Поточні уявлення та дилеми в питанні ідіопатичних інтерстиціальних пневмоній

Ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії (ІІП) становлять близько третини інтерстиціальних захворювань легень (ІЗЛ), проте залишаються важким для розуміння поняттям для багатьох клініцистів та науковців. Ці хвороби є гетерогенною групою дифузних захворювань паренхіми легень, діагноз яких встановлюється на основі гістологічної картини в поєднанні з клінічними та радіологічними ознаками.

У медичній спільноті виникло неправильне розуміння та застосування понять, що стосуються ІІП, а це може призвести до неповноцінного лікування та несприятливих наслідків для пацієнта. Імовірно, свій внесок зробили і численні спроби переглянути визначення та класифікації ІІП. У деяких пацієнтів ІІП залишається некласифікованою внаслідок неузгодження чи маскування клінічних, візуалізаційних та гістопатологічних ознак або відсутності досягнення згоди між фахівцями (Troy L. et al., 2014; Skolnik K. et al., 2016). У цій статті розглядаються поточні уявлення та дилеми, що стосуються зазначеної групи дифузних захворювань паренхіми легень.

Історія дослідження ІІП

Патолог A.A. Liebow надав первинне визначення та класифікацію інтерстиціальних пневмоній (ІП) у 1974 р. (Liebow A., 1975). Він описав ІП як «такий тип відповіді легень на ушкодження, що відбувається більшою мірою в підтримувальних структурах, ніж у межах альвеол» (Liebow A., 1975). A. A. Liebow відзначив, що хоча інтерстиціальний фіброз може бути ймовірним наслідком цього ушкодження, первинна морфологія таких хвороб та пов’язаних з ними клінічних проявів є різноманітною. Ця рання концепція, заснована на морфологічних (гістологічних) критеріях, розподіляла ІП на 5 типів: т. зв. звичайна ІП (зустрічається найчастіше), облітеруючий бронхіоліт із класичною ІП, дес­квамативна ІП, лімфоїдна ІП та гігантоклітинна пневмонія.

За подальші 40 років класифікація ІП зазнала кількох змін (Katzenstein A.L. et al., 1998; American Thoracic Society, European Respiratory Society, 2002; Travis W. D. et al., 2013). Концепція ідіопатичного легеневого фіброзу (ІЛФ) також була змінена: первинне визначення ІЛФ, відомого як криптогенний фіброзуючий альвеоліт, містило кілька різних типів ІП, у т.  ч. типи з ідентифікованими причинами (тобто не ідіопатичні), наприклад ІП внаслідок захворювань сполучної тканини (Ryu J.H. et al., 1998; Raghu G. et al., 2011). На сьогодні визначення ІЛФ звузилося до звичайної ІП невідомої причини, тобто без ідентифікації або хвороби, що лежить в основі фібротичного ураження легень. Під час цих концептуальних змін термін «ідіопатичний» прикріпився до класифікації ІП, тобто ІІП (Katzenstein A.L. et al., 1998; American Thoracic Society, European Respiratory Society, 2002; Travis W. D. et al., 2013). До найновішої версії класифікації ІІП належать 3 великі групи пневмоній: основні, рідкісні та некласифіковані. Перша група складається з ІЛФ, ­ідіопатичної неспецифічної ІП, ІЗЛ, пов’язаних з респіраторним бронхіолітом, десквамативної ІП, криптогенної організуючої пневмонії та гострої ІП. До другої групи належать ідіопатична лімфоїдна ІП та ідіопатичний плевропаренхіматозний фіброеластоз. ІЛФ, тобто звичайна ІП невизначеної причини, залишається найбільш розповсюдженою формою ІІП (Raghu G. et al., 2011; Ryu J. H. et al., 2014).

Чи є ІІП насправді ідіопатичними?

Класифікації хвороб забезпечують основу для формування поняття про них та спрощення спілкування фахівців, але неминуче змінюються з часом, оскільки виникають нові знання. Хоча поточна класифікація ІІП застосовує термін «ідіопатична» для кількох типів пневмоній у спробі відділити ІІП від інших інтерстиціальних запалень легень, причини яких можуть бути ідентифіковані, актуальними залишаються кілька важливих дилем.

Більшість експертів визнають, що ІЗЛ, асоційовані з респіраторним бронхіолітом, та десквамативна ІП у більшості пацієнтів пов’язані з курінням (Vassallo R. et al., 2012; Balbi B. et al., 2010; Wells A.U. et al., 2007; Caminati A. et al., 2006). Справді, з появою нових даних куріння асоціюється з дедалі ширшим спектром ІЗЛ, у т.  ч. з легеневим гістіоцитозом із клітин Лангерганса, гострою ­еозинофільною пневмонією, комбінованим легеневим фіброзом, емфіземою та інтерстиціальним фіброзом легень. Для лікування осіб з ІЗЛ, пов’язаних з курінням, припинення куріння є вагомішим способом лікування, ніж застосування імуносупресивних чи антифібротичних засобів, що призначаються при інших формах ІІП. У зв’язку з цим включення ІЗЛ, асоційованого з респіраторним бронхіолітом, та десквамативної інтерстиціальної пневмонії до ІІП важко пояснити чимось, окрім історичних причин.

Неспецифічна ІП є ураженням легень, що характеризується хронічним запаленням інтерстицію та фіброзом за відсутності типових ознак звичайної ІП, а саме тимчасової гетерогенності з вогнищами фібробластів та фібротичними змінами у вигляді стільників (Katzenstein A.L. et al., 1994, 1998; American Thoracic Society, European Respiratory Society, 2002). Відомо, що неспецифічна ІП пов’язана з такими захворюваннями сполучної тканини, як склеродермія та поліміозит. Упродовж останніх років стало зрозуміло, що багато пацієнтів із т. зв. ідіопатичними неспецифічними ІП мають супутні ознаки виражених хвороб сполучної тканини, наприклад запальний артрит, висип, склеродактилію. Певні демографічні ознаки (жіноча стать, молодий вік на ­момент дебюту хвороби) також свідчать на користь високої ймовірності фонового захворювання сполучної тканини. З огляду на це актуальною є нещодавно запропонована концепція ІП з ауто­імунними ознаками (ІПАО) (Fischer A. et al., 2015). Цей термін базується на спостереженні, що багато хворих з ІІП, зокрема з неспецифічними ІП, мають ознаки, які наводять на думку про фоновий аутоімунний процес, але не відповідають визначеним критеріям захворювань сполучної тканини. Термін «ІПАО» об’єднує стани, що раніше називали ІЗЛ, пов’язані з недиференційованими захворюваннями сполучної тканини, та захворюваннями сполучної тканини з переважним залученням легень (Fischer A. et al., 2015). До запропонованих критеріїв діагностики ІПАО належать рентгенологічні чи морфологічні докази наявності ІП невідомої етіології і хоча б по одній ознаці з двох груп: клінічні ознаки, що наводять на думку про аутоімунний процес; серологічні ознаки (циркулюючі аутоантитіла); морфологічні ознаки (виявлені при комп’ютерній томографії з високою роздільною здатністю (КТВРЗ) чи гістопатологічному дослідженні). Автори сподіваються, що досягнення консенсусу в номенклатурі та критеріях класифікації забезпечить більш свідоме здобуття знань про таких пацієнтів. Однак у деяких хворих із неспецифічною ІП, незважаючи на ретельне обстеження, не буде знайдено етіологічних чинників чи фонових хвороб, тобто пневмонія залишиться ідіопатичною.

Інші форми ІІП, а саме організуюча пневмонія та лімфоцитарна ІП, рідко є ідіопатичними. На жаль, це не повністю усвідомлено клініцистами, які можуть нехтувати ретельним пошуком етіологічних факторів та фонових захворювань у таких пацієнтів. Крім того, хоча пацієнти зі звичайною ІП здебільшого мають ІЛФ, існує ймовірність іншого діагнозу навіть для тих, у кого діагноз підтверджений при хірургічній біопсії легень. Декілька досліджень продемонстрували, що гістологічна картина звичайної ІП може супроводжувати хронічний гіперсенситивний пневмоніт, а також захворювання сполучної тканини (Chiba S. et al., 2016; Morell F. et al., 2013; Trahan S. et al., 2008; Wells A.U. et al., 2014). Таким чином, цікаво, чи використання первинного терміна «інтерстиціальна пневмонія», винайденого А.А. Liebow, може запобігти плутанині щодо цієї групи ІЗЛ, пов’язаній з теперішнім терміном ІПП.

Якою є роль біопсії легень?

