Зачем нужна ЭКГ в практике гастроэнтеролога?

Статья в формате PDF.

В практике врача-гастроэнтеролога велика потребность в применении прокинетиков – ​лекарственных препаратов, регулирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). И это закономерно, поскольку фактически каждое заболевание органов пищеварения сопровождается нарушением двигательной активности пищеварительного тракта. Клиническая симптоматика таких моторных сбоев разнообразна и зависит от локализации процесса, его характера и первопричины. Они могут проявляться регургитацией, тошнотой или рвотой, болью, дискомфортом в животе с диареей или запором. В ряде случаев диспепсические жалобы определяют клиническое течение заболевания, в других – ​скрываются на втором плане. Особо следует подчеркнуть, что на фоне дисмоторики любой этиологии неизбежно ухудшаются процессы переваривания и всасывания, а также возникают негативные модуляции кишечной микробиоты. Это, в свою очередь, усугубляет двигательную функцию ЖКТ, замыкая патогенетический «порочный круг». Таким образом, возникая как функциональные, при отсутствии должной коррекции моторные нарушения со временем приводят к органическому поражению, играя ведущую роль в формировании заболеваний пищеварительной системы. К примеру, функциональный гастроэзофагеальный рефлюкс в конечном итоге может стать причиной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), билиарные дискинезии – ​желчнокаменной болезни, синдром раздраженного кишечника (СРК) – ​хронического колита. Кроме того, моторные нарушения ЖКТ часто возникают на фоне другой патологии. Так, хорошо известна частота сочетания ишемической болезни сердца (ИБС) и ГЭРБ, гастропарез на фоне сахарного диабета и др.

Современный фармацевтический рынок Украины предлагает нам прокинетики, представленные несколькими международными непатентованными наименованиями – ​метоклопрамид, домперидон, тегасерод, мозаприд, итоприда гидрохлорид. Однако при выборе прокинетика для обеспечения эффективной и безопасной терапии пациентов нужно принимать во внимание известные ограничения.
Наиболее ярким представителем прокинетиков, который по способности воздействовать на моторику ЖКТ во много раз превосходит другие препараты этой группы, является цизаприд. В Украине в конце 90-х годов цизаприд был зарегистрирован (препарат Коорди­накс) и использовался при лечении функциональной диспепсии и СРК с запорами. Однако в 2000 г. цизаприд был изъят из продажи и до настоящего времени запрещен в ряде стран, в том числе и нашей. Его применение ограничено предписания­ми Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США [1] из-за побочного действия в виде синдрома удлиненного интервала QT (англ. Long QT syndrome, LQTS). Актуальность этой проблемы определяется доказанной связью LQTS с желудочковыми нарушениями ритма сердца, синкопальными состояниями и внезапной сердечной смертью (ВСС) [2]. Сказан­ное требует понимания этих неблагоприятных кардиальных событий.
Изучение причин и механизмов развития ВСС является одним из наиболее острых вопросов во всем мире. Частота ВСС составляет около 5% от всех случаев смерти детей (1,5-8 на 100 тыс. в год). Так, в США ежегодно внезапно умирают 5-7 тыс. внешне здоровых детей. Среди взрослых этот показатель составляет 3-4 млн случаев в год, а у спортсменов регистрируется 1 случай на ­50-100 тыс. населения [3]. В Украине данные такой статистики ограничены. Нам удалось найти источник [4], согласно которому только за 2 мес (октябрь – ​ноябрь 2008 г.) в Украине внезапно умерло 6 детей. В этот период возник громкий общественный резонанс из-за смерти ребенка на уроке физкультуры, что пытались связать с чрезмерными физическими нагрузками, однако последний из шести случай ВСС 12-летней девочки произошел в актовом зале, где шла репетиция концерта.
