Фіксовані комбінації антигіпертензивних препаратів: спростування міфів

За даними багатьох досліджень, за допомогою одного антигіпертензивного препарату (АГП) цільових рівнів артеріального тиску (АТ) можна досягти лише у 20% пацієнтів з артеріальною гіпертензію (АГ). Решта пацієнтів потребує призначення двох або більше АГП у вигляді фіксованих чи вільних комбінацій.

ДОВІДКА ЗУ

Комбінації фіксованих доз лікарських препаратів – це поєднання двох або більше активних речовин в одній лікарській формі. Згідно з рекомендаціями ВООЗ більшість лікарських засобів мають створюватися як монопрепарати. Фіксовані комбінації є прийнятними лише тоді, коли доза кожного інгредієнта відповідає потребам визначеної популяційної групи і доведено перевагу над вільною комбінацією стосовно терапевтичного ефекту, безпеки або комплаєнсу. В актуальному Переліку життєво необхідних препаратів ВООЗ (2015), до складу якого входять понад 400 лікарських засобів, частка фіксованих комбінацій становить менше 5%. Прикладами таких комбінацій є триметоприм + сульфаметоксазол, леводопа + карбідопа, рифампіцин + ізоніазид та ін.

Раціональність створення фіксованих комбінацій АГП ґрунтується на результатах досліджень, у яких було продемонстровано більшу ефективність комбінованої антигіпертензивної терапії порівняно з такою монотерапії.

Основними перевагами фіксованих комбінацій АГП у веденні АГ вважають зручність для пацієнта і підвищення прихильності до лікування. Метааналіз 9 досліджень (n=11 925) показав, що в пацієнтів з хронічними захворюваннями, зокрема з АГ, фіксовані комбінації знижують ризик недотримання режиму лікування на 24% (Bangalore S. et al., 2007). Підвищення комплаєнсу може трансформуватись у покращення прогнозу (зниження ризику жорстких кінцевих точок), але ця можливість не була доведена в добре спланованих проспективних дослідженнях. Загалом на сьогодні відсутні докази того, що більш широке використання фіксованих комбінацій у веденні АГ порівняно із застосуванням окремих АГП забезпечує зниження ризику кардіоваскулярних подій.

Нещодавно було проведено систематичний огляд досліджень, у яких порівнювали ефективність, безпеку та/або комплаєнс фіксованих і вільних комбінацій АГП (Mallat S. G., 2016). Пошук у базах даних Cochrane CENTRAL, MEDLINE і EMBASE ви явив 7 рандомізованих контрольованих досліджень (n=397), що відповідали критеріям включення. Метааналіз досліджень, у яких оцінювалась ефективність контролю АТ, показав статистично не значиме зниження систолічного АТ на 0,81 мм рт. ст. (95% ДІ від -3,25 до 1,64) на користь фіксованих комбінацій. Що стосується побічних ефектів, то спостерігалося також статистично не значиме зниження ризику на 13% на користь вільних комбінацій. Швидкість досягнення цільових рівнів АТ оцінювалася лише в одному дослідженні, комплаєнс – у 3 дослідженнях, через малу кількість пацієнтів об’єднаний аналіз цих показників не проводили. Захворюваність і смертність не оцінювалися в жодному з досліджень. На підставі отриманих даних автори дійшли висновку, що наявні докази низької якості не дозволяють ані підтвердити, ані виключити значну різницю між фіксованими та вільними комбінаціями АГП.

Поширеною є думка, що використання фіксованих комбінацій АГП дозволяє зменшити витрати на лікування як для пацієнта, так і для системи охорони здоров’я в цілому. З огляду на це цікаві результати отримали британські вчені, які оцінили фармакоекономічну ефективність застосування фіксованих і вільних комбінацій (Belsey J., 2012). В аналіз включили майже 30 тис. пацієнтів, дані збирали впродовж 5 років. Виявилося, що комбінована антигіпертензивна терапія окремими АГП асоціювалася з більшими витратами на госпіталізацію, але з меншими витратами на препарати. У цілому середня вартість терапії на 1 пацієнта при застосуванні фіксованих і вільних комбінацій АГП була подібною (191 vs 189 фунтів стерлінгів).

