Зачем врачу фармакокинетика и как получить ожидаемый эффект терапии?

Статья в формате PDF.

21-23 сентября в Киеве прошел XVII Национальный конгресс кардиологов Украины. В рамках конгресса состоялось секционное заседание «Клиническая фармакотерапия», участники которого смогли ознакомиться с точкой зрения не только клиницистов, но и фармакологов на проблемы эффективности и безопасности применения лекарственных средств в повседневной практике. Профессор кафедры фармакоэкономики Национального фармацевтического университета МЗ Украины (г. Харьков), доктор медицинских наук Наталья Владимировна Бездетко посвятила свой доклад нюансам выбора препарата ацетилсалициловой кислоты (АСК) для длительной кардиоваскулярной профилактики.

АСК является обязательным компонентом долгосрочной терапии многих пациентов с высоким кардиоваскулярным риском; этот препарат включен в схемы ведения больных с различными формами ишемической болезни сердца (ИБС), в том числе перенесших вмешательства на коронарных сосудах – стентирование или аортокоронарное шунтирование. Пациентам высокого риска АСК назначают для длительного приема в качестве препарата, влияющего на прогноз. АСК имеет убедительную доказательную базу, свидетельствующую об эффективности этого средства в первичной и вторичной профилактике тромботических осложнений. Снижение риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 22% у пациентов высокого риска на фоне применения АСК (метаанализ ATС, 2002) – результат, который едва ли следует комментировать, поэтому целесообразность применения этого антиагреганта во вторичной профилактике уже не обсуждается.

Следует учитывать несколько ключевых моментов, одним из которых является длительность приема АСК. Так, хорошо известен синдром рикошета при ее отмене в виде шестикратного повышения риска кардиоваскулярных событий. По данным литературы, прекращение терапии АСК является причиной возникновения осложнений примерно в 10% случаев. Установлено, что острый коронарный синдром (ОКС) может развиться уже через 9 дней после отмены АСК, а цереброваскулярные осложнения – в среднем через 14 дней. Эти сроки совпадают с периодом, в течение которого происходит обновление пула тромбоцитов (7-10 дней), что и обусловливает необходимость постоянного приема АСК, несмотря на ее способность необратимо ингибировать циклооксигеназу (ЦОГ) тромбоцитов (Cotter G., 2004; Burger W., 2005).

Следующим важным моментом в использовании АСК с целью кардиоваскулярной профилактики является ее назначение в оптимально низких дозах – 75-150 мг/сут. Именно эти дозы обеспечивают необходимый антиагрегантный эффект путем преимущественной бло- кады ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана. Применение АСК в высоких дозах приводит к усилению блокады ЦОГ-2 и нарушению синтеза простагландинов, обладающих дезагрегационным и вазодилатирующим эффектами. АСК в высоких дозах (150- 300 мг) применяется на первых этапах лечения пациентов с ОКС с последующим переходом на поддерживающие дозы (табл.) Длительный прием АСК с целью профилактики в дозах 75-150 мг/сут – это главное условие сохранения оптимального соотношения пользы и риска терапии (10:1 соответственно).

Хотя различные аспекты применения АСК в клинической практике хорошо изучены, еще и сегодня не до конца решены вопросы, связанные с возникновением резистентности к лечению этим препаратом, а также с обеспечением безопасности долгосрочной терапии. Если мы говорим о правильном выборе препарата, то с позиций клинической фармакологии важным моментом является понимание врачом того, как влияют на фармакокинетику любого лекарственного средства даже незначительные изменения его состава или формы. Изменения фармакокинетических свойств препарата, в свою очередь, влияют на концентрацию действующего вещества в крови и, как следствие, на эффективность. В случае с АСК снижение терапевтической эффективности препарата означает его неспособность предотвратить тромботические осложнения, что недопустимо, учитывая, что АСК назначается больным высокого риска, которые нуждаются в постоянной надежной антиагрегантной защите.