Что же представляет собой LQTS? Интервал QT стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) отражает продолжительность электрической активности желудочков. Удлинение этого интервала связывают с замедленной и асинхронной реполяризацией миокарда желудочков. Известно, что LQTS является предиктором фатальных нарушений ритма в виде полиморфной желудочковой тахикардии, называемой «пируэт». Пароксизмы типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами синкопе и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков – ​непосредственной причиной ВСС.
Длительность интервала QT зависит от пола (у женщин QT длиннее), возраста (с возрастом QT удлиняется) и частоты сердечных сокращений (­обратно пропорциональна). Поэтому для объективной оценки рассчитывают корригированную величину QTc по различным формулам и таблицам. Наиболее часто с этой целью применяется формула Базетта. В норме мак­симальная величина QTc составляет 0,42 с или 0,44 с. Удлиненным считается интервал QT, превышающий нормативные значения более чем на 50 мс.
Другим предиктором опасных нарушений ритма рассматривают дисперсию величины интервала QT (ΔQT). ΔQT обозначают разницу между максимальным и минимальным значениями длительности интервала QT, ее значение отражает регионарную неоднородность процессов реполяризации желудочков. Величина ΔQT зависит от количества проанализированных отведений ЭКГ. Для устранения этого фактора используют значения нормализованной дисперсии интервала QT (ΔQTс). В норме у здоровых лиц этот показатель не превышает 20-50 мс.
Тахикардия типа «пируэт» характеризуется изменением формы и на­правления основных зубцов желудочкового комплекса на противоположные в одном отведении. Ее предвестни­ками являются: резкая тахикардия (­150-250 уд/мин) или резкая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, ΔQT >55 мс, измененный зубец Т (он может быть острым, двухфазным, инвертированным, его амплитуда – повышенной или сниженной), выраженный зубец U, критическое удлинение интервала QT непосредственно перед приступом. Часто этому предшествует последовательность short-long-short (SLS): чередование суправентрикулярной экстрасистолии, постэкстрасистолической паузы и повторной желудочковой экстрасистолии.
Предполагают, что механизм всех вариантов LQTS замыкается на поломке работы калиевых, натриевых и кальциевых каналов миокардиоцитов. При­чи­ны нарушения процессов, ведущие к удлинению интервала QT, разделяют на врожденные и приобретенные [5]. К врожденным относят молекулярно-генетические дефекты ионных каналов миокарда. При этом клинические проявления варьируют от благоприятных, не нуждающихся в лечении, до злокачественных, требующих пожизненной терапии или хирургического вмешательства. Риск ВСС при врожденном LQTS в отсутствие адекватного лечения достигает 85%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и более половины – ​в первое десятилетие жизни [6].
У взрослых пациентов более об­шир­ную группу представляют прио­б­ретен­ные формы. Среди их причин – ​по­жилой возраст; заболевания сердца, прежде всего ишемической природы; заболевания и травмы головного мозга; заболевания эндокринной системы, в частности гипофункция щитовидной железы и автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов; состояния, связанные с нарушениями электролитного и белкового обмена, и др. Приобретенные формы также обусловлены использова­нием медикаментозных препаратов, удли­няю­щих интервал QT. К ним отно­сятся отдельные представители разных классов лекарственных средств: анти­аритмические (амиодарон, хинидин, дизопирамид, соталол, аймалин, ново­каинамид), некоторые психотропные (­амитриптилин, аминазин), β-адрено­ми­метики (сальбутамол, фенотерол), артериальные вазодилататоры (дигидропиридин, фентоламин), антигистаминные (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, бисептол), диуретики (фуросемид), несколько прокинетиков и др. Список препаратов, удлиняющих интервал QT, постоянно растет.
По механизму развития желудочковых тахикардий все врожденные синдромы LQTS выделяют в группу адренергически зависимых (желудочковая тахикардия у таких больных развивается на фоне повышенного симпатического тонуса), тогда как приобретенный LQTS составляет группу паузозависимых (желудочковая экстрасистолия, преимущественно пируэтная, возникает после изменения интервала R-R в виде SLS-последовательности). Это разделение довольно условное, так как имеются данные о наличии, например, паузозависимого врожденного LQTS. Кроме того, прием лекарственных средств может приводить к манифестации ранее бессимптомного LQTS.
