та жарознижувальних властивостей енісаміуму йодиду

Із настанням осені у практиці педіатрів та сімейних лікарів традиційно найбільшої ваги набуває проблема гострих респіраторних захворювань (ГРЗ), переважна більшість яких, як відомо, має вірусну етіологію. Водночас перелік лікарських засобів, яким властива пряма противірусна дія та які при цьому характеризуються високим профілем безпеки, що дозволяє впевнено застосовувати їх у педіатричній практиці, на жаль, невеликий. Тому противірусні препарати, офіційно дозволені для використання у дітей, завжди викликають особливий інтерес вчених та лікарів-практиків, які прагнуть оптимізувати лікування пацієнтів. Саме таким лікарським засобом є енісаміуму йодид – ​системний противірусний засіб прямої дії. Він є діючою речовиною вітчизняних препаратів Амізон (таблетки) та Амізончик (сироп) виробництва ПАТ «Фармак», які дедалі частіше застосовуються у клінічній практиці та стрімко завойовують довіру фахівців у сфері охорони здоров’я. Слід зазначити, що всебічному вивченню ефективності, безпеки та переносимості цих препаратів були присвячені низка передреєстраційних та постмаркетингових досліджень, у тому числі щодо їх застосування в дитячих популяціях. Про результати експериментальних і клінічних досліджень ефективності та безпеки препаратів Амізон та Амізончик за участю дітей із ГРЗ під час науково-практичної конференції з міжнародною участю «Інфекційні захворювання у дітей. Сучасний погляд на діагностику, лікування та профілактику» (30 березня 2017 р., м. Київ) докладно розповів завідувач кафедри педіатрії післядипломної освіти Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор Юрій Володимирович Марушко. Пропонуємо до уваги читачів стислий огляд цієї доповіді. ...

17.10.2017 Педіатрія Особенности течения и терапевтической коррекции гастроэзофагеального рефлюкса у детей младшего возраста

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – широко распространенное заболевание во всех возрастных группах. Однако если у взрослых и подростков диагностика типичного рефлюксного синдрома не представляет сложностей, то у детей младшего возраста наблюдается значительная гиподиагностика ГЭРБ. Об особенностях диагностики и лечения ГЭРБ у детей в своем выступлении в рамках XІХ всеукраинской научно-практической конференции «Актуальные вопросы педиатрии» («Сидельниковские чтения», 20-22 сентября 2017 г., г. Полтава) рассказал руководитель отделения проблем питания и соматических заболеваний у детей раннего возраста ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Олег Геннадиевич Шадрин. ...

17.10.2017 Педіатрія Патогенетичне значення блокаторів H1-рецепторів при поширених захворюваннях у дітей

За матеріалами Сідельниковських читань 2017 року Під час XIX Всеукраїнської науково-практичної конференції «Актуальні питання педіатрії» (20-22 вересня 2017 р., м. Полтава) з доповіддю «Патогенетичне значення блокаторів H1-рецепторів при поширених захворюваннях у дітей» виступив професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, доктор медичних наук Сергій Петрович Кривопустов. ...

17.10.2017 Педіатрія Реальная клиническая практика глазами врачей-педиатров

История корпорации «Юрия-Фарм» началась в 90-е годы XX века, когда было создано открытое акционерное общество с одноименным названием и начата системная работа по модернизации производства, расширению портфеля препаратов и выведению на качественно новый уровень модели управления предприятием. Уже очень скоро визитной карточкой компании стал выпуск высококачественных инфузионных растворов, в частности известного, пожалуй, каждому практикующему врачу инновационного раствора Реосорбилакт. Сегодня корпорация «Юрия-Фарм» ежедневно отправляет потребителям в Украине и за рубежом тысячи тонн жизненно необходимой продукции. Так, в настоящее время компания покрывает 60% потребностей лечебно-профилактических учреждений нашей страны в госпитальных растворах. Эта цифра говорит сама за себя. Помимо расширения портфеля препаратов, который включает широкий спектр инфузионных растворов, современных антибактериальных, противогрибковых и противотуберкулезных препаратов, бронходилататоры, ингаляционные кортикостероиды, антисептики, ирригационные растворы, препараты для мультимодальной анестезии и др., корпорация выпускает и средства их доставки. Среди последних в педиатрической практике особенно востребованы небулайзеры – ​современные устройства для небулайзерной терапии, использование которой в амбулаторной и стационарной практике открыло новую страницу в лечении пациентов с заболеваниями органов дыхания. Корпорация «Юрия-Фарм» предлагает потребителям готовые комплексные решения, поскольку кроме самих небулайзеров и комплектующих к ним она производит целый ряд препаратов в однодозовых контейнерах, специально предназначенных для небулизации: Небутамол, Небуфлюзон, Декасан, Ингамист. Совсем недавно эту линейку пополнила интересная новинка – ​в распоряжении врачей и пациентов появились препараты Лорде гипер 3% (раствор натрия хлорида) и Лорде гиаль гипер (комбинация гипертонического раствора натрия хлорида и гиалуроната натрия). Насколько эти новые ингаляционные растворы эффективны в комплексном лечении заболеваний респираторного тракта у детей и каковы основные преимущества их использования? Эти вопросы мы решили адресовать практикующим детским врачам, поскольку главным критерием истины, как известно, является практика. Опытные педиатры согласились поделиться с коллегами собственным клиническим опытом. ...