0 %

Рассеянный склероз: спорные и нерешенные вопросы этиологии и патогенеза

27.03.2015

Рассеянный склероз (РС) с его детально изученными клиническими проявлениями и изменчивым течением остается одним из самых таинственных заболеваний со множеством нерешенных вопросов: неизвестной этиологией, сложной совокупностью неясных патогенетических механизмов, ограниченными возможностями успешной терапии. Констатация невероятной сложности проблемы РС стала штампом, однако это факт.

Следует отметить, что после того, как Шарко в середине ХIХ века описал клинические и патоморфологические проявления РС и выделил болезнь в отдельную нозологическую единицу, это заболевание постоянно ставило и продолжает ставить перед неврологами вопросы, ответы на которые, естественно, подвергались и подвергаются сомнению.

Вопросы и ответы на них, отражая эволюцию взглядов наших предшественников на проблему РС, несомненно, способствовали определенному прогрессу в глубоком понимании этого заболевания. В конце ХХ столетия начали использовать современные методические подходы, методы нейровизуализации. Разработка и применение новых классов фармакологических препаратов привели к заметным результатам, преодолевая скептицизм и разочарование относительно возможностей эффективной курации больных РС. Неясных вопросов остается много и сегодня нередко задумываешься: наступит ли такое время, когда ответы на вопросы не будут ставиться под сомнение и будут ли они вообще решены?

Как известно, медицина — прикладная наука. Основная ее цель — лечение больного. Естественно, терапию необходимо проводить дифференцированно, в зависимости от этиологических факторов, причин, обусловивших развитие заболевания. Поэтому для нас, клиницистов, этиологический принцип был и остается основным, определяющим выбор оптимального метода лечения конкретного больного.

Можно ли сегодня сказать, что мы приблизились к решению вопроса об этиологии РС? К сожалению, нет. Несмотря на усилия исследователей, клиницистов, этиологический фактор заболевания спустя 150 лет после его описания все еще не установлен. В связи с этим, каузальное лечение РС не представляется возможным, возникает естественная необходимость заполнить вакуум: этиология — этиотропная терапия.

В последние годы все большее распространение получает теория мультифакторной этиологии РС, согласно которой в развитии заболевания определенную роль играют равным образом генетическая предрасположенность и неизвестный фактор внешней среды. Мнение о главных этиологических факторах более века колеблется между эндогенным и экзогенным (D. S. Comston, 1990).

О возможной генетической предрасположенности в генезе РС известно давно, эта идея высказана впервые более века назад Штрюмпеллем. Недавно проведенные исследования с использованием близнецового метода (A. D. Sadovnick et al., 1993) показали, что роль наследственности велика, но сама по себе недостаточна для развития большинства случаев РС. Фенотип болезни имеет широкую вариабельность и предполагает аутоиммунную природу РС (G. Ebers, 2002).

Из внешнесредовых воздействий роль триггерного фактора отводится инфекционным агентам или вирусам. Гипотеза эта тоже далеко не нова. В конце ХIХ столетия ученик Шарко — Пьер-Мари высказал предположение об инфекционной этиологии РС.

На сегодняшний день нет убедительных данных о степени влияния генетических и экзогенных факторов в развитии РС. Нет уверенности и в том, что РС инициируется известным на сегодняшний день вирусом, как и в том, что вирус персистирует в нервной системе в доступной для обнаружения форме. Вероятно, он не персистирует даже в латентном состоянии (S. D. Cook et al., 1996).

Существуют подтверждения влияния многочисленных вирусов в развитии РС. Заслуживают внимания данные эпидемиологических и иммунологических исследований, опубликованные в последнее время (A. Ascherio et al., 2001; N. Moriabadi et al., 2001). В этих работах показано, что инфекции, вероятнее всего, провоцируют или модулируют аутоиммунный процесс при РС.

Обсуждая значение вирусной инфекции в генезе РС, H. Panitch (2001) приводит краткий список агeнтов, причастных к развитию заболевания или индуцирующих его обострение. Это — вирусы семейства парамиксовирусов (корь, собачья чумка), герпесвирусов (герпеса-1,-2,-6, Эпштейна-Барр), ретровирусы, аденовирусы (тип 2). По мнению автора, именно эти вирусы претендуют на роль РС-ассоциированного вируса, однако четкую ассоциацию их с РС доказать сложно.

Является ли РС заболеванием, вызываемым вирусом? В литературе приводятся аргументы «за» и «против» вирусной этиологии РС.