Как врожденный, так и приобретенный LQTS может обнаруживаться только на ЭКГ и не сопровождаться какими-либо клиническими проявлениями. В таких случаях говорят о «феномене удлиненного интервала QT». Термин «LQTS» используют тогда, когда наряду с увеличением его продолжительности отмечаются характерные клинические проявления. Ими являются приступы усиленного сердцебиения, головокружение, потеря сознания, регистрация на ЭКГ «атак» двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии, фибрилляции или асистолии желудочков.
Проблема ятрогенного LQTS наиболее изучена в психиатрии. Антикон­вульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать определенные типы ионных каналов клеточных мембран, вызывая их функциональную недостаточность. По данным масштабных клинических исследований частота побочных эффектов психотропной терапии достигает 75%, что приводит к достоверно более высокому риску ВСС пациентов с психическими заболеваниями [7]. Так, показано 2-5-кратное увеличение частоты ВСС у больных шизофренией в сравнении с двумя другими группами (больные глаукомой и псориазом) [8]. Описаны случаи ВСС у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [9]. FDA сообщило об 1,6-1,7-кратном повышении риска ВСС при использовании всех современных антипсихотических препаратов (как классических, так и атипичных) [10]. Одним из предикторов ВСС при терапии психотропными препаратами считают LQTS.
Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств, полифармация, неблагоприятные комбинации препаратов и необходимость их длительного приема приобретают серьезные масштабы как предпосылки для развития LQTS. Поэтому вторичная профилактика ВСС состоит в недопущении назначения лекарственных средств, способных удлинять интервал QT [5]. Формируются базы данных относительно кардиотоксичности препаратов, применяемых в разных областях медицины. В этой связи и для гастроэнтерологов важно понимание возможных опасных осложнений терапии, осознание необходимости своевременной ЭКГ-диагностики с целью выделения пациентов с повышенным риском развития желудочковых аритмий, синкопальных состояний и ВСС, а также использование препаратов с высоким профилем безопасности.
Возвращаясь к группе прокинетиков, необходимо обратить особое внимание на то, что кроме цизаприда из-за кардиотоксических эффектов в США и многих странах Западной Европы тегасерод и мозаприд запрещены для клинического использования. В некоторых странах, включая Украину, эти препараты зарегистрированы и имеются в продаже.
В 2002 г. тегасерод, агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов, был рекомендован для лечения хронического запора у пациентов моложе 65 лет; отмечалась эффективность препарата в отношении увеличения частоты завершенных дефекаций, облегчения натуживания, уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Однако уже в 2007 г. FDA потребовало прекратить производство тегасерода и его продажу в США, поскольку, по результатам 29 рандомизированных клинических испытаний, включивших более 11,6 тыс. пациентов, при приеме тегасерода по сравнению с плацебо был показан риск развития серьезных кардиальных событий (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта) [11, 12].
Мозаприд, также агонист серотониновых 5-НТ4-ре­цеп­торов, способен вызывать эозинофилию крови, повышение уровня триглицеридов, печеночных ферментов. Его следует с осторожностью применять одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, холинергическими и антихолинергическими средствами. Что касается кардиальных побочных эффектов, то имеющиеся данные весьма противоречивы. В инструкциях по медицинскому применению мозаприда указано, что он может вызвать тахикардию. Есть мнение, что мозаприд оказывает незначительное влияние на активность ионных каналов, в связи с чем, по сравнению с цизапридом, имеет существенно меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма. Тем не менее мозаприд включен в список препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT.
Как наиболее «старый» про­кинетик известен метоклопрамид, который является антагонистом D2-ре­цеп­то­ров, а в высоких дозах – и серо­тониновых (5-НТ3) рецепторов. Пре­па­­рат стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ, в том числе повышает ­тонус нижнего ­пищеводного сфинктера (НПС) с ­одновременным расслаблением прив­ратникового жома. Тем самым облегчается опорожнение желудка и ­предотвращается развитие гастро­эзофаге­ального рефлюкса. Препарат купирует проявления тошноты и рвоты различного происхождения. Его использование было бы уместно в терапии ГЭРБ, связанной с недостаточностью НПС. Однако метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер. Это ограничивает его применение из-за развития до 30% случаев выраженных побочных эффектов «центрального» характера. Наиболее типичны экстрапирамидные расстройства, возникновение судорог, мышечного гипертонуса и других двигательных нарушений; отмечают появление немотивированного ощущения внутреннего беспокойства, чувства одурманивания, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии; наблюдается ряд гормональных сдвигов (гиперпролактинемия с галактореей, гинекомастия, нарушения менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервал QT, но при его применении возможны как нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада), так и непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипо-/гипертензия). С учетом субоптимального профиля безопасности применение метоклопрамида в клинической практике ограничено. Согласно рекомендациям Европейского агентства лекарственных средств (EMA), метоклопрамид следует назначать только короткими курсами (не более 5 дней).
Прокинетические свойства домперидона связаны с блокадой периферических D₂-рецепторов, находящихся в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. В результате этого усиливаются тонус и перистальтическая активность (главным образом верхних отделов ЖКТ), ускоряется опорожнение желудка и улучшается антродуоденальная координация. Однако препарат практически не оказывает никакого влияния на зону НПС [13]. При длительном применении домперидона отмечаются гормональные сдвиги, свойственные метоклопрамиду. Хотя в целом препарат лишен большого количества побочных эффектов своего предшественника, опубликован обзор ЕМА с предупреждением о повышенном риске наступления кардиальных побочных эффектов с потенциально опасными для жизни последствиями у людей, принимающих домперидон [14]. Его использование допустимо для лечения тошноты и рвоты – ​в этом случае преимущества препарата при краткосрочном применении в минимальной дозе перевешивают риски. При этом домперидон не следует использовать для лечения изжоги, вздутия живота или облегчения дискомфорта в желудке.
В 1995 г. появился итоприда гидро­хлорид (далее – итоприд), разработанный японской компанией Hokuriku Seiyaker Co., Ltd. Препарат обладает ком­бинированным механизмом действия: проявляет свойства антагониста периферических D₂-рецепторов и блокатора ацетилхолинэстеразы. Блокиро­вание D₂-рецепторов способствует увеличению активности аденилатциклазы и уровня циклического аденозинмонофосфата в гладких мышцах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с повышением двигательной активности этих отделов. Одновременно наблюдается высвобождение и увеличение периода полураспада эндогенного ацетилхолина, что пролонгирует его влияние и сопровождается повышением перистальтической активности тонкого и толстого кишечника. По ре­зультатам проведенных экспериментов, итоприд, в отличие от других про­кинетиков, обладает способностью сти­мулировать как перистальтику, так и сегментарную активность кишечника. Кроме того, благодаря взаимодействию с D₂-хеморецепторами триггерной зоны имеет место противорвотный ­эффект.
К весомым достоинствам итоприда относят отсутствие опасных побочных эффектов. Это лекарственное вещество практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому у него не проявляются центральные экстрапирамидные и нейро­эндокринные влияния. Не оказывает негативного воздействия препарат и на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных и клинических работах было показано, что итоприд не вызывает удлинения интервала QT [15-18]. Этот факт был также подтвержден результатами постмаркетинговых исследований с участием более чем 10 млн больных [19]. В отличие от цизаприда и мозаприда итоприд не обладает сродством к 5-НТ4-рецепторам, что делает его безопаснее других прокинетиков. Об этом необходимо помнить при выборе терапии у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также при удлинении QT на фоне сочетанной лекарственной терапии.
Положительной характеристикой является и то, что итоприд метаболизируется флавинзависимой моно­окси­геназой. Это дает возможность избежать неблагоприятного лекарст­венного взаи­модействия при сочетании с другими лекарственными средствами, метаболизм которых связан с ферментами системы цитохрома Р450.
