Терапия гормоном роста при заболеваниях, сопровождающихся низкорослостью у детей

Статья в формате PDF.

До 1985 года гормон роста (ГР) получали непосредственно из гипофиза животных, поэтому из-за ограниченного количества его использовали только у детей с тяжелым дефицитом ГР. Благодаря технологии рекомбинантной ДНК стало возможным получать неограниченное количество ГР, что позволило не только оптимизировать лечение пациентов с соматотропной недостаточностью, но и оценить эффективность этого препарата при ряде других патологических состояний. В настоящее время применение ГР одобрено для лечения пациентов с синдромом Тернера, хронической почечной недостаточностью, синдромом Прадера-Вилли, синдромом Нунана, дефицитом SHOX, идиопатической низкорослостью, а также детей, рожденных малыми для своего гестационного возраста. В этой статье рассмотрено использование ГР для лечения низкорослости при всех этих состояниях.

Синдром Тернера
Синдром Тернера (СТ) – ​наиболее распространенная хромосомная аномалия у женщин, встречающаяся с частотой приблизительно 1:2000-2500 живорожденных девочек и являющаяся одной из лидирующих причин низкорослости у женщин. СТ обусловлен отсутствием или структурными аномалиями одной из Х-хромосом. Такие пациентки обычно имеют низкий рост, гипергонадотропный гипогонадизм и легкую скелетную дисплазию. Отставание в росте, как правило, начинается пренатально, и уже в первые годы жизни наблюдается прогрессирующее снижение коэффициента стандартного отклонения роста (SDS).
Патогенез низкорослости у девочек с СТ, вероятно, многофакторный, однако недавние исследования показывают, что одной из ведущих причин является гаплонедостаточность гена SHOX (ген низкорослости, содержащий гомеобокс), расположенного в псевдоаутомосомальной области половых хромосом. Было установлено, что изменения костей кисти и запястья одинаковы у девочек с СТ и у пациентов с гаплонедостаточностью SHOX.
Конечный рост у нелеченных пациенток с СТ примерно на 20 см меньше, чем у женщин без этой патологии.
В ряде исследований была показана эффективность ГР в увеличении темпов роста и улучшении конечного результата при низкорослости у девочек с СТ, что стало одним из первых одобренных показаний для применения ГР помимо соматотропной недостаточности. Первое рандомизированное контролируемое исследование, в котором 61 девочку в возрасте 8-12 лет лечили ГР в дозе 0,3 мг/кг/нед в течение в среднем 5,7 года, показало среднее увеличение роста на 7,2 см (D.K. Stephure, 2005). В более недавнем исследовании с участием 27 девочек терапия ГР в дозе 0,1 мг/кг 3 раза в неделю в течение 7,4 года увеличила конечный рост в среднем на 5 см. Стоит отметить, что в обоих исследованиях лечение было начато в середине или конце детского периода, когда отставание в росте было уже очевидной жалобой. Другие исследования показали, что применение ГР, начатое до достижения возраста 4 лет, может обеспечить достижение нормального роста у большинства пациентов (M.L. Davenport et al., 2007; A. Linglart et al., 2011). Хотя данных о долгосрочной эффективности и безопасности лечения ГР у девочек с СТ, начатого в очень раннем возрасте, пока еще недостаточно.
Рекомендуемая доза ГР у девочек с СТ (0,035-0,050 мг/кг/сут) выше, чем при соматотропной недостаточности.
В целом ГР продемонстрировал хороший профиль безопасности у этой категории пациенток, поскольку до сих пор не было зафиксировано случаев серьезных побочных эффектов, связанных с лечением. Тем не менее рекомендуется рутинный мониторинг уровня инсулиноподобного фактора роста‑1 (ИФР‑1) и показателей углеводного обмена.
Для ускорения роста у девочек с СТ также широко используют анаболические стероиды. Два недавних исследования, проведенных в Европе, показали лучший прирост при добавлении оксандролона к ГР по сравнению с монотерапией ГР. Так, в нидерландском исследовании (L.A. Menke et al., 2010) комбинация ГР (0,045 мг/кг/сут) и оксандролона (0,03 мг/кг/сут) привела к среднему увеличению роста на 2,3 см по сравнению с монотерапией ГР, хотя в группе, получавшей оксандролон, была отмечена небольшая задержка в развитии молочных желез. В британском исследовании (E.J. Gault et al., 2011) добавление оксандролона (0,05 мг/кг/сут) к ГР привело к среднему увеличению роста на 4,5 см по сравнению с группой, получавшей только ГР (0,05 мг/кг/нед при ежедневных инъекциях). Побочные эффекты не были зафиксированы в этом исследовании.
Девочки с СТ почти всегда требуют лечения эстрогенами для коррекции недостаточности яичников. До недавних пор обычной практикой была инициация терапии эстрогенами примерно в середине пубертата во избежание уменьшения конечного роста в связи с эстроген-опосредованным закрытием эпифизарных зон роста. Однако данные относительно влияния задержки полового созревания на рост у девочек с СТ пока еще противоречивы. Так, C.A. Quigley и соавт. (2002) показали, что введение малых доз эстрогенов с 8-летнего возраста не оказывает влияния на конечный рост по сравнению с применением только ГР. Другие исследования продемонстрировали, что лечение ГР и эстрогенами, начатое в пубертатном возрасте (около 12 лет), приводит к нормализации конечного роста (C.A. Quigley et al., 2002; Y.K. van Pareren et al., 2003; O. Mehls et al., 2008). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Великобритании, показало, что лечение эстрогенами, начатое в 14-летнем возрасте, дало среднее увеличение роста на 3,8 см по сравнению с теми девочками, которых начали лечить с 12 лет (E.J. Gault et al., 2011). В то же время недавние данные указывают на то, что терапия ультранизкими дозами эстрогена, начатая уже в 5-летнем возрасте, оказывает благотворное влияние на рост и другие клинические параметры (J.L. Ross et al., 2011). В двойном слепом плацебо-контролируемом испытании в дополнение к ГР у девочек с СТ применяли эстроген в суточной дозе 25 нг/кг в возрасте от 5 до 8 лет и 50 нг/кг в возрасте от 8 до 12 лет. Затем в пубертате все пациентки получали эстрогензаместительную терапию в более высоких дозах. Третья группа девочек получала только плацебо, а четвертая – ​только ГР. Средний рост во взрослом возрасте у пациенток, получавших эстроген и ГР, был на 0,37 SD больше, чем при монотерапии ГР.