Фіксовані комбінації мають не лише потенційні переваги, а й низку більш очевидних недоліків.

• Менша гнучкість у підборі дозування. Сучасні фіксовані комбінації АГП мають декілька дозувань компонентів, проте використання окремих препаратів дозволяє гнучкіше обирати оптимальні дози для конкретного пацієнта. Крім того, за певних обставин може виникнути необхідність тимчасово знизити дозу одного компонента (наприклад, діуретика при діареї), що менш зручно або неможливо при використанні фіксованих комбінацій.
• Труднощі з визначенням, який компонент комбінації викликав той чи інший побічний ефект. У разі непереносимості пацієнт припиняє лікування відразу декількома препаратами, що підвищує ризик кардіоваскулярних подій і погіршує довгостроковий комплаєнс.
• Неможливість хронотерапії, тобто призначення препаратів або окремих компонентів комбінованого режиму лікування в найбільш оптимальний час доби. На цьому моменті доцільно зупинитися докладніше.

Існують докази, що призначення одного з компонентів комбінованого режиму антигіпертензивної терапії на ніч, зокрема блокатора рецепторів ангіотензину II або блокатора кальцієвих каналів, дозволяє значно знизити ризик кардіоваскулярних подій.

У відкритому проспективному дослідженні MAPEC (Ambulatory Blood Pressure Monitoring in the Prediction of Cardiovascular Events and Efficacy of Chronotherapy), яке проводилося в Іспанії, перевіряли гіпотезу про те, чи забезпечить хронотерапія (застосування принаймні одного АГП перед сном) зниження ризику кардіоваскулярних ускладнень та інсульту порівняно з прийомом усіх АГП вранці. Усім учасникам дослідження через 3 міс після зміни антигіпертензивної терапії або принаймні 1 раз на рік проводили 48-годинний амбулаторний моніторинг АТ. Ефект втручання оцінювали за впливом на комбіновану первинну кінцеву точку, яка включала загальну смертність, інфаркт міокарда, стенокардію, реваскуляризацію міокарда, розвиток серцевої недостатності, гостру оклюзію артерій нижніх кінцівок, розрив аневризми аорти, тромботичну оклюзію артерії сітківки, геморагічний інсульт, ішемічний інсульт і транзиторну ішемічну атаку. Крім того, враховували частоту розвитку декількох заздалегідь визначених несприятливих наслідків, включених у додаткові показники, зокрема смертність від кардіоваскулярних ускладнень, а також частоту розвитку інфаркту міокарда або інсульту. У дослідження не включали хворих з вторинною АГ; наявністю таких ускладнень, як нестабільна стенокардія, серцева недостатність; аритмії, що загрожують життю; нефропатія та ретинопатія. Критеріями виключення також були робота в нічний час або ненормований робочий час.

У групі прийому всіх препаратів у ранкові години блокатори рецепторів ангіотензину II (валсартан, телмісартан чи олмесартан), інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (раміприл або спіраприл), блокатори кальцієвих каналів (амлодипін або ніфедипін), β-блокатори (небіволол) і петльовий діуретик (торасемід) приймали 58,8; 20,3; 38,1; 22,7 і 53,9% пацієнтів відповідно; в групі прийому принаймні 1 АГП на ніч частота застосування цих препаратів становила 60,1; 17,1; 40,6; 20 і 45,8% відповідно.

На початковому етапі пацієнти, включені в дослідження MAPEC у групу ранкового прийому всіх препаратів і прийому ≥1 АГП на ніч, були стратифіковані залежно від наявності чи відсутності в анамнезі кардіоваскулярних захворювань (5,3 і 5,2% хворих відповідно), цукрового діабету (21,1 і 19,6% відповідно) і відсутності достатнього зниження АТ під час сну (55,4 і 53% відповідно).

