Антибиотикоассоциированные диареи

Одной из актуальных проблем медицины на современном этапе является развитие на фоне применения антимикробных препаратов антибиотикоассоциированных диарей (ААД).

Частота диареи на фоне антибиотикотерапии вариабельна и, прежде всего, зависит от назначаемого антибиотика (АБ). По данным разных авторов, острая ААД встречается у 2-30% больных, в клинической практике чаще наблюдается при лечении клиндамицином, аминопенициллинами, некоторыми цефалоспоринами. Так, больные, лечившиеся ампициллином и амоксициллином/клавуланатом, страдали ААД в 5-10 и 10-25% соответственно. Интересны данные «Biocodex Laboratories» анкетирования 16200 пациентов, принимавших АБ. Развитие диареи на фоне приема АБ и в последующие 3 месяца после их отмены отметили 9% опрошенных моложе 15 лет и 15% старше 15 лет. Несмотря на то, что у детей диарея при антибактериальной терапии (АБТ) в целом развивалась реже, чем у взрослых, наиболее уязвимыми были новорожденные и дети до 5 лет, у них ААД зарегистрирована в 24% наблюдений (6% от общего числа случаев). У 45% респондентов отмечены жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, среди которых в 1/3 случаев имели место тошнота и рвота. У 63% пациентов жалобы носили временный характер и полностью исчезали после прекращения диареи, у 31% — симптомы сохранялись до трех месяцев после прекращения АБТ. Как показал опрос, 61% больных самостоятельно установили связь между приемом АБ и возникновением диареи, но только 27% из них обратились по данному поводу за медицинской помощью.

Wistrom и соавторы включили в исследование 2462 пациента с проводимой АБТ по различным показаниям. Средняя частота ААД составила 4,9%. Наиболее высокой она оказалась в нефрологических и гериатрических стационарах (6, 7 и 7,1% соответственно).

Спектр АБ, вызывающих ААД, был традиционен — цефалоспорины, клиндамицин, амоксициллин. При проведении АБТ менее 72 часов частота диареи была значительно ниже, чем при более длительном курсе лечения, однако авторы не отметили различий в частоте ААД при проведении АБТ в течение недели и более трех недель. Симптомы диареи, в среднем, возникали через 9 дней после начала лечения.

В. Т. Ивашкин и соавторы приводят данные о более высокой частоте ААД, чем в предыдущем исследовании. Так, ААД встречается у 20-30% больных, получавших клиндамицин; у 10-25% пациентов, лечившихся амоксициллином/клавуланатом; у 5-10% — ампициллином, и у 2-5% — принимавших макролиды.

Единодушно мнение специалистов о том, что способ введения АБ не играет особой роли. Так, при пероральном приеме АБ, помимо влияния на кишечную микрофлору, происходит местное воздействие их непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном введении АБ воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки.

ААД делят на две формы: идиопатическую и диарею, обусловленную микроорганизмом C. difficile (10-20% всех ААД).

Патогенетические механизмы идиопатической ААД остаются неуточненными. Обсуждается роль различных факторов: усиление моторной функции тонкого кишечника при приеме АБ, содержащих клавулановую кислоту, неполное всасывание препарата при приеме цефоперазона, цефиксима, подавление АБ анаэробной флоры кишечника и возникновение осмотической диареи за счет нарушения метаболизма углеводов или нарушения деконъюгации желчных кислот с усилением секреции в толстом кишечнике. В. А. Малов полагает, что ААД, развившаяся в 1-3-и сутки от начала лечения имеет в своей основе метаболические расстройства, чем и объясняется спонтанное исчезновение симптомов в течение двух суток после отмены АБ. ААД, возникающая в более поздние сроки, по-видимому, обусловлена колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами бактерий. А. И. Парфенов с соавторами полагают, что идиопатическая ААД может быть вызвана существенными изменениями микрофлоры кишечника, в основном, в сторону увеличения концентрации от 7 до 30 (у разных больных) из 50 контролируемых микроорганизмов. Общая колонизация тонкой кишки увеличивается в 2-5 раз, по сравнению с нормой, что доказывается химическими методами идентификации микроорганизмов, а именно газовой хроматографией в сочетании с масс-спектрометрией.

Л. Б. Лазебник и соавторы отмечали возникновение идиопатической ААД в 20% случаев у лиц пожилого и старческого возраста, которая сопровождалась увеличением общего количества кишечной палочки до 10⁹, других условно-патогенных энтеробактерий до 10⁸, уменьшением бифидобактерий до 10⁶ КОЕ.

Риск развития идиопатической ААД зависит от дозы препарата. Симптомы у большинства пациентов появляются во время лечения, у 30 % — спустя 1-10 дней после его прекращения. Заболевание протекает обычно без повышения температуры тела, лейкоцитоза, не сопровождается воспалительными изменениями слизистой оболочки толстой кишки.