Хроническая почечная недостаточность
У большинства пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) отмечается снижение темпов роста, которые часто не нормализуются при диализе. За замедление роста у этих больных отвечает комбинация нескольких факторов, среди которых наиболее значимыми считаются алиментарная недостаточность, дисфункция оси ГР/ИФР‑1 и терапия кортикостероидами.
Ряд исследований показал, что лечение ГР повышает скорость роста и улучшает конечный результат у детей с ХПН. Так, D. Haffner и соавт. (2000) наблюдали 38 детей с ХПН (средний возраст на момент включения в исследование – ​10,4±2,2 года, средний рост – ​на 3,1±1,2 SD ниже нормы), которые получали ГР (0,33 мг/кг/нед) в среднем в течение 5,3 года, и 50 детей с ХПН, которым не был назначен ГР. Средний конечный рост у детей в группе терапии ГР составил 165 см для мальчиков и 156 см для девочек, при этом он оказался на 1,6±1,2 SD ниже нормы, но в то же время SDS повысился на 1,4 по сравнению с началом исследования (р<0,001). Напротив, конечный рост у нелеченных детей оказался на 2,1±1,2 SD ниже нормы, а SDS еще на 0,6 меньше, чем в начале исследования (р<0,001). В большом исследовании KIGS с участием 240 пациентов с хроническим заболеванием почек (45% на консервативном лечении, 28% на диализе и 27% сразу после трансплантации почек), получавших ГР в средней дозе 0,3 мг/кг/нед, примерно 40% участников достигли нормального роста. Хотя было отмечено, что у лиц на диализе или со значительной задержкой полового созревания результаты были несколько хуже. База данных KIGS была использована для разработки модели прогнозирования ответа на терапию ГР в течение первого года. В этой модели возраст на момент начала терапии, исходный SDS, основное заболевание почек, исходная скорость клубочковой фильтрации и доза ГР определяли примерно 37% общей вариабельности ответа на лечение. Рекомендуемая доза ГР для коррекции нарушений роста у детей с ХПН составляет 0,05 мг/кг ежедневно. Синдром Прадера-Вилли
Синдром Прадера-Вилли (СПВ) – ​редкое генетическое заболевание, которое является результатом отсутствия отцовской копии участка 15-й хромосомы и характеризуется множественными нарушениями, включающими гипотонус, маленькие кисти и стопы, гиперфагию с развитием ожирения, гипогонадизм, низкий рост, общую задержку развития и когнитивные нарушения. Также у этих пациентов часто встречается синдром апноэ во время сна. Распространенность СПВ составляет приблизительно 1:25 000 живорожденных младенцев.
Многие признаки СПВ схожи с симптомами соматотропной недостаточности, в частности замедление роста, снижение мышечного тонуса и изменение конституции тела. Около 80% детей с СПВ имеют дефицит ГР, а также демонстрируют субнормальную реакцию ГР на различные стимулы и снижение спонтанной секреции ГР. У большинства пациентов снижена сывороточная концентрация ИФР‑1.
Контролируемые исследования показали, что у детей с СПВ лечение ГР увеличивает рост, улучшает конституцию тела, повышает мышечную силу и даже оказывает положительное влияние на когнитивные функции (E.P. Siemensma et al., 2012).
Недавно было опубликовано клиническое руководство по терапии ГР у пациентов с СПВ (Growth Hormone Research Society, 2013). Лечение ГР можно начинать с 2 лет (до начала ожирения), хотя некоторые данные предполагают возможность начала терапии в возрасте от 4 до 6 месяцев. Критерии исключения для начала лечения ГР включают: тяжелое ожирение, неконтролируемый диабет, нелеченный тяжелый синдром апноэ во сне, активный рак и психотическое состояние. Сообщалось о нескольких внезапных смертельных исходах у пациентов с СПВ и тяжелым ожирением, получавших ГР.
Лечение ГР у пациентов с СПВ следует начинать с ежедневной дозы 0,5 мг/м₂ с последующей корректировкой до рекомендуемой дозы 1,0 мг/м₂ (0,035 мг/кг/сут). Уровень ИФР‑1 следует поддерживать в физиологическом диапазоне.

Синдром Нунана
Синдром Нунана (СН) является ауто­сомно-доминантным заболеванием с примерной частотой 1:1000-2500 живорожденных детей. Клинические признаки включают ранние трудности с кормлением, типичные черты лица, пороки сердца (стеноз клапана легочной артерии или гипертрофическая кардиомиопатия), деформации грудной клетки и позвоночника, умеренную умственную отсталость. У 50-70% пациентов с СН отмечается низкорослость: средний рост взрослых лиц с этой патологией колеблется в диапазоне 145-162,5 см для мужчин и 135-151 см для женщин.
СН обусловлен мутациями в генах, которые кодируют белки сигнального пути RAS-MAPK. Около 30-60% случаев вызваны мутациями гена PTPN11, который кодирует тирозинфосфатазу SHP2. Также описаны мутации в генах KRAS, RAF1, SOS1, NRAS и SHOC2. Однако не все пациенты с СН имеют идентифицируемую мутацию. Низкий рост наиболее часто встречается у пациентов с мутациями в гене PTPN11. Это, вероятно, связано с тем фактом, что SHP2 участвует в передаче сигнала ГР-рецептора. В некоторых исследованиях отмечено ухудшение ответа на лечение ГР, а также более низкую сывороточную концентрацию ИФР‑1 у пациентов с мутацией PTPN11, тогда как другие показали увеличение роста после длительного лечения ГР у детей с СН с мутациями PTPN11 и без них.
Применение ГР у пациентов с СН было недавно одобрено Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарств США (FDA). Исследования показывают, что кратковременная терапия ГР у этой категории больных увеличивает скорость роста. Так, по данным J. Dahlgren (2009) увеличение роста при применении ГР у пациентов с СН составляло 0,6-2,0 SD. A.A. Romano и соавт. (2009) опубликовали результаты ретроспективного исследования с участием 65 пациентов с СН, получавших ГР (средняя доза – ​0,047 мг/кг ежедневно) в среднем в течение 5,6 года. Средний прирост по сравнению с прогнозируемым ростом составил 10,9±4,9 см для мужчин и 9,2±4,0 см для женщин.
В представленных исследованиях доза ГР у пациентов с СН варьировала в диапазоне 0,035-0,066 мг/кг/сут, а результат при этом коррелировал с дозой и продолжительностью лечения.
Не сообщалось о побочных эффектах, связанных с лечением. Однако контролируемых исследований по изучению применения ГР у пациентов с СН все еще не хватает.