В связи с этим важно понимать, от чего зависит скорость и степень всасывания АСК в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Всасывание лекарственного средства, принимаемого в таблетированной форме, – это сложный процесс транспорта через биологические мембраны, на который оказывают влияние многие факторы. Недиссоциированные молекулы АСК всасываются в слизистой оболочке ЖКТ путем пассивной диффузии. На скорость абсорбции АСК в ЖКТ в значительной степени влияет pH среды: как все слабые кислоты, она хорошо всасывается в кислой среде, то есть в желудке. Сдвиг pH желудочного содержимого в щелочную сторону уменьшает скорость и степень абсорбции АСК, в щелочной среде тонкого кишечника ее всасывание также снижается (рис. 1).

АСК производится в двух формах: желудочно- и кишечнорастворимой. Таблетки желудочнорастворимой АСК выпускаются без покрытия или с пленочной оболочкой, которая растворяется в желудке. Покрытие кишечнорастворимых форм АСК не допускает всасывания АСК в желудке – оно начинается в тонком кишечнике.

Применение кишечнорастворимых форм АСК, защищенных оболочкой, устойчивой к воздействию энзимов (оксидоредуктазы, трансферазы, лиазы, липопротеинлипазы, амилазы, трипсина, пепсина, эстеразы), может быть сопряжено с уменьшением антиагрегантного эффекта за счет снижения всасывания в кишечнике активного вещества, и это следует принимать во внимание при обсуждении такой проблемы, как резистентность к терапии АСК. Исследования последних лет показывают, что истинная резистентность к АСК встречается достаточно редко. Установлено, что концентрация АСК в плазме крови достигает пика в 3 раза быстрее после приема простой, а не кишечнорастворимой формы (рис. 2).

Одной из причин развития осложнений на фоне приема АСК является ее фармакологическая неэффективность вследствие, например, худшей всасываемости в тонком кишечнике. Результаты исследования А.О. Maree и соавт. (2005), которые показали, что доза 75 мг кишечнорастворимой формы АСК является недостаточной для полного ингибирования агрегации тромбоцитов у пациентов с кардиоваскулярной патологией. В ходе этого изучения обследовали 131 пациента ­с установленными ССЗ. Больные принимали 75 мг АСК в кишечнорастворимой оболочке. Повышенную активность ЦОГ (констатируется при значениях тромбоксана B2>2,2 нг/мл) выявили у 58 (44%) из них. Авторы выяснили, что неадекватное подавление ЦОГ достоверно связано с развитием ССЗ в молодом возрасте, избыточной массой тела и перенесенным инфарктом миокарда. Таким образом, у 44% случаев на фоне приема кишечнорастворимой формы АСК не было достигнуто необходимого антиагрегантного эффекта.

D. Cox и соавт. (2006) в исследовании с перекрестным дизайном и участием здоровых добровольцев тестировали три варианта терапии: 75 мг АСК в кишечнорастворимой оболочке, 75 мг АСК в обычной форме и комбинированный препарат, содержащий 200 мг дипиридамола и 25 мг АСК (назначался для приема дважды в сутки). В испытании участвовал 71 здоровый доброволец в возрасте от 20 до 50 лет. У всех участников определяли активность ЦОГ исходно и через 2 нед терапии. После т. н. отмывочного периода длительностью 2 нед назначения между группами менялись. Первичным критерием эффективности служил уровень ингибирования тромбоксана В2 через 2 нед лечения. Неэффективность лечения, которая определялась как <95% ингибирование тромбоксана В2, наблюдалась у 13% пациентов, получавших АСК в кишечнорастворимой форме, и у 8% участников на фоне комбинированной антиагрегантной терапии. В группе пациентов, принимавших желудочнорастворимую форму АСК, не было выявлено ни одного случая неэффективности терапии. Таким образом, более низкая доступность кишечнорастворимой АСК может приводить к недостаточному ингибированию агрегации тромбоцитов.

В 2013 г. проведено исследование T. Grosser и соавт. с участием 400 здоровых добровольцев, которые принимали АСК в дозе 325 мг в желудочнорастворимой или кишечнорастворимой формах. Авторы исследования изучали степень ингибирования ЦОГ по сравнению с исходной после приема АСК в разных формах с помощью пробы с арахидоновой кислотой.

! ЦОГ – фермент, катализирующий синтез активных медиаторов (простагландинов и тромбоксана А2), эффекты которых опосредуют действие арахидоновой кислоты – природного агониста агрегации. Проба на агрегацию с арахидоновой кислотой проводится для оценки эффективности препаратов, влияющих на агрегацию тромбоцитов.

В исследовании T. Grosser и соавт. 40 участников получали желудочнорастворимую форму АСК, а 360 – АСК в кишечнорастворимой оболочке. Группа пациентов, принимавших АСК в кишечнорастворимой оболочке, была дополнительно разделена на две подгруппы: у 210 участников активность ЦОГ измеряли через 8 ч после приема препарата (1-я подгруппа); у остальных 150 – через 4 ч (2-я подгруппа). У всех 40 участников, которые принимали АСК в обычной форме, активность ЦОГ измеряли через 8 ч, и во всех случаях ингибирование ЦОГ было достаточным – более чем 60% снижение по сравнению с исходным уровнем. Напротив, в группе приема АСК в кишечнорастворимой оболочке достаточный эффект в отношении ингибирования ЦОГ был достигнут не у всех участников исследования: в 1-й подгруппе – только в 83% случаев (у 175 участников из 210), во 2-й – в 51% случаев (у 76 участников из 150) (рис. 3).

Что касается выбора желудочнорастворимых форм АСК, то и здесь врачу придется учитывать множество нюансов. Например, следует быть уверенным, что назначаемый препарат действительно обладает хорошей растворимостью. Ведь нахождение неизмельченной таблетки на одном месте в ротовой полости, желудке или кишечнике на протяжении более чем 2 мин повышает вероятность физико-химического повреждения различных участков слизистой оболочки ЖКТ (Ураков А.Л., 2008). Проблема заключается в том, что разные таблетированные желудочнорастворимые формы АСК (даже те, которые соответствуют всем требованиям Государственной Фармакопеи Украины) могут различаться по плотности таблеток вследствие использования разных производственных технологий и вспомогательных веществ. Соответственно, их скорость растворения в желудке неодинакова. Повышение растворимости АСК – достаточно сложная задача для фармацевтов-технологов, и многое зависит от вида и качества вспомогательных веществ и возможностей использования в производстве препарата современных технологий, отвечающих мировым стандартам. В Европе и в Украине широко применяется препарат АСК Кардиомагнил (компания Taкeda). При его производстве используются качественные субстанции, обеспечивающие оптимальные фармакокинетические свойства препарата и быструю растворимость таблеток.

Кардиомагнил – желудочнорастворимая форма АСК – выпускается в дозах, оптимальных для длительного приема с целью профилактики кардиоваскулярных событий: 75 мг и 150 мг. Немаловажно, что упаковка Кардиомагнила содержит 100 таблеток без возможности их разделения и продажи отдельными блистерами.

Можно заключить, что история применения АСК в клинической практике является тем редким примером, когда препарат остается востребованным на протяжении многих десятилетий, несмотря на появление новых, более современных лекарственных средств, и, кроме того, постоянно преподносит сюрпризы, демонстрируя новые свойства и новые перспективы в использовании.

Подготовила Наталья Очеретяная

При содействии ООО «Такеда Украина»

UA/CVM/0417/0037

Справка ЗУ

Международные и национальные кардиологические общества рекомендуют применять АСК в дозе от 75 мг как для первичной профилактики тромбозов и ССЗ (например, острого коронарного синдрома) у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска (возраст, пол, АГ, СД, гиперхолестеринемия, ожирение, семейный анамнез ССЗ), так и для вторичной профилактики с целью снижения частоты тромботических осложнений у пациентов с острой и хронической формами ишемической болезни сердца, заболеваниями периферических артерий и нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе. Для достижения максимального антитромбоцитарного эффекта при назначении АСК в низких дозах следует отдавать предпочтение препарату без кишечнорастворимой оболочки, обеспечивающему начало всасывания действующего вещества в желудке. Назначая долгосрочную терапию для профилактики сердечно-сосудистых катастроф, врач должен быть уверен в качестве препаратов. В Украине представлены препараты АСК европейского производства компании Takeda GmbH (Германия) – Кардиомагнил (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 75 мг АСК) и Кардиомагнил Форте (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 150 мг АСК).

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (405), квітень 2017 р.