0 %

Диабетон® MR — новая лекарственная форма, новые фармакологические свойства, новые фармакотерапевтические возможности

27.03.2015

П. Н. Боднар В последние годы эпидемия диабета приобрела глобальные масштабы. По примерным оценкам, сахарным диабетом ІІ типа страдают более 155 млн. человек в мире, и число их с каждым днем увеличивается. Ситуация усугубляется недостаточной, поздней выявляемостью этой патологии, что, безусловно, приводит при лечении к увеличению финансовых затрат как со стороны пациента, так и государства.

А. В. ЩербакИсследования американских ученых показывают, что значительную долю финансовых расходов на медицинское обслуживание пациентов с СД составляют затраты на ургентную помощь, госпитализацию и амбулаторное лечение по поводу осложнений данной патологии. Микро- и макроизменения со стороны сосудистой системы являются основной причиной преждевременной смерти больных СД. Так, например, у 40-48% пациентов, страдающих СД ІІ типа, имеются признаки ИБС, у 6-15% — цереброваскулярной патологии, у 35-52% — заболеваний периферических сосудов, у 13-16% — протеинурии.

Таким образом, цель терапии СД на современном этапе — ранняя компенсация заболевания, что даст возможность предупредить или замедлить прогрессирование его осложнений.

В последние годы увеличилось количество исследований по данной проблеме. Успехи фундаментальной классической фармакологии, используемые для современного синтеза лекарств, непрекращающийся поток клинических исследований обусловили дальнейшее стабильное и поступательное развитие фармацевтики в диабетологии.

Это привело к появлению новых фармакологических групп сахароснижающих препаратов, с помощью которых стало возможным достижение адекватного стабильного метаболического контроля сахарного диабета. Вместе с тем, продолжалась кропотливая работа по совершенствованию существующих групп препаратов, которые до сих пор остаются основными в сахароснижающей терапии сахарного диабета ІІ типа: производных сульфонилмочевины и бигуанидов.

Производные сульфонилмочевины прошли долгий и тернистый путь совершенствования и превратились в базовые сахароснижающие средства — стандартные препараты первой линии для фармакотерапии сахарного диабета ІІ типа.

Эра клинического применения производных сульфонилмочевины началась в 1955 году с внедрения препаратов первой генерации, которые обладали, помимо основного лечебного действия, выраженными негативными свойствами. Создание и применение производных сульфонилмочевины второй генерации позволило максимально усилить основной сахароснижающий эффект, минимизировать круг возможных побочных реакций и занять этим препаратам ведущее место в фармакотерапии СД ІІ типа. Однако основные фармакологические недостатки, присущие первым представителям данной группы, а именно негативное влияние на липидный обмен, массу тела, слабая селективность действия, высокий риск гипогликемии, оставались актуальными до последнего времени. Для преодоления этих негативных эффектов необходим был прорыв в фармацевтических технологиях, результатом которого и стало создание ДИАБЕТОНА® MR — первого противодиабетического препарата на основе гидрофильного матрикса. При взаимодействии с желудочно-кишечным соком гидрофильный матрикс, состоящий из полимера гипромеллозы, образует гель, что приводит к постепенному, на протяжении 24 часов, высвобождению быстродействующего активного производного сульфонилмочевины — гликлазида. Это обеспечивает дополнительные преимущества препарата: однократный суточный прием, профиль высвобождения полностью соответствует циркадности гликемии при сахарном диабете II типа, высокая биодоступность, независимость от приема пищи, оптимальная доза — 30 мг.

Таким образом, логически завершен очередной этап совершенствования препаратов группы сульфонилмочевины (рис.).

Какие же фармакологические свойства обеспечивают уникальность Диабетона® MR? Это, прежде всего, эффективный гликемический контроль, патогенетический механизм действия, высокая селективность по отношению к b-клеткам, уникальные, не зависящие от контроля гликемии гемоваскулярные свойства, а также уменьшение оксидативного стресса. Необходимо подчеркнуть отсутствие влияния препарата на липидный обмен, массу тела, снижение риска гипогликемий, безопасность при использовании лицами пожилого возраста и больными с нарушением функции почек.

Патогенетический механизм действия Диабетона® MR

По мнению Р. Де Фронзо (1995), патогенез сахарного диабета II типа представляет собой кульминацию двух одновременно протекающих процессов: с одной стороны — инсулинорезистентности, с другой — нарушенной секреции инсулина. Существуют четкие указания на нарушение жизненного цикла и функции b-клеток при развитии и прогрессировании сахарного диабета II типа. Как на начальных стадиях, так и при развернутой форме сахарного диабета b-клетки поджелудочной железы не способны продуцировать необходимое количество инсулина. Несмотря на эти изменения, функция и масса b-клеток могут быть сохранены в течение длительного времени, что позволяет секретировать инсулин в количествах, достаточных для предотвращения развития детальнейшей метаболической декомпенсации.

У большинства пациентов с сахарным диабетом II типа имеет место утрата двухфазности секреции инсулина. Отсутствие первой фазы секреции ведет к повышению постпрандиальной гликемии и снижению чувствительности к инсулину.

Секретогенный эффект по отношению к инсулину Диабетона® MR хорошо известен. Как и другие производные сульфонилмочевины, Диабетон® MR первично действует на секрецию инсулина путeм закрытия калиевых каналов b-клеток с последующим развитием внутриклеточных процессов, аналогичных тем, что происходят при стимуляции секреции инсулина глюкозой. Диабетон® MR и глюкоза, таким образом, являются синергистами в стимуляции секреции инсулина, что подтверждается следующими данными: чем выше уровень гликемии, тем выраженнее секретогенный эффект Диабетона® MR.

Диабетон® MR действует непосредственно на b-клетки поджелудочной железы, восстанавливая первую фазу (ранний пик) секреции инсулина, при этом не вызывая его избыточной секреции во время поздней фазы. Этот феномен был четко продемонстрирован в ходе исследований кламп-методом у пациентов с сахарным диабетом II типа и на изолированной перфузируемой поджелудочной железе. Другие препараты сульфонилмочевины, особенно глибенкламид, вызывают пролонгированный монофазный тип секреторного ответа, что и определяет высокий риск гипогликемии, увеличение массы тела, истощение и гибель b-клеток.

Таким образом, к особенностям механизма действия Диабетона® MR относятся:

  • обратимое и селективное связывание с рецепторами b-клеток;
  • отсутствие циркулирующих в крови активных метаболитов;
  • восстановление раннего пика секреции инсулина;
  • синергизм действия препарата и глюкозы на секрецию инсулина;
  • повышение чувствительности тканей к инсулину.

Диабетон® MR обладает высокой селективностью к рецепторам сульфонилмочевины b-клеток, что определяет его действие только на уровне АТФ-зависимых калиевых каналов поджелудочной железы. Диабетон® MR оказывает секретогенное действие при оптимальной переносимости в отношении сердечно-сосудистой системы, поскольку отсутствует взаимодействие с калиевыми каналами кардиомиоцидов и гладкомышечных клеток сосудов. Высокая аффинность предполагает выраженный секретогенный эффект. Диабетон® MR демонстрирует высокую обратимость связи с рецепторами b-клеток, в отличие от практически необратимой связи глибенкламида и глимепирида при одинаковых условиях. Вместе с тем, секретогенный эффект Диабетона® MR имеет достаточно быстрое начало и заканчивается полным прекращением действия, в то время как действие других препаратов продолжается во времени. Это доказано тем, что:

  • во-первых, Диабетон® MR обратимо и с высоким сродством связывается с SUR 1 рецепторами b-клеток, что приводит к блокированию К-АТФ-каналов и усилению секреции инсулина;
  • во-вторых, Диабетон® MR селективно связывается только с SUR 1 рецепторами b-клеток и не взаимодействует с рецепторами сульфонилмочевины других подтипов — SUR 2А и SUR 2В, обнаруженных, соответственно, в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов.