Аргументы «за»:

  • патоморфология РС соответствует вирусному и/или аутоиммунному процессу;
  • повышение уровня IgG и наличие олигоклональных полос в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ);
  • влияние на показатели заболеваемости миграции из зон с высоким в зоны с низким риском заболевания и наоборот;
  • небольшие эпидемии РС (на Фарерских островах);
  • сезонные колебания частоты обострения РС;
  • способность вирусных инфекций провоцировать обострение РС;
  • воспроизведение у человека и животных модели вирус индуцированной воспалительной демиелинизации;
  • сходство РС с постинфекционным и поствакцинальным энцефаломиелитом;
  • обнаружение последовательностей вирусной ядерной или матричной РНК методом ПЦР.

Аргументы «против»:

  • неподтвержденные факты изоляции вирусов за последние 50 лет;
  • высокая частота выявления антител к предполагаемому этиологическому агенту в контрольных популяциях;
  • положительный эффект назначения глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов;
  • отрицательные результаты исследований, проведенных для подтверждения переноса заболеваний животными;
  • индукция ремиттирующего течения аллергического энцефаломиелита в эксперименте иммунологическими способами.

В связи с этим закономерно возникает вопрос: целесообразно ли назначать антивирусную терапию при начальных стадиях демиелинизирующего процесса и в период обострения РС? Умеренный эффект от проводимой в клинике антивирусной терапии в дебюте РС оправдывает такую лечебную тактику. Терапия противовирусными препаратами модулирует иммунный ответ на вирусную инфекцию, в частности на активацию миелинреактивных Т-клеток (E. Bech et al., 2002). В стадии обострения заболевания, даже в случае реактивации вирусной инфекции, доказана эффективность пульстерапии кортикоидами. Это подтверждает необходимость проведения дальнейших исследований для изучения взаимодействия вирусной инфекции и иммунных Т-клеток в генезе РС.

Предполагают влияние на развитие РС экзогенного фактора, ассоциирующегося с определенной географической широтой. Распространение заболевания во времени и в географическом пространстве — один из интригующих аспектов болезни, которому находят различные объяснения, включая различия в генетической предрасположенности.

Эпидемиологические исследования, проведенные нами, показали, что за последние 15 лет (с 1985 по 2000 год) показатель распространенности РС в Украине увеличился с 16,3 до 25,1 случая на 100 тыс. населения.

Анализ данных литературы показывает, что среди факторов, возможно играющих роль в развитии РС, кроме вирусной инфекции, чаще приводятся и другие факторы (G. Ebers, 2002).

Факторы, которые, возможно, играют роль в развитии РС: дегенеративные изменения, инфекция, сосудистая дисфункция, полиомиелитоподобная вирусная инфекция, прионы, полигенная модель наследования.

Поскольку этиология РС до сих пор остается неясной, терапевтические мероприятия главным образом направлены на предполагаемые механизмы развития заболевания или на их клинические проявления. Другими словами, приходится руководствоваться известным с глубокой древности принципом: «Не важно, что вызывает болезнь, важно, что ее устраняет» (Цельс, трактат «О медицине», І век до н. э.).

Несмотря на огромное количество выполненных за последние 20 лет нейроиммунологических исследований, о патогенезе РС известно еще очень мало. Несомненным является представление о РС как об иммунологически-опосредованном заболевании, которое может быть индуцировано одним или несколькими внешнесредовыми факторами, обусловлено Т-клеточными механизмами, связано с особенностями иммуногенетики индивида и при этом ассоциировано со многими генами.

Патогенез РС

Считают, что первичный системный толчок в развитии заболевания осуществляет антиген (вирусная инфекция? суперантиген?). Попадая в периферическую кровь, он фагоцитируется макрофагами, которые презентируют его на своей поверхности в составе рецепторов главного комплекса гистосовместимости. Во время этой начальной фазы антиген распознается Т-хелперами, реактивируются СD4-лимфоциты, в том числе и миелинреактивные, которые относятся к Тh1-подобным.

Антиген в составе главного комплекса гистосовместимости распознается СD8, основная функция которых, как известно, заключается в торможении аутоиммунного процесса в начальных его проявлениях. Вследствие системной иммунологической дисфункции этот процесс нарушается, происходит трансформация СD8-супрессоров-индукторов в цитотоксические СD8-супрессоры-эффекторы. Они, в свою очередь, стимулируют аутореактивные Тh1-клетки с последующим запуском аутоиммунного процесса, продукции провоспалительных цитокинов: ІFN-g, LT, TNF-a.

Каскад этих преобразований приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и аутореактивные Т-лимфоциты с СD4-фенотипом к антигену — основному белку миелина (ОБМ), протеолипидному протеину (ПЛП) или миелин-олиго-дендроцитарному гликопротеину (МОГ) — проникают в ЦНС. Считается, что пусковым механизмом демиелинизации в ЦНС являются именно аутореактивные СD4-лимфоциты. В ткани мозга они реактивируются цитотоксическими Т-лимфоцитами, В-лимфоцитами, глиальными клетками и макрофагами и запускают каскад иммунных реакций: продукцию провоспалительных цитокинов, аутоантител, протеиназ, хемокинов, свободных радикалов, NO. Эти иммунологические и патохимические нарушения обусловливают образование рассеянных периваскулярных очагов воспаления, в первую очередь вокруг посткапиллярных венозных структур. Фокусы воспаления трансформируются в активные очаги демиелинизации и аксонального повреждения. В очаги воспаления врастают глиальные клетки, что приводит к образованию склеротических рубцов, которые и определяют название заболевания — РС.

При благоприятном течении заболевания клеточно-опосредованное воспаление может затихать под влиянием регуляторных Т-лимфоцитов, противовоспалительных цитокинов — IL-10,IL-4, трансформирующего фактора роста — (TGF-(b)), простагландина Е, что способствует ремиелинизации поврежденных аксонов.

Таким образом, согласно приведенной патофизиологической концепции, основными звеньями патогенеза РС являются следующие взаимосвязанные процессы.

  1. Индуцирование одним или несколькими экзогенными агeнтами аутоиммунного ответа на белки миелина.
  2. Системная иммунная дисфункция, инициированная триггерными клетками Th1 с СD4-фенотипом.
  3. Повреждение ГЭБ при повышенной проницаемости или дисфункции ЦНС.

Главные источники повреждения:

  • медиаторы воспаления (цитокины, нитроксид), активированные макрофаги, аутоантитела;
  • Тh1-лимфоциты, усиливающие действие провоцирующих факторов;
  • Тh1-лимфоциты, синтезирующие аутоантитела.

Этапы повреждения ткани мозга:

  • периваскулярное воспаление;
  • демиелинизация;
  • демиелинизация/ремиелинизация;
  • аксональная дегенерация;
  • образование глиоза (рубцов).

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза РС, точный механизм его развития неясен. Это весьма сложная задача, так как при РС одновременно возникает множество патологических процессов: отек, воспаление, нарушение ГЭБ, де- и ремиелинизация, аксональное повреждение, глиоз; до конца неизвестна последовательность их возникновения. Допускается многообразие патогенетических моделей РС (C. F. Lucchinetti et al., 1996).

Центральное место в понимании патологической физиологии РС принадлежит изучению острого воспаления, демиелинизации и аксонального повреждения на развитие клинических проявлений и уточнению взаимосвязи во времени этих процессов на разных стадиях заболевания.

Известно, что начальным этапом в возникновении очага поражения является нарушение ГЭБ с развитием воспалительного отека, который сам по себе вследствие повышения экстрацеллюлярного давления может вызывать аксональное повреждение, особенно в участках, ограниченных для тканевой экспансии — зрительный нерв, спинной мозг (C. Byartmar et al., 2001).

Предполагается, что клинические неврологические проявления у больных с РС возникают вследствие последовательно возникающих, взаимосвязанных патологических процессов: воспаление — отек — демиелинизация — аксональное повреждение.

В начальном периоде РС неврологический дефицит вследствие воспаления, отека, частичной демиелинизации обратимый, в отличие от аксонального повреждения. У пациентов с ремиттирующим течением РС обратимый неврологический дефицит может быть обусловлен блоком проводимости, возникающим в зоне воспаления и демиелинизации, с возможным восстановлением проведения импульсов по пораженным аксонам вследствие их ремиелинизации (рис.1).

В начальном периоде РС фазы активации воспалительного процесса не совпадают с эпизодами выраженных клинических неврологических симптомов, а возникают значительно раньше и сохраняются в период ремиссии. Считается, что воспаление является первичным пусковым механизмом демиелинизации при остром повреждении (B. Kornek et al., 1999), что диагностируется с помощью МРТ-исследования с гадолиниумом в Т1-режиме.

Повреждение аксонов на ранних стадиях РС описано Шарко еще в 1868 году, но эти данные не соответствуют распространенному среди врачей мнению, согласно которому РС — демиелинизирующий процесс, а повреждение аксонов наступает через много лет после начала заболевания.

На современном этапе развития неврологической науки главное внимание уделяется аксональному повреждению как основной причине стойкого неврологического дефицита на ранних стадиях РС (B. Тrapp et al., 1998).

Несмотря на то, что повреждение аксонов превалирует на ранних стадиях РС и коррелирует с воспалительными изменениями, вопрос о соотношении во времени этих двух явлений остается открытым: или они возникают одновременно, или аксональное повреждение является следствием начального воспаления (P. Rieckmann, 2002).

Аксональная гипотеза патогенеза РС (P. K. Coyle, H. P. Hartung, 2002) выглядит следующим образом.