Недостаточность SHOX
Ген SHOX (short stature homeobox gene) расположен в псевдоаутомосомальной области половых хромосом. Гаплонедостаточность или полная потеря функции SHOX определяют нетипичную пролиферацию и дифференцировку хондроцитов, что вызывает замедленный рост трубчатых костей. Дефицит SHOX отмечен при ряде состояний, включая синдром Лери-Вейля, мезомелическую дисплазию Лангера, СТ, идиопатическую низкорослость.
В двухлетнем рандомизированном исследовании W.F. Blum и соавт. (2007) лечение ГР (0,05 мг/кг/сут) привело к ускорению роста у пациентов с дефицитом SHOX. Более недавнее исследование W.F. Blum и коллег (2013) показало, что 57% пациентов с дефицитом SHOX и 32% больных с СТ, получавших лечение ГР в течение 6-7 лет, достигли роста с отклонением меньше 2SD. Лечение не затрагивало полового созревания в пубертате, а также не сообщалось о других побочных эффектах, связанных с приемом ГР.

Дети, рожденные малыми для гестационного возраста
Дети, родившиеся малыми для гестационного возраста, то есть с дефицитом веса/роста >2 SD, имеют повышенный риск низкорослости во взрослом возрасте. Хотя большинство из них сможет догнать сверстников в первые 2-3 года жизни, около 10% из них все же будут иметь устойчивое отставание в росте.
Был опубликован ряд исследований по лечению ГР у этой категории детей, на основании результатов которых в 2001 году FDA одобрило соответствующее показание для применения ГР (в дозе 0,07 мг/кг/сут у детей, которые родились малыми для гестационного возраста и не смогли наверстать упущенное до 2-летнего возраста). Еще через год такое лечение было одобрено и в Европе (в дозе 0,035 мг/кг/сут с 4 лет).
До настоящего времени опубликовано более 30 исследований по изучению применения ГР у детей, рожденных малыми для гестационного возраста, из которых 4 были контролируемыми. Так, в рандомизированном исследовании Y. van Pareren и соавт. (2003) лечили две группы мальчиков в возрасте до 8 лет ГР в дозе 0,033 или 0,067 мг/кг/сут в течение 7,5-7,9 лет. В результате их рост во взрослом возрасте был на 1,2 и 1,4 SD больше, чем в контрольной группе, соответственно. J.C. Carel и коллеги (2003) лечили 102 пациентов в возрасте в среднем 12,7 лет ГР в дозе 0,067 мг/кг/сут в течение в среднем 2,7 года. Их рост во взрослом возрасте оказался на 1,1 SD больше, чем у лиц из контрольной группы. В исследовании J. Dahlgren и соавт. (2005) 77 пациентов в возрасте в среднем 10,7 года получали ГР в дозе 0,033 мг/кг/сут в течение 5,5-8,8 лет. В итоге средний конечный рост у них был на 0,6 SD больше, чем у нелеченных пациентов. В то же время эти авторы показали, что конечный рост был значительно больше (на 0,4 SD) у пациентов, у которых лечение ГР началось более чем за 2 года до наступления пубертата. M. van Dijk и соавт. (2007) лечили 37 пациентов в возрасте в среднем 8,5 лет ГР в дозе 0,033-0,06 мг/кг/сут в течение в среднем 7,3 года. И снова же, конечный рост у леченных пациентов был на 1,2 SD больше, чем в контрольной группе. A. Maiorana и S. Cianfarani (2009) в своем метаанализе, объединившем 4 контролируемых исследования и 391 пациента, пришли к выводу, что лечение ГР у детей, рожденных малыми для гестационного возраста, приводит к увеличению роста во взрослом возрасте на 0,9 SD по сравнению с контрольной группой без существенных различий между двумя дозами ГР. По данным M.B. Ranke и соавт. (2003), ответ на лечение ГР у данной категории пациентов зависит от дозы, а также от возраста в начале терапии, исходной конституции тела и роста родителей. Показано также, что лечение ГР оказывает положительное влияние на конституцию тела, минеральную плотность костей и мышечную функцию.
До сих пор не было зарегистрировано неблагоприятных эффектов при применении ГР у детей, родившихся малыми для гестационного возраста.
Поскольку есть данные о том, что начало лечения ГР в период пубертата ассоциируется с меньшей эффективностью, A.J. Lem и коллеги (2012) изучили эффективность комбинированной терапии аналогом ГР и аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона в рандомизированном исследовании. Они пришли к выводу, что у детей, родившихся малыми для гестационного возраста и имеющих низкий рост в начале пубертата, такое комбинированное лечение может давать преимущества.

Идиопатическая низкорослость
Согласно недавнему консенсусу (Growth Hormone Research Society, Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society и European Society for Paediatric Endocrinology, 2008) идиопатическая низкорослость определяется как состояние, при котором рост индивидуума отстает более чем на 2SD от среднего роста для данного возраста, пола и популяционной группы, без признаков системной, эндокринной, алиментарной и хромосомной патологии. Дети с идиопатической низкорослостью имеют нормальный вес при рождении. В целом этим термином описывают гетерогенную группу детей с отставанием в росте по неизвестным сегодня причинам, включая конституциональную задержку роста и полового созревания, а также семейную форму низкорослости.
В ряде исследований показано, что кратковременный курс лечения ГР (6-12 месяцев) увеличивает скорость роста у подавляющего большинства детей с идиопатической низкорослостью. Ответ на терапию в течение первого года положительно коррелирует с дозой ГР и частотой введения и отрицательно коррелирует со скоростью роста до лечения. На сегодняшний день эффективность ГР у этой категории детей изучена более чем в 20 исследованиях, из которых 3 являются рандомизированными контролируемыми. Так, E.S. McCaughey и соавт. (1998) сообщили о результатах рандомизированного исследования с участием 10 девочек в возрасте 6,2±0,4 года с небольшим ростом, которых лечили ГР в дозе 0,06 мг/кг/сут в течение в среднем 6,2 года. Средний конечный рост у них оказался на 7 см больше, чем в контрольной группе, причем все пациентки в группе лечения достигли своей генетической цели по сравнению с 38% в контрольной группе. E.W. Leshek и соавт. (2004) сообщили, что средний конечный рост у 22 детей с идио­патической низкорослостью (возраст на момент начала лечения – ​12,5±1,6 года), получавших ГР в дозе 0,22 мг/кг/нед (разделенную на три инъекции) в течение в среднем 4,4±1,6 года, был на 0,5 SD больше, чем в контрольной группе. В исследовании K. Albertsson-Wikland и др. (2008) средний конечный рост 49 детей с идиопатической низкорослостью (возраст на момент начала лечения – ​11,5±1,3 года), получавших ГР в дозе 0,033-0,067 мг/кг/нед, был на 0,6 SD больше, чем в контрольной группе.
Во всех исследованиях наблюдалась большая индивидуальная вариабельность ответа на лечение. Был определен ряд факторов, влияющих на конечный результат: возраст начала лечения (чем моложе, тем лучше), рост в начале лечения (чем выше, тем лучше), ответ в течение первого года, доза ГР и средний рост родителей.
Контролируемые исследования по оценке эффективности ГР у детей с идиопатической низкорослостью были недавно проанализированы в метаанализе (A. Deodati, S. Cianfarani, 2011), показавшем увеличение конечного роста на 0,65 SD (около 4 см) по сравнению с контрольной группой.
В целом лечение ГР при идиопатической низкорослости характеризуется благоприятным профилем безопасности, сходным с таковым у пациентов с дефицитом ГР.

Выводы
Лечение ГР показано не только пациентам с соматотропной недостаточностью, но и при ряде других патологических состояний, проявляющихся низкорослостью (синдром Тернера, хроническая почечная недостаточность, синдром Прадера-Вилли, синдром Нунана, дефицит SHOX, идиопатическая низкорослость, рождение с весом и/или ростом, малыми для гестационного возраста). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что лечение ГР полезно при всех этих состояниях, поскольку оно увеличивает конечный рост, а также оказывает положительное влияние на конституцию тела и метаболизм костной ткани.
Поскольку ответ на терапию ГР демонстрирует значительную межиндивидуальную вариабельность, перед принятием решения в каждом отдельном случае следует тщательно рассмотреть клинические, ауксологические и психосоциальные факторы. В целом ответ на терапию ГР заметно коррелирует с возрастом в начале лечения и дозой препарата.
Почти 30-летний опыт использования рекомбинантных препаратов ГР показал, что такое лечение в целом безопасно и не приводит к развитию серьезных нежелательных явлений.

По материалам Loche S., Carta L., Ibba A., Guzzetti C. Growth hormone treatment in non-growth hormone-deficient children. Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism. 2014; 19(1): 1-7.
Список литературы находится в редакции.

Статья напечатана
при поддержке компании Pfizer

Перевод с англ. Натальи Мищенко
WUKGTR0317008