Після періоду спостереження (в середньому 5,4 року) було встановлено, що хронотерапія, тобто прийом принаймні 1 АГП на ніч, супроводжувалася статистично значимим зниженням АТ у період сну, покращенням ступеня зниження АТ у період сну, а також зниженням ризику розвитку несприятливих наслідків, включених у первинну кінцеву точку (стандартизований відносний ризик – ВР – 0,39; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,29-0,51; p<0,001). Різниця між групами за ризиком великих кардіоваскулярних подій (кардіоваскулярна смерть, інфаркт міокарда або інсульт) також була статистично значимою (ВР 0,33; 95% ДІ 0,19-0,55; р<0,001). У пацієнтів, які приймали АГП на ніч, контрольований амбулаторний АТ визначався значно частіше (62 vs 53%; р<0,001).

У підгрупі пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу на момент включення (n=448) переваги хронотерапії були ще помітнішими. Так, ВР первинної кінцевої точки становив 0,33 (95% ДІ 0,21-0,54; р<0,001), ВР великих кардіоваскулярних подій – 0,25 (95% ДІ 0,10-0,61; р=0,003), частота контрольованого амбулаторного АТ – 62,5 vs 50,9% у разі ранішнього прийому (р=0,013). Зниження систолічного АТ на кожні 5 мм рт. ст. під час сну супроводжувалося зменшенням кардіоваскулярного ризику на 12% (р<0,001).

Серед пацієнтів без діабету на момент включення в дослідження (n=2012) прийом принаймні 1 АГП на ніч супроводжувався зниженням ризику розвитку цукрового діабету 2 типу (ВР 0,43; 95% ДІ 0,29-0,58; р<0,001) порівно з прийомом усіх АГП вранці.

Незважаючи на недостатню статистичну потужність дослідження для виявлення відмінностей між ефектами АГП різних класів, результати вторинного аналізу свідчили про більш виражене зниження ризику кардіоваскулярних подій при прийомі на ніч порівняно з прийомом уранці блокаторів рецепторів ангіотензину II (ВР 0,29; 95% ДІ 0,17-0,51; p<0,001) або блокаторів кальцієвих каналів (ВР 0,46; 95% ДІ 0,31-0,69; p<0,001). Крім того, у пацієнтів, рандомізованих у групу прийому принаймні 1 АГП на ніч, застосування БРА асоціювалося з нижчим ризиком кардіоваскулярних подій порівняно з ви- користанням АГП інших класів.

На завершення слід зупинитися на найбільш важливому аспекті антигіпертензивної терапії і будь-якого іншого лікування, а саме на безпеці. У нещодавно проведеному аналізі типу «випадок – контроль» використання фіксованих комбінацій АГП асоціювалося приблизно з двократним підвищенням ризику серйозних побічних ефектів, зокрема гіпотензії, синкопе і колапсу, і частіше потребувало госпіталізації порівняно з призначенням тих самих компонентів у вигляді окремих препаратів. Розвиток тяжких побічних ефектів на початку антигіпертензивної терапії може негативно впливати на майбутній комплаєнс, а отже, погіршувати контроль АТ і віддалений прогноз.

Таким чином, лікування пацієнтів з АГ фіксованими комбінаціями АГП залишається дискусійним питанням і потребує подальшого вивчення в добре спланованих проспективних дослідженнях.

КЛЮЧОВІ МОМЕНТИ

• Комбінована антигіпертензивна терапія є пріоритетним напрямом лікування АГ, її потребують більшість пацієнтів з підвищеним АТ.
• На сьогодні відсутні докази високої якості ( отримані в рандомізованих контрольованих дослідженнях), які б свідчили про будь-які переваги фіксованих комбінацій АГП над вільними комбінаціями у веденні пацієнтів з АГ.
• Порівняно із застосуванням комбінацій АГП у вигляді окремих препаратів лікування АГ фіксованими комбінаціями асоціюється з майже подвоєним ризиком серйозних ускладнень, які можуть призводити до зайвих витрат і погіршувати комплаєнс.
• Фіксовані комбінації АГП не дозволяють отримувати користь від хронотерапії АГ – призначення певних препаратів з урахуванням циркадіанних ритмів.
• Мабуть, єдиною, хоча й суб’єктивною перевагою фіксованих комбінацій АГП є зручність для пацієнта. Призначення одного препарату замість декількох (з відповідним підбором доз) також може бути простішим для лікаря, проте ця «зручність» не завжди виправдує недоліки такого підходу.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (405), квітень 2017 р.