  • У больных РС происходит прогрессирующая потеря аксонов как следствие воспалительного процесса, который, возможно, начинается с самого дебюта заболевания.
  • На начальном этапе развития РС прогрессирующее поражение аксонов вызывает незначительные клинические проявления вследствие выраженных возможностей ЦНС для компенсации неврологического дефицита.
  • Через несколько лет после кумулятивной потери аксонов компенсаторные возможности ЦНС истощаются, и с этого момента возникает фаза прогрессирования РС с постоянно нарастающим неврологическим дефицитом (рис.2).

Механизмы повреждения аксонов при РС изучены недостаточно, но полагают, что они неодинаковые на разных стадиях заболевания.

  • Аксоны непосредственно попадают под прямую иммуноопосредованную атаку.
  • Аксоны повреждаются при воспалении, направленном против миелиновой оболочки: цитокины, активированные цитотоксические СD8-лимфоциты, глиальные клетки, протеолитические ферменты, протеазы, оксид азота, продукты перекисного окисления липидов, свободные радикалы.
  • Дегенерация хронически демиелинизированных аксонов наступает вследствие утраты трофической и защитной функции миелиновых оболочек:
    • нарушаются глиально-аксональное взаимодействие, которое необходимо для нормального группирования потенциалзависимых натриевых каналов;
    • нарушается продукция церебрального трофического фактора (ЦТФ), важного элемента сохранения олигодендроцитов.

Исследования последних лет показали, что второй механизм является ведущим на ранних стадиях развития PC, третий — на поздних этапах прогрессирования заболевания; что касается первого, то он, по-видимому, играет меньшую роль. Весьма вероятно, что ведущее значение имеет коалиция разнообразных процессов, которая обусловливает необратимые аксональные повреждения, и эта совокупность факторов у разных пациентов может меняться. Как бы там ни было, чтобы предупредить аксональную потерю, важно учитывать весь комплекс процессов и первично провоцирующие факторы.

Продолжение в № 5 (66).

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

17.01.2020 Неврологія Майстер-клас для лікаря з діагностування хвороби Помпе: аналіз клінічних випадків

Хвороба Помпе (синоніми: генералізований глікогеноз, глікогеноз II типу) – рідкісне нервово‑м’язове захворювання із прогредієнтним перебігом, зумовлене надлишковим накопиченням глікогену лізосомами внаслідок мутації гена GAA і втрати активності ферменту кислої α-глюкозидази. Поширеність цієї патології становить у середньому 1 : 40 тис. осіб (Пічкур Н.О. та співавт., 2017). За даними Державної служби статистики, населення України у 2019 р. нараховувало близько 42 млн. Таким чином, у країні має бути приблизно 1050 пацієнтів із глікогенозом ІІ типу. ...

17.01.2020 Неврологія Гастробезпека терапії нестероїдними протизапальними препаратами у пацієнтів із ревматичними захворюваннями

У вересні 2019 року в Одесі відбулася науково-практична конференція «Ревматологія ХХІ сторіччя». До вашої уваги представлено огляд озвученої в межах заходу доповіді начальника кафедри військової терапії Української військово-медичної академії, д. мед. н., професора Галини Василівни Осьодло. Виступ був присвячений актуальному питанню безпеки застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у пацієнтів ревматологічного профілю в аспекті впливу на шлунково-кишковий тракт (ШКТ)....

13.01.2020 Кардіологія Ревматологія Інфаркт міокарда при вузликовому поліартеріїті

Незважаючи на значне вдосконалення стратегій лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда (ІМ) за останні десятиліття, цей недуг все ще лишається однією із провідних причин захворюваності та смертності у всьому світі [67]. Більш ніж у 80% випадків ІМ є наслідком стенозуючого атеросклерозу коронарних артерій (КА), а у 5% випадків причиною фатального ІМ є неатеросклеротичне ураження КА [7, 82]. Однак за даними дослідження J. Saw et al., у жінок з ІМ віком ≤50 років за допомогою коронарографії (КГ) у 28,8% відзначали незмінені артерії, у 36,4% – атеросклеротичне, у 30,3% – неатеросклеротичне ураження КА та у 4,5% – етіологію не встановлено [69]. ...

13.01.2020 Кардіологія Як знайти оптимальне рішення у виборі терапії артеріальної гіпертензії в пацієнта із поєднаною патологією?

Серед тих, хто звертається по медичну допомогу до лікаря загальної практики, частка осіб із поєднаною патологією становить понад 80% [14]. Значення проблеми коморбідності для практичної діяльності насамперед зумовлене тим, що наявність декількох захворювань із хронічним перебігом призводить до погіршення якості життя пацієнтів. Поліморбідні хвороби та стани можуть суттєво вплинути на діагностику й лікування. ...