Як уже згадувалося, первинне поняття та перша класифікація ІП були засновані на гістопатологічних ознаках. Винахід КТВРЗ дозволив проводити неінвазивну діагностику ІІП у багатьох випадках. Краще розуміння рентгенологічних ознак, пов’язаних з ІП, знизило потребу в біопсії легень, зокрема хірургічному її різновиді. Наприклад, картина при КТВРЗ, яка характеризується сітчастими та стільниковими змінами переважно в нижній частці на периферії легень за відсутності інших ознак (мікровузлики, кісти чи «матове скло»), з високою ймовірністю характеризує звичайну ІП і не потребує підтвердження відповідності гістологічної картини при біопсії (Raghu G. et al., 2011). Однак відсутність при КТВРЗ таких типових ознак, як периферійний стільниковий малюнок, не виключає можливості звичайної ІП (Yagihashi K. et al., 2016). ІЛЗ, пов’язані з респіраторним бронхіолітом, здебільшого можуть бути діагностовані без біопсії в курців, у яких проявляються вогнищеві затемнення за типом матового скла та вузлики в центрі часток легень (Travis W. D. et al., 2013).

Остаточним визначальним методом діагностики в пацієнтів з підозрою на ІЗЛ є хірургічна біопсія легень, яка зазвичай проводиться як торакоскопічна процедура за допомогою відеотехнологій. Не викликає сумнівів, що хірургічна біопсія легень відіграє важливу роль у визначенні гістопатологічної картини причинного захворювання в пацієнтів, у яких не вдалося встановити діагноз за допомогою КТВРЗ. Наприклад, і неспецифічна ІП, і десквамативна ІП, і пневмоніт гіперчутливості можуть характеризуватися дифузними затемненнями в легенях за типом матового скла, але вимагають різних стратегій лікування. Проте хірургічна біопсія легень асоційована зі значним ризиком, особливо для пацієнтів старшого віку, хворих з коморбідними патологіями, ІЛФ та ІЗЛ, пов’язаними з хворобами сполучної тканини (Hutchinson J.P. et al., 2016; Maldonado F. et al., 2009; Kreider M.E. et al., 2007). Таким чином, переваги та ризики хірургічної біопсії легень повинні розглядатись індивідуально відповідно до клінічного контексту та з урахуванням діагностичних можливостей, очікуваних результатів біопсії та потенційного практичного значення для прийняття рішень стосовно лікування.

Біопсія при бронхоскопії, що виконується за допомогою щипців, у пацієнтів з ІІП зазвичай не має діагностичної цінності. Однак нещодавній винахід кріобіопсії може збільшити важливість бронхоскопічної біопсії в таких клінічних умовах. Кілька досліджень продемонстрували збільшення частки успішної діагностики за допомогою бронхоскопічної кріобіопсії навіть для пацієнтів з підозрою на ІЛФ (Tomassetti T. et al., 2016; Fruchter O. et al., 2014; Kropski J. A. et al., 2013; Hetzel J. et al., 2012). Наприклад, T. Tomassetti та співавт. (2016) нещодавно показали, що знахідки при бронхоскопічній ­кріобіопсії мають такий самий вплив на мультидисциплінарний діагностичний процес у пацієнтів з ІЗЛ, як і хірургічна біопсія легень. Хоча ­бронхоскопічна кріобіопсія забезпечує більші зразки тканини з меншою кількістю артефактів, пов’язаних з розчавлюванням тканин, оптимальний різновид біопсії із ще вимагає визначення, оскільки кріобіопсія може супроводжуватися підвищеною частотою кровотеч та пневмотораксу.

Мультидисциплінарне обговорення чи клінічне обґрунтування?

Мультидисциплінарне обговорення (МДО) розглядається як золотий стандарт процесу встановлення діагнозу у випадку ІІП (Trawis W.D. et al., 2013; Raghu G. et al., 2011; Walsh S. L. et al., 2016; Flaherty K.R. et al., 2004). Цей висновок спершу ґрунтувався на покращенні міжлікарської узгодженості та діагностичної впевненості, що виникала при динамічній взаємодії між клініцистами, рентгенологами та патологами. Проте витрати на зустрічі мультидисциплінарної команди спеціалістів є високими, а вплив їх на клінічні наслідки непевний (Chinaj N. et al., 2013; Kane B. et al., 2007; Tattersall M.H., 2006). Таким чином, МДО з метою встановлення діагнозу ІІП поза академічними медичними центрами, ймовірно, не є реалістичним варіантом.

Наголос на ролі МДО в діагностиці ІІП виник частково внаслідок нереалістичних сподівань клініцистів на ви­значальну роль гістопатологічної картини в діагностиці ІІП. Гістопатологічні ознаки є занадто мінливими для ідентифікації хвороб та їхніх етіологічних чинників. Не слід плутати гістологічну картину з діагнозом та недооцінювати важливість клінічної оцінки. Наприклад, картина організуючої пневмонії є дуже неспецифічною і може спостерігатися при багатьох хворобах, у т. ч. інфекційних захворюваннях, ІЗЛ, пов’язаних із хворобами сполучної тканини, аспіраційній пневмонії, ураженнях легень, викликаних ліками, та ін. Отже, діагноз ІІП, а також ІЗЛ загалом вимагає розумної інтеграції клінічної, радіологічної та гістопатологічної інформації, тобто клінічного обґрунтування (Kassirer J. P., 2010; Norman G., 2006; Scadding J. G., 1974). Існують ситуації, коли особиста взаємодія чи вербальна комунікація між клініцистом, рентгенологом та патологом є безцінною, але сподіватися на рутинне МДО при діа­гностичній оцінці пацієнтів з підозрою на ІІП у більшості клінічних практичних умов нереально. Зрештою, визначення та інтеграція основної інформації із супутніх дисциплін з метою встановлення діагнозу та формування висновків для кожного конкретного пацієнта є основним завданням лікаря-клініциста. Хворі з проб­лематичними чи невирішеними діагностичними питаннями можуть бути направлені до спеціалізованого центру ІЗЛ з можливістю проведення доречної експертизи, МДО та доступом до відповідних клінічних досліджень.

Що є причиною загострень?

Загострення – це термін, який застосовується для опису гострого погіршення, що не пояснюється, у стані ­дихальної системи під час перебігу ІЛФ (Collard H.R. et al., 2007). Протягом ­кількох останніх років було визнано, що це явище виникає в пацієнтів з іншими формами фібротичних захворювань легень, у т.  ч. хронічним пневмонітом гіперчутливості, десквамативною ІП та ІЗЛ, пов’язаними з хворобами сполучної тканини (Churg A. et al., 2011; Parambil J. G. et al., 2006). Хоча первинне узгоджене ви­значення терміна «загострення» потребувало виключити наявність інфекційних процесів, емболії легеневої артерії та інших ідентифікованих етіологічних чинників, у недавньому звіті міжнародної робочої групи пропонується розширити визначення за рахунок будь-яких подій з боку дихальної системи, що характеризуються появою нових двобічних інфільтратів, що не пояснюються серцевою недостатністю чи перевантаженням рідиною (Collard H. R. et al., 2016). Це переглянуте визначення загострень має бути більш широким та зручним для застосування в клінічній практиці.

Загострення, що виникають у пацієнтів з ІЗЛ, асоціюються з надзвичайно високим рівнем короткострокової смертності на рівні щонайменше 50% (Collard H. R. et al., 2007; Ryerson C. J. et al., 2014). Гістопатологічна картина, пов’язана з цим гострим ушкодженням легень, здебільшого характеризується дифузним пошкодженням альвеол, а іноді – організуючою пневмонією (Collard H. R. et al., 2007; Ryerson C. J. et al., 2014; Chrug A. et al., 2007; Parambil J. G. et al., 2005). Однак причина цього явища залишається невідомою. Не встановлено, що являє собою загострення – прискорену фазу прогресуючого фібротичного процесу в легенях або ушкодження, яке спричинене зовнішнім чинником на кшталт вірусної інфекції, мікроаспірації чи ін. Хоча при лікуванні загострень у цих пацієнтів зазвичай застосовується системна терапія глюкокортикостероїдами, немає чітких доказів, що ця стратегія чи інші різновиди лікування є ефективними.

До теперішнього часу залишається певне невизначення щодо класифікації ІІП серед клініцистів, а також рентгенологів та патологів. Деякі форми ІІП, включені до поточної класифікації, не є ідіопатичними, у т.  ч. ІЗЛ, пов’язані з респіраторним бронхіолітом, та десквамативна ІП. Крім того, у деяких пацієнтів з ІПП згодом можуть про­явитися симп­томи виражених хвороб сполучної тканини. Роль та ризики хірургічної біопсії легень у діагнозі ІІП перебувають у процесі з’ясування. Хоча визначення гістопатологічної картини захворювання може бути важливим, вирішальним при встановленні діагнозу повинно бути клінічне обґрунтування, що інтегрує всю наявну інформацію стосовно пацієнта та його хвороби. Автори сподіваються, що нещодавній перегляд визначення терміна «загострення» сприятиме кращому розумінню підходів до лікування цього небезпечного для життя явища.

Ryu J. H., Moua T., Azadeh N., Baqir M., Yi E. S. Current concepts and dilemmas in idiopathic interstitial pneumonias / F1000research publishing platform 2016; 5: 2661.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (398), січень 2017 р.