Для прекращения диареи в большинстве случаев достаточно отмены АБ или снижения его дозы, потребность в лечении возникает редко. Недавно появились сообщения о возможности лечения идиопатической ААД большими дозами пробиотиков. Лечебный эффект обусловлен количеством микробов, на несколько порядков превышающих дозы обычных бактериальных препаратов. Обсуждается вопрос об оптимальном способе доставки их в толстую кишку: per clisma на основе солевых растворов, через гастродуоденальный зонд или через колоноскоп, а также возможность использования комбинированных бактериальных смесей, имеющих сходство с человеческой фекальной флорой. Большинство исследователей указывают на высокий терапевтический эффект Энтерола.

Наши собственные наблюдения позволяют рекомендовать препарат Хилак форте, создающий благоприятные условия для восстановления резидентной микрофлоры. Как правило, стойкий клинический эффект достигается применением его в течение двух недель по 40-60 капель 3 раза в сутки. Целесообразность назначения Хилака форте даже в легких случаях ААД базируется на ряде его отличительных от других пробиотиков свойств. Препарат нормализует pH содержимого кишечника и процессы внутриполостного пищеварения, стимулирует синтез витаминов В и К микрофлорой кишечника, восстанавливает микробиоценоз кишечника. Содержащиеся в препарате жирные кислоты способствуют регенерации слизистого эпителия кишечника, вследствие чего улучшается всасывание питательных веществ, витаминов и воды, препарат также нормализует моторику кишечника при диареях. Очень важным является то обстоятельство, что Хилак форте стимулирует рост и развитие всех штаммов нормальных микроорганизмов, которые имеются у данного индивидуума, сохраняя тем самым индивидуальный микробиоценоз.

По нашим данным, группу риска развития ААД составляют дети до 5 лет, лица старших возрастных групп, пациенты, страдающие тяжелой соматической патологией, а также больные с различными хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Пациентам группы риска рекомендовано применение Хилак форте с первого дня антибиотикотерапии с целью профилактики ААД, поскольку препарат не теряет своей терапевтической эффективности под влиянием антибиотиков.

Клинический случай ААД, обусловленной микроорганизмом C. difficile, впервые описан в 1893 году американским хирургом J. Finney, приоритет в установлении этиологической роли C. difficile в развитии псевдомембранозного колита (ПМК) принадлежит группе J. G. Bartlett (1997).

Частота носительства данного микроорганизма среди взрослого населения составляет 2-3%. Риск инфицирования возрастает при госпитализации больных и прямо пропорционален длительности пребывания в стационаре. Так, при госпитализации на 1-2 недели высеваемость C. difficile регистрируется у 13% больных, на 4 недели и более — у 50%. В среднем, 20-30% пациентов становятся носителями C. difficile в период госпитализации, а у 1/3 из них развивается ААД.

При применении АБ, в первую очередь клиндамицина, ампициллина и цефалоспоринов, частота носительства C. difficile возрастает до 15-40%.

Спектр клинических проявлений варьирует от бессимптомного носительства до легкой ААД и тяжелого ПМК. В 90-е годы ХХ века значение различных классов АБ в развитии ПМК распределялось следующим образом: пенициллин — 35%; цефалоспорины — 25%; хинолоны — 15%; аминогликозиды — 12%; макролиды и линкомицин — 7%. АБ являются кофактором развития ПМК в 60-85% случаев, а иммуносупрессивная и химиотерапия — в 36%. Нужно помнить, что ПМК может развиться в раннем послеоперационном периоде после операций на кишечнике, даже при однократном введении АБ.

Возникновение ААД и ПМК обусловливают только токсические штаммы C. difficile: токсин А (энтеротоксин) ответствен за развитие воспалительной реакции и секрецию жидкости; токсин В — цитокин с преимущественным цитопатическим действием, предположительно, несет ответственность за развитие энцефалопатии; оба токсина действуют локально и обладают синергизмом.

Основной симптом ААД и ПМК — обильная водянистая диарея, к которой присоединяются схваткообразные боли в брюшной полости, стихающие после акта дефекации. При развитии ПМК водянистая диарея сменяется диареей воспалительного характера с примесью крови и лейкоцитов в каловых массах, сопровождающаяся фебрильной лихорадкой и лейкоцитозом. Далее возникает экссудативная энтеропатия с потерей белка через кишечник, что приводит к развитию гипоальбуминемии, отеков.

Лейкопения редко регистрируется у больных с ПМК, она часто является предиктором фульминантного течения, осложненного бактериемией. Приблизительно у 50% таких больных после диареи наблюдаются отсутствие испражнений, признаки кишечной непроходимости, появление симптомов «острого живота», одновременное поражение тонкой и толстой кишки.

