Піретрум дівочий у запобіганні мігрені

Мігрень – це поширене захворювання, що проявляється головним болем у вигляді типових нападів. Відповідно до класифікації Міжнародного товариства з вивчення головного болю (IHS), мігрень можна розподілити на 2 основні підтипи: з аурою (т. зв. класична) та без аури (International Headache Society, 2013). Мігрень без аури проявляється нападами тривалістю 4-72 години; типові головні болі характеризуються однобічною локалізацією, пульсуючим характером, помірною чи значною інтенсивністю, посиленням при звичному фізичному навантаженні, асоціюються з нудотою та/або фотофобією і фонофобією. Особливостями мігрені з аурою є вогнищеві неврологічні симптоми, які зазвичай передують головному болю. Аура переважно розвивається поступово упродовж 5-20 хв та триває менше 60 хв. Головний біль з ознаками мігрені чи без них може супроводжувати ауру або виникати в межах 60 хв після її завершення (International Headache Society, 2013; ВООЗ, 2012).

Крім суттєвого навантаження на кожного пацієнта з огляду на біль, функціональне здоров’я та загальне самопочуття, значущими є поширеність та соціоекономіч­ний вплив мігрені на суспільство в цілому. Дослідження The Global Burden of Disease виявило, що станом на 2010 р. мігрень характеризувалася поширеністю на рівні 14,7% насе­ лення планети, тобто була за цим по­ казником 3-м захворюванням у світі (Vos T. et al., 2012). Мігрень також є 7-ю за частотою специфічною причиною втрати працездатності у всьому світі (Steiner T.J. et al., 2013). Крос-секційне дослідження, що охоплює 55% дорослого населення 8 країн Євросоюзу, оцінило середні щорічні прямі та непрямі витрати, пов’язані з мігренню в дорослого населення віком 18-65 років, у роз­ мірі 1222 євро на одну особу, а за­гальні щорічні витрати – у розмірі 111 млрд євро (Linde M. et al., 2012). У США економічне навантаження, пов’язане з мігренню, оцінюється на рівні 1757 доларів на одну особу при епізодичних нападах та 7750 до­ларів – за умов хронічної мігрені (Munakata J. et al., 2009).

Опис лікувального засобу

Піретрум дівочий (пижмо дівоче, Tanacetum parthenium) – багаторічна трав’яниста рослина, батьківщиною якої є Мала Азія. Пижмо є звичним для Балкан, а на сьогодні поширене на більшості території Європи, Північної та Південної Америки та ін. Піретрум належить до родини ай­стрових (Asteraceae). З лікувальною метою використовується висушене листя та інші надземні частини рос­лини. Пижмо традиційно застосовується при гарячці, запаленнях, гіне­кологічних хворобах, псоріазі, зуб­ному болю, укусах комах, ревматизмі, астмі та болю в шлунку. Екстракт піретруму переважно призначається для запобігання нападам мігрені та пом’якшення супутніх симптомів (Ernst E. et al., 2007; Natural Standard Research Collaboration, 2014; Pareek A. et al., 2011). Препарати пижма пред­ставлені в різних формах та засобах, у т.ч. у вигляді свіжого листя, вису­ шеного перетертого листя, спирто­ вого екстракту та CO₂-екстракту. Що стосується безпечності пижма, токси­кологічні дослідження показали, що тривале профілактичне застосування цієї рослини не впливає на частоту хромосомних аберацій у лімфоци­ тах та мутагенність сечі (Anderson D. et al., 1988). Однак окремі повідом­лення описують розвиток контак­тного дерматиту внаслідок впливу пижма (Burry J.N., 1980; Hausen B.M., Osmundsen P.E., 1983).

Механізм дії

Достеменний механізм дії піре­труму залишається невідомим. Його антимігренозна дія, ймовірно, пов’я­зана з впливом такого біоактивного інгредієнта, як партенолід – сескві­терпеновий лактон (Knight D.W., 1995). Партенолід становить близько 85% усіх сесквітерпенів піретруму і виявляється в листі, але не в стеблах рослини (Pareek A. et al., 2011). Можливо, партеноліди пригнічу­ють продукцію простагландинів, перешкоджають як скороченню, так і розслабленню кровоносних судин, а також знижують секрецію серотоніну (European Scientific Cooperative on Phytotherapy, 2003; Heptinstall S. et al.,1985; 1987; Makheja A. N., Bailey J.M., 1982; Pugh W.J., Sambo K., 1988; Taylor F.R., 2011). Однак згідно з P.J. Goadsby (1997), роль серотоніну у виникненні мігрені є вторинною.

Враховуючи те, що антимігреноз­ною дією характеризуються препа­рати з цільного листя рослини, слід спрямувати увагу на інші компоненти листя піретруму (Awang D., 1998). Цю гіпотезу підтримує голландське до­ слідження, яке вказує на ймовірну важливу роль компонента ефірних олій пижма – хрізантенілацетату (de Weerdt C.J. et al.,1996), який при­гнічує простагландинсинтетазу in vitro та має анальгетичні властивості (Pugh W.J., Sambo K., 1988). Інші дослід­ники також погоджуються, що партено­лід є не єдиним фармакологічно актив­ним складником піретруму (Brown A. et al., 1997; Hendriks H. et al., 1996).

В якості ще одної гіпотези сто­совно антимігренозного впливу пижма було запропоновано дію ме­латоніну, оскільки в листі рослини було виявлено відносно великий вміст цієї речовини, при цьому під час мігренозних атак екскреція мелато­ніну знижується (Murch S.J. et al.,1997; Brun J. et al., 1995).

Загалом прямий хімічний зв’язок між етіологічними чинниками мі­грені та партенолідом чи будь-яким іншим хімічним складником пижма досі не встановлений (Kuritzky A. et al.,1994).

Суперечливі результати клінічних досліджень ролі піретруму в запобі­ганні нападам мігрені, опублікованих у 1980-х та 1990-х рр., можна пояснити відмінностями в силі дії партенолі­дів різних сортів пижма, а також у хімічній стабільності досліджува­них засобів на основі цієї рослини (Willigmann J., Freudenstein J., 1999; Pfaffenrath V. et al., 2002).

Важливість огляду

Певні засоби стандартної профі­лактики мігрені, зокрема пропра­нолол, метопролол, флунаризин, вальпроєва кислота та топірамат, