Доказательная база эффективности и безопасности эссенциальных фосфолипидов

Статья в формате PDF.

Эссенциале^® форте Н – один из наиболее известных в Украине оригинальных гепатопротекторов, содержащий уникальную субстанцию – эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Высокоочищенный экстракт из бобов сои с высокой концентрацией полиненасыщенного фосфатидилхолина (ПФХ) с успехом применяют в лечении различной гастроэнтерологической и соматической патологии на протяжении многих лет.
В данном обзоре приводятся результаты основополагающих исследований, не только доказавших эффективность ЭФЛ, но и обосновавших дозу, кратность и продолжительность курса терапии Эссенциале^® при различных заболеваниях.

Гепатологическая патология

Неалкогольная жировая болезнь печени

Целесообразность применения ЭФЛ в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) доказана уже давно. Среди множества исследований, проведенных с участием больных НАЖБП, следует особо выделить работу Z. Gonciarz и соавт. (1988), в которой были представлены гистологические доказательства эффективности ЭФЛ (биопсия печени проводилась перед включением в исследование и спустя 6 мес после завершения терапии). В этом рандомизированном плацебо-контролируемом испытании приняли участие HBsAg-негативные пациенты (n=30), у части из которых присутствовал также сахарный диабет (СД) 2 типа. В соответствии с дизайном работы пациентов рандомизировали для приема Эссенциале^® форте Н (n=15; 2 капсулы 3 р/сут) или плацебо (n=15) на протяжении 6 мес. Кроме этого всем участникам исследования рекомендовали ограничить калорийность суточного рациона до 1200 ккал и увеличить потребление белка до 1 г/кг. Несколько больных в группе плацебо и основной группе (n=5 и n=7 соответственно) страдали СД и с целью коррекции уровня гликемии принимали 1,0-1,5 г толбутамида в сутки. Назначенная терапия способствовала уменьшению размеров правой доли печени у всех пациентов, однако только в группе ЭФЛ отмеченная положительная динамика носила достоверный характер по сравнению с плацебо. Гистологический анализ биоптатов зафиксировал «значимое улучшение» состояния печени у 4 пациентов, получавших ЭФЛ, и только у 1 больного, принимавшего плацебо (у этого пациента впоследствии развился цирроз печени, несмотря на то что при контрольной биопсии признаки стеатоза печени отсутствовали). В группе ЭФЛ у 1 пациента при повторной биопсии отмечено усиление стеатоза, а при дальнейшем наблюдении обнаружено появление очагового фиброза в портальном тракте.
«Улучшение» гистологической картины имело место у 7 пациентов, принимавших Эссенциале^® форте Н, и у 4 больных, получавших плацебо. Терапия ЭФЛ также способствовала достоверному снижению уровня γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) через 1, 3 и 6 мес лечения по сравнению с плацебо.

В настоящее время продолжается изучение результативности Эссенциале^® форте Н в лечении НАЖБП. Так, в 2015 г. группа арабских исследователей, возглавляемая А. Dajani, представила результаты открытого рандомизированного исследования, посвященного оценке эффективности ЭФЛ в лечении первичной и вторичной НАЖБП. В исследовании приняли участие пациенты с первичной НАЖБП (n=113), а также больные, у которых явления жирового гепатоза развились на фоне сопутствующего СД 2 типа (n=107) или смешанной гиперлипидемии (n=104). Всем больным рекомендовали соблюдать диетические рекомендации и увеличить физическую активность, а также принимать 2 капсулы 3 р/ сут ЭФЛ в течение 24 нед, а затем продолжить прием этого гепатопротектора в поддерживающей дозировке 1 капсула 3 р/ сут в течение 48 нед.

Оказалось, что использование ЭФЛ способствовало уменьшению выраженности клинических симптомов заболевания и достоверному снижению средних значений аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (соответственно на 50,8 и 46,1 МЕ на 1 пациента; р<0,01). Терапия ЭФЛ ­благотворно ­сказалась на результатах ультразвукового исследования печени: у 4,6% больных НАЖБП прием ЭФЛ обеспечил нормализацию ультразвуковой картины, а у 24% пациентов содействовал уменьшению тяжести жирового гепатоза со II до I степени. Эффективность проведенного лечения также подтверждена результатами эластографии: у 21,1% больных средние значения жесткости печени снизились на 3,1 кПа. Длительная 6-месячная поддерживающая терапия ЭФЛ способствовала уменьшению частоты рецидивов заболевания у 43,8-63,2% пациентов как с первичной, так и вторичной НАЖБП. Основываясь на полученных результатах, A. Dajani и соавт. сделали следующий вывод: «ЭФЛ способствуют достоверному улучшению клинических, биохимических параметров у больных НАЖБП; их применение сопровождается умеренными положительными изменениями показателей ультрасонографии и эластографии печени».

Стеатоз печени различной этиологии

Еще одно основополагающее исследование было проведено греческими учеными под руководством М. Horejsovа (1994). Отличительной особенностью работы является изучение эффективности препарата ­Эссенциале^® форте  Н в лечении стеатоза печени различной этиологии у женщин (n=30). Принявшим участие в исследовании пациенткам рекомендовали принимать ЭФЛ в стандартной дозировке (2 капсулы 3 р/сут) или плацебо на протяжении 6 мес. Прием ЭФЛ способствовал нивелированию неоднородности паренхимы печени в 91% случаев и значительному улучшению ультразвуковой картины печени в 25% случаев. Ученые также зафиксировали регрессию гепатомегалии с 12,9±1,5 до 11,4±1,0 см (р<0,0001), нормализацию уровня АЛТ (с 1,650±1,612 до 0,812±0,392 мккат/л; р<0,0014), АСТ (с 1,308±1,341 до 0,613±0,206 мккат/л; р<0,0038), ГГТП (с 2,525±3,374 до 0,976±0,727 мккат/л; р<0,0078), а также общего билирубина (р<0,0316), холестерина (ХС; р<0,0129), триглицеридов (ТГ; р<0,001). 6-месячный курс терапии Эссенциале^® форте Н способствовал значительному улучшению состояния (нормализации всех исследуемых параметров) у 53,6% пациенток, частичному улучшению состояния (нормализации лабораторных показателей и исчезновению субъективных жалоб) у 42,9%. Только в 3,6% случаев терапия была признана недостаточно удовлетворительной, т. к. сопровождалась лишь улучшением общего самочувствия.

Аналогичные данные были получены отечественными учеными – Н. Б. Губергриц и соавт. (2000), доказавшими эффективность Эссенциале^® форте Н при алкогольных, токсических, вирусных заболеваниях печени и отметившими достоверную положительную динамику не только клинических и биохимических показателей, но и результатов интегрального метода исследования – динамической межфазной тензиомет­рии крови.

Алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени (АБП) – это патология, при которой эффективность ЭФЛ изучалась особенно тщательно. Еще в 1979 г. в рамках двойного слепого исследования, проведенного группой немецких ученых во главе с F. Knuchel, зафиксировано улучшение общего самочувствия пациентов, страдающих алкоголизмом и АБП (n=40), на фоне 2-недельной терапии ЭФЛ в дозе 1350 мг/сут по сравнению с таковым на фоне ­использования плацебо. Достоверное снижение активности печеночных ферментов (р<0,05) констатировали на 8-й нед приема ЭФЛ.

В другом открытом клиническом исследовании также была подтверждена эффективность ЭФЛ в лечении стеатоза печени алкогольной этиологии (Turecky L. et al., 2003). Основную группу составили пациенты с АБП (n=29, средний возраст 48,9 года), контрольную – 42 здоровых волонтера (студенты и доноры крови, средний возраст 38,8 года). Всем больным АБП рекомендован прием препарата Эссенциале^® форте Н (2 капсулы 3  р/ сут). После завершения 3-месячного курса лечения исследователи отметили достоверное снижение активности индикаторных печеночных ферментов (рис. 1).

Достоверное уменьшение значений АЛТ и АСТ зафиксировано на 2-м и 3-м мес терапии; при этом активность АЛТ снизилась на 25%, АСТ – на 33%. Ученые отметили нормализацию уровня ГГТП в динамике лечения.

Вирусные гепатиты

Одним из наиболее крупных исследований, в которых изучалась эффективность ПФХ в лечении вирусных гепатитов, является работа С. Niederau и соавт. (1998). Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в 32 европейских центрах. В нем приняли участие больные хроническими вирусными гепатитами В (HBV) и C (HСV). Всем пациентам назначался интерферон (ИФН) в дозе 5 млн МЕ (больным HBV) или 3 млн МЕ (больным HСV) 3 р/нед подкожно на протяжении 24 нед. Дополнительно пациентов рандомизировали для перорального приема 2 капсул 3 р/ сут ПФХ или плацебо курсом 24 нед. Больным, ответившим на лечение (достигшим биохимического ответа – снижения уровня АЛТ на ≥50% по сравнению с исходными значениями), рекомендовали продолжить прием ПФХ/плацебо в течение еще 24 нед после окончания ИФН-терапии.

Исследование по протоколу завершили 176 пациентов (популяция по протоколу: 92 пациента принимали ПФХ, 84 – плацебо). Биохимический ответ зарегистрирован у 71% пациентов, получавших ПФХ, у 56% больных, принимавших плацебо (р<0,05). Терапия ПФХ способствовала увеличению эффективности терапии у пациентов, инфицированных HСV: 71% пациентов достигли биохимического ответа по сравнению с 51% в группе плацебо (р<0,05; рис. 2).