К осложнениям ПМК относят электролитные нарушения, дегидратацию, артериальную гипертензию, токсический мегаколон и перфорацию толстой кишки. Без лечения летальность в таких случаях достигает 15-30%. Молниеносное течение ПМК, идентичное по клинике холере, с развитием некорригируемого обезвоживания в течение нескольких часов встречается редко.

Диагноз ПМК подтверждается бактериологическими исследованиями, на слизистой оболочке толстой кишки обнаруживают бляшковидные, лентовидные и сплошные мембраны, мягкие, спаянные со слизистой оболочкой. Диаметр мембран — 2-8 мм, они кремового цвета, состоят из фибрина, некротизированных эпителиальных клеток и лейкоцитов. Наиболее изменены дистальные отделы ободочной и прямой кишок, изъязвлений нет. При гистологическом исследовании находят субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным слоем слизистой оболочки возникают экссудативные инфильтраты, местами оголяется слизистая оболочка, что может иметь тенденцию к распространению на большие сегменты кишки в поздних стадиях болезни.

Лечение ПМК включает желательную изоляцию больного, отмену АБ, прием которого спровоцировал развитие болезни, восстановление водно-электролитного баланса. Основными антибактериальными препаратами, применяемыми при инфекции, вызванной C. difficile, являются метронидазол и ванкомицин, которые сопоставимы по клинической эффективности, однако начинать лечение следует с метронидазола, так как ванкомицин может способствовать селекции резистентности к нему у энтерококков. Обязательное условие специфической этиотропной терапии — пероральный прием препарата, позволяющий поддерживать максимальную его концентрацию в просвете кишечника. Метронидазол (Метрагил, Флагил, Эфлоран, Орвагил, Клион) назначают по 500 мг 3 раза в сутки на протяжении 10-14 дней. Ванкомицин (Ванкоцин) практически не всасывается из кишки, что позволяет создать его высокую концентрацию при назначении перорально в дозе 125-500 мг 4 раза в сутки в течение 7-10 дней. Альтернативным препаратом является Бацитрацин 25000 МЕ 4 раза в сутки на протяжении 7-10 дней, который также почти не всасывается. Тейкопланин при применении 100-400 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней признан менее эффективным.

Г. А. Григорьева отмечает лучшие результаты при добавлении к этиотропной терапии Смекты по 1 порошку 3 раза в сутки, объясняя эффект снижением адгезии C. difficile на колоноцитах. Она рекомендует Смекту как цитопротективный препарат в тех случаях, когда АБ по витальным показаниям не может быть отменен, и при первых признаках диареи на фоне приема АБ. В. А. Малов при недостаточности эффективности АБТ при ПМК рекомендует внутривенное введение нормального человеческого иммуноглобулина в дозе 200-300 мг на 1 кг массы тела.

Ни одна из апробированных схем этиотропной терапии не гарантирует полной санации кишечника от спор C. difficile, поэтому остается угроза рецидива. У 20% больных ПМК может иметь место рецидивирующее течение, у 2-5% отмечаются множественные рецидивы, причем после первого рецидива риск его возрастает до 68%. Механизм формирования рецидивирующего течения ПМК до сих пор не установлен. Основной причиной считают неполную санацию кишечника от спор C. difficile, хотя возможность реинфицирования не исключается. В. А. Малов к предикторам рецидивирующего течения ПМК относит: наличие ПМК в анамнезе, весеннее начало заболевания, раннее (в течение двух месяцев после купирования первичного эпизода ПМК) использование АБ с целью профилактики и лечения других инфекций, женский пол, определение 1-го или 2-го типа штаммов C. difficile методом иммуноблота, обнаружение в кале C. difficile через 2-3 недели после прекращения АБТ.

Многочисленные исследования показали, что классические эубиотики не способны оказывать санирующий эффект в отношении спор C. difficile. R. Fekety считает перспективным использование в течение 3-4 недель Энтерола по 1 г в сутки, хотя G. Einer et al. указывают, что прием непатогенных дрожжей Saccharomyces boulardii также не гарантирует от рецидивов.

Авторы ставили своей целью привлечь внимание врачей различного профиля к исключительно актуальной проблеме ААД и ПМК, подчеркнуть важность тщательно аргументированного назначения АБТ, выявления и учета ее побочных эффектов.

Литература

1. Ерохин И.А., Шляпников С.А. и соавт. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» — следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 1997, т. 156, №2, с. 108-111.
2. Парфенов И.А., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит. Consilium-medicum, приложение, 2002.
3. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea, N. Enge. J. Med. 2002, 346, 334-339.
4. Fekety R. Guedelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. Am. J. Gastro-enterology, 1997, 52, 739-750.
5. Wistrom J, Northy S, etal. Frequency of autibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients a prospective study. J. Antimicrob. Chemother, 2001,47, 48-50.