Обратимость связывания Диабетона® MR с SUR 1 рецепторами позволяет восстановить физиологический профиль секреции инсулина и, как следствие, снизить риск вторичной недостаточности. Обладая высокой селективностью к SUR 1 рецепторам b-клеток, Диабетон® MR не оказывает негативного влияния на сердечно-сосудистую систему, а высокая аффинность связывания позволяет уменьшить терапевтическую дозу препарата.

Диабетон® MR уменьшает оксидативный стресс при сахарном диабете II типа, что определяется наличием в составе молекулы аминоазабициклооктанового кольца, связанного с сульфонилмочевинной группой. Препарат в терапевтических концентрациях способен нейтрализовать свободные радикалы и препятствовать окислению липидов.

В дополнение к эффективному контролю гликемии и отличной переносимости, Диабетон® MR обладает уникальными гемоваскулярными свойствами, играющими ключевую роль в патогенетической терапии сосудистых осложнений сахарного диабета II типа.

Диабетон® MR снижает агрегацию тромбоцитов, выраженность окислительного стресса, что проявляется в снижении уровня тиолов и перекисей липидов и повышении активности супероксиддисмутазы. Нормализация баланса между простациклином и тромбоксаном А2, а также снижение перекисного окисления липидов объясняют снижение гиперактивности тромбоцитов при лечении Диабетоном® MR. Препарат значительно уменьшает толщину фибриновых нитей, плотность фибриновой сети и увеличивает ее проницаемость. При этом повышается активность тканевого активатора плазминогена, а уровень ингибитора активатора плазминогена остается неизменным.

Таким образом, Диабетон® MR ингибирует тромбообразование при сахарном диабете II типа посредством снижения чрезмерной активности тромбоцитов, изменения структуры фибриновой сети, улучшения соотношения тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена вне зависимости от гликемического контроля. Диабетон® MR ингибирует два ключевых этапа атерогенеза, уменьшая перекисное окисление липидов и подавляя адгезию моноцитов к эндотелию. Препарат в терапевтических концентрациях обеспечивает восстановление эндотелиальной функции путем уменьшения оксидативного стресса.

Возможность назначения препарата Диабетон® MR один раз в день повышает комплайенс, что может рассматриваться как универсальный показатель переносимости. Комплайенс зависит, в определенной мере, от частоты эпизодов гипогликемии или изменения массы тела больных на фоне проводимой терапии. Диабетон® MR отличается по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам от других производных сульфонилмочевины. Так, прием Диабетона® MR не сопровождается усилением секреции инсулина между приемами пищи. Полагают, что именно этим объясняется низкий риск гипогликемии у получающих препарат больных, а также тот факт, что терапия не сопровождается прибавкой массы тела у больных (в том числе у больных с ожирением). Показано, что частота эпизодов гипогликемии на фоне приема Диабетона® MR составляет 3,5/100 больных-месяцев, и этот показатель остается неизменным у пациентов из групп высокого риска (больных пожилого возраста, с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени). Более того, специальное исследование пациентов с избыточной массой тела (в среднем, 119% от идеальной) показало снижение массы в среднем на 3,8 кг в течение 3-летнего периода наблюдения с соблюдением низкокалорийной диеты на фоне монотерапии Диабетоном® MR.

Исключительно низкая частота гипогликемии при приеме Диабетона® MR зарегистрирована в сравнительных исследованиях, где препаратом сравнения был глимепирид, включая лиц пожилого возраста (2,6% на Диабетоне® MR против 4,8% на глимепириде в течение 6-месячного периода наблюдения).

Режим дозирования

Диабетон® MR можно принимать в режиме монотерапии или в комбинации с бигуанидами, глитазонами, ингибиторами альфа-глюкозидазы или инсулином. Практика показывает, что для стабильного контроля гликемии для большинства пациентов c сахарным диабетом II типа достаточно двух таблеток Диабетона® МR во время завтрака (таблетки нельзя делить и разжевывать). При необходимости, для дополнительного контроля гликемии доза Диабетона® МR может быть увеличена до 3 — 4 таблеток в сутки однократно во время завтрака. Подбор дозы производится в течение 2-4 недель в зависимости от уровня глюкозы в крови.