Длительный прием ПФХ, рекомендованный больным с HСV, ответившим на ИФН-терапию, был ассоциирован с возрастанием количества пациентов,  достигших к 48-й нед лечения устойчивого биохимического ответа (41%) по сравнению плацебо (15%; р=0,064; рис. 3).

Исследователи не зафиксировали достоверной взаимосвязи между приемом ПФХ и элиминацией ДНК HBV, HBeAg и РНК HCV, активностью репликации вирусов. По мнению ученых, зафиксированная эффективность ПФХ преимущественно при HCV может быть связана с тем, что «повреждение гепатоцитов при HBV и HCV реализуется посредством различных механизмов (цитотоксическое воздействие и иммуноопосредованное поражение соответственно)».

G. Visco и соавт. (1985) считают целесообразным применение ЭФЛ в лечении острой HBV-инфекции. Такой вывод исследователи сделали, проанализировав ­результаты двойного слепого испытания, в рамках которого 60 больных острым вирусным ­гепатитом В ­рандомизировали для приема ЭФЛ (1350 мг/сут) или плацебо на протяжении 30 дней. По истечении указанного срока общее состояние пациентов, получавших ЭФЛ, значительно улучшилось по сравнению с участниками, принимавшими плацебо. У 50% больных основной группы зафиксирована элиминация поверхностного антигена HBV, в контрольной группе этот показатель составил всего 25%, т.  е. наблюдались статистически достоверные различия в отношении элиминации HBsAg. Кроме того, ученые подчеркнули, что терапия ЭФЛ сопровождалась более выраженной положительной динамикой; выздоровление на фоне приема этого препарата наступало быстрее.

Сравнительные исследования

ЭФЛ и урсодезоксихолевая кислота

Интересны результаты двойного слепого сравнительного исследования, в котором сопоставлялась эффективность 3-месячной терапии ЭФЛ (1,05 г/сут) и урсодезоксихолевой кислотой (УДХК, 7-10 мг/кг/сут) больных НАЖБП с сопутствующим СД 2 типа и ожирением (индекс массы тела >30 кг/ м²). N. Arvind и соавт. (2006) доказали превосходство ЭФЛ над УДХК. Оказалось, что 45% пациентов, принимавших ЭФЛ, были удовлетворены эффективностью назначенной терапии, поскольку лечение способствовало значительному уменьшению выраженности патологических симптомов (тошноты, дискомфорта и вздутия живота); в группе УДХК этот показатель составил всего 30%. По завершении 12-недельного курса лечения у 20 и 10% больных, получавших ЭФЛ и УДХК, зафиксирована положительная динамика показателей ультрасонографии печени. Прием ЭФЛ сопровождался нормализацией уровня АЛТ и щелочной фосфатазы. В группе УДХК зафиксировано достоверное снижение активности АЛТ, но уровни АСТ, щелочной фосфатазы не претерпели значимых изменений.

Расширяя горизонты применения

В настоящее время продолжается изучение эффективности ЭФЛ в лечении различной ­гастроэнтерологической патологии. Одним из ­перспективных исследований в этой области является работа R. Shahbazov и соавт. (2016). В первой части работы изучалась жизнеспособность культур клеток островков поджелудочной железы (ПЖ) мышей и человека, которые культивировались в средах с цитокинами или пребывали в состоянии гипоксии в течение 48 ч. Вторая часть эксперимента предполагала проведение исследования в условиях in vivo: в почки (субкапсулярно) бестимусных мышей, страдавших СД, трансплантировали определенное количество клеток островков ПЖ человека, обработанных / не обработанных ЭФЛ, и оценивали скорость выздоровления экспериментальных животных.

Оказалось, что жизнеспособность клеток островков ПЖ мышей (р=0,003) и человека (р<0,001), поврежденных цитокинами, значительно возрастала при введении в культуру тканей ЭФЛ. ЭФЛ ингибировали экспрессию интерлейкина‑1β (ИЛ) и ИЛ‑6 в клетках островков ПЖ, поврежденных цитокинами (р<0,001). Жизнеспособность человеческих островков в условиях гипоксии существенно повысилась при использовании ЭФЛ (р<0,001). В исследовании in vivo животные, которым были введены культуры клеток, обработанные ЭФЛ, восстанавливались быстрее по сравнению с контролем (тенденция к достоверным статистическим различиям: 75 vs 17% соответственно; р=0,07).

Основываясь на полученных результатах, R. Shahbazov и соавт. предположили, что ЭФЛ могут эффективно защищать островки ПЖ от воспаления и гипоксии.

Таким образом, оригинальные препараты ­Эссенциале^®  форте Н и Эссенциале^® Н обладают широким терапевтическим спектром действия, эффективно купируют проявления различных гепатологических и соматических заболеваний, обладают высоким профилем безопасности, хорошо переносятся больными. Новые возможности применения этих медикаментов в терапевтической практике продолжают активно изучаться.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (402), березень 2017 р.