Особенности итоприда позволяют добиться быстрого клинического эффекта. Так, у больных ГЭРБ наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к третьим суткам от начала приема препарата [20]. При­менение итоприда сопровождалось достоверно более высокой частотой купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [21]. Препарат характеризуется хорошей ­переносимостью. Возник­новение побочных эффектов отмечается достаточно редко, в т. ч. и при длительном клиническом применении. Так, диарея фиксировалась у 0,7%, боль в животе и головная боль – ​менее чем у 0,3% обследованных пациентов.
Наличие в арсенале практикующего врача эффективного и безопасного прокинетика (итоприда гидрохлорида) позволяет проводить полноценную патогенетическую терапию многих заболеваний органов пищеварения, в основе которых лежат нарушения моторики ЖКТ. Наиболее выраженный эффект отме­чается при лечении функциональных заболеваний пищеварительной ­системы, в частности функциональной диспепсии, СРК с запорами, при вторичном гастропарезе, например после лапароскопической холецистэктомии. Хоро­шие результаты достигаются при лечении ГЭРБ, диабетического гастропареза, хронического дуоденита с явлениями дуоденостаза и др. Перс­пек­тивным направлением использования итоприда считается коррекция гипомоторной дисфункции желчного пузыря и желчевыводящих путей [22].
Ишемическая болезнь сердца и ГЭРБ – ​одни из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной ­систем. Чтобы определить, являются ли заболевания пищевода вероятной причиной загрудинной боли, необходимо оценить временную корреляцию между возникновением болевого приступа и нарушениями работы пищевода, такими как гастроэзофагеальный рефлюкс или тяжелое расстройство моторики. Это возможно осуществить ­путем одновременного проведения суточного ЭКГ- и рН-мони­торирования.
По имеющимся данным, распространенность ГЭРБ среди больных ИБС, верифицированной с помощью коронароангиографии, варьирует от 30 до 50% [23]. Близ­кое анатомическое положение и общность иннер­вации сердца и пищевода обусловливают триггерное влияние гастроэзофагеального рефлюкса на возникновение коронарной вазоконстрикции и нарушений ритма сердца у больных ИБС. В этой связи назначение прокинетиков при ИБС и ГЭРБ является патогенетически обоснованным. Принимая во внимание высокую эффективность и безопасность, оптимальным представляется выбор итоприда. В отличие от других прокинетиков препарат можно применять длительно, что важно для лечения пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ. Комби­нированная терапия может снизить количество эпизодов загрудинных болей, нарушений ритма сердца, улучшить качество жизни больных ИБС [24]. Кроме того, на сегодняшний день итоприд является наиболее предпочтительным прокинетиком при полиморбидности и лечении ГЭРБ у пациентов пожилого возраста. Безопасность применения препарата у детей до 16 лет не установлена.
Таким образом, разнообразные лекарственные средства самых широких фармакологических групп способны приводить к удлинению интервала QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития LQTS. Перед назначением пре­парата, удлиняющего интервал QT, следует учитывать наличие факторов риска и понимать возможность ле­карст­­венных взаимодействий в комплексной терапии. Мно­жественные факторы риска раз­вития LQTS, сочетанная патология, требую­щая продолжительного лечения несколькими препаратами, диктует необходимость выбора безопасного прокинетика, не оказывающего негативного влияния на тече­ние заболеваний сердца. Выбор итоприда позволяет достичь желаемого эффекта в плане коррекции дисмоторных проявлений ЖКТ и избежать серьезных кардиоваскулярных осложнений.

Литература
1. Wysowski D.K., Corken A., Gallo Т.Н. et al. Post-marketing reports of ОТ prolongation & ventricular arrhythmias in association with cisapride and food and drug administration regulatory actions // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – ​Vol. 96. – ​P. 1698-1703.
2. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. – 2001. – ​Aug; 22 (16). – ​Р.1374-1450.