И только ослабленным и пожилым пациентам рекомендуется начинать лечение с одной таблетки Диабетона® МR.

ПОКАЗАНИЯМИ для назначения данного препарата является сахарный диабет II типа в следующих случаях.

  • Для больных, ранее не получавших лечение.
  • Для лиц пожилого возраста.
  • Для пациентов с патологией почек (при клиренсе креатинина более 15 мл/мин).
  • Для пациентов, ранее получавших сахароснижающие препараты, без необходимости переходного периода.

Таким образом, можно подытожить, что Диабетон® MR — это уникальный пероральный сахароснижающий препарат группы сульфонилмочевины, обладающий целым рядом значительных преимуществ и высоким профилем переносимости, в сравнении с другими ее производными. Это позволяет рекомендовать Диабетон® MR в качестве стандартного препарата, препарата первой линии пациентам с сахарным диабетом ІІ типа в стационарных и амбулаторных условиях как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами других групп сахароснижающих средств.

Литература

  1. Диабетон MR. Информационный бюллетень, 2001, № 1, 4 с.
  2. Диабетон MR. Информационный бюллетень, 2001, № 2, 4 с.
  3. Диабетон MR. Информационный бюллетень, 2001, № 3, 4 с.
  4. Диабетон MR: Научная информация. Первый полный обзор по новому сахароснижающему препарату. Сервье, 2002, 42 с.
  5. Исаченко Е.И. Опыт применения гликлазида (Диабетон® MR) в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Клиническая фармакология и терапия, 2002, том 2, №2, с. 78-80.
  6. Cockram C. Diabetes and cardiovascular disease: double jeopardy// Diabetes Voice. — 2001.- Vol.46.-p.19-23.
  7. Diamicron MR prescribing information. European summary of product characteristics. Servier, France, 2002.
  8. McGavian J.K., Perry C.M., Goa K.L. Gliclaride Modified Release // Drugs.-2002.- Vol.62, N 9.- p.1357 — 1364.
  9. O’Brien RC, Luo M,Balazs N, Mercuri J. In-vitro and in-vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000. In press.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

13.09.2019 Кардіологія Діагностика та лікування гострої тромбоемболії легеневої артерії

Цей документ складено відповідно до настанов Європейського товариства кардіологів (ESC), присвячених питанням терапії тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Чинність багатьох положень цих настанов не втратила дійсності чи навіть отримала додаткове підтвердження, однак нові дані розширили й певним чином змінили наші знання, що стосуються оптимальної діагностики, оцінки та лікування пацієнтів із ТЕЛА....

13.09.2019 Кардіологія Клинический случай ведения пациента с тромбоэмболией легочной артерии: акцент на антикоагулянтную терапию

В последнее время произошли существенные изменения в ведении пациентов с венозными тромбоэмболиями (ВТЭ). Как и прежде, антикоагулянтная терапия (АКТ) является основой лечения пациентов, однако на смену классическому варфарину пришли новые оральные антикоагулянты (НОАК), которые позволили повысить безопасность терапии, а также существенно упростили ее проведение в амбулаторных условиях. ...

13.09.2019 Кардіологія Применение комбинации левосимендана и добутамина у больной с критическими проявлениями острой декомпенсированной сердечной недостаточности

Острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ОДСН) – это симптомокомплекс, возникающий при нарушении насосной функции сердца: снижении сердечного выброса (СВ), недостаточной перфузии тканей, повышенном давлении в легочных капиллярах, застое в тканях. Наиболее частой причиной (60-70%) ОДСН является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1, 2]. ...

13.09.2019 Кардіологія Клинический случай ведения пациента с тромбоэмболией легочной артерии промежуточно-высокого риска

Пациент А., 55 лет, доставлен в отдел реанимации и интенсивной терапии ННЦ «Институт кардио­логии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины (г. Киев) каретой скорой медицинской помощи с диагнозом «ишемическая болезнь сердца: острый коронарный синдром (ОКС) без элевации сегмента ST». На момент поступления предъявлял жалобы на боли за грудиной давящего характера, умеренную одышку. ...