3. Jouven X., Desnos M., Guerot C., Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. – 1999. – ​Vol. 99. – ​P. 1978-1983.
4. Нагорная Н.В., Пшеничная Е.В., Конопко Н.Н. Внезапная сердечная смерть у детей: причины и возможные пути профилактики // Новости медицины и фармации. – 2009. – № 1-2. – ​С. 267-268.
5. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология: в 2 т. – ​К.: Здоров’я, 2002. – ​Т. 2. – 992 с.
6. Schwartz P.J., Spazzolini C., Crotti L. et al. The Jervell and LangeNielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical outcome // Circulation. – 2006. – ​Vol. 113. – ​Р. 783-790.
7. Abdelmawla N., Mitchel A.J. Sudden cardiac death and antipsychotics drugs // Advances in Psychiatric Treatment. – 2006. – ​Vol. 12. – ​Р. 35-44.
8. Herxheimer A., Healy D. Arrythmias and sudden death in patients taking antipsychotic drugs // BMI. – 2002. – ​Vol. 325. – ​Р. 1253-1254.
9. Swanson J.R., Jones G.R., Krasselt W. et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms // J. Forensic. Sci. – 1997. – ​Vol. 42. – ​Р. 335-339.
10. FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration, 2006.
11. Brandt L.J., Prather C.M., Quigley E.M.M. et al. Systematic review on the management of chronic constipation in North America // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – ​Vol. 100 (suppl. 1). – ​P. S5-S22.
12. Sun S.X., Xu Y., Baum C. et al. Switching pattern and associated clinical outcome and healthcare cost in constipation patients after the withdrawal of tegaserod from the US market // Gastroenterology. – 2009. – ​Vol. 136 (suppl 1). – ​P. A483.Abstract T1027.
13. De Caestecker J. Prokinetics and reflux: a promise unfulfilled // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2002. – ​Vol. Ns 14. – ​P. 5-7.
14. http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines
15. Takuma K., Ohtani K., Kotaki H., Iga T. Comparative studies of drug induced arrhythmia in guinea pigs by cisapride and itopride hydrochloride: prolongation of QT interval and search for alternative drugs to avoid side effect. The Annual meeting of Hospital and Pharmaceutical society of Japan. – ​Nagoya, Sep. 13-14, 1997.
16. Kim J.K., Moon S.B., Choi H. et al. An effectiveness and safety of Itopride versus Cisapride in functional dyspepsia // Kor. J. Gastroenterol. – 1999. – ​Vol. 33. – ​P. 749-756.
17. Kamath V. K., Verghese J., Bhatia S. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of Itopride and Metoclopramide in patients with NUD // JAMA. – 2003. – ​Vol. 2, № 8. – ​P. 95-98.
18. Gupta S., Kapoor V. B.M., Gupta B. et al. Effect of itopride HC1 on QT interval in healthy adult volunteers // Clin. Pharmacol. JK-Practitioner. – 2005. – ​Vol. 12, № 4. – ​P. 207-210.
19. Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group // Gastroenterology Today. – 2004. – ​Vol. 8. – ​P. 1-8.
20. Walwaikar P.P., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation of new gastrointestinal prokinetic (ENGIP-I) study // J. Indian. Med. Assoc. – 2005. – ​Vol. 103. № 10. – ​P. 559-560.
21. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia // N. Engl. J. Med. – 2006. – ​Vol. 354, № 8. – ​P. 832-840.
22. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Гришечкина И.А. Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид // Российские медицинские вести. – 2013. – ​Т. XVIII, № 3. – ​С. 39-40.
23. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги // Экспер. клин. гастроэнтерол. – 2009. – № 6. – ​С. 4-12.
24. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Юсупова А.О., Кожевникова М.В. Ишемическая болезнь сердца и рефлюкс-эзофагит: сложности дифференциаль­ного диагноза и лечения больных РЖГГК. – 2011. – ​Т. 21, № 3. – ​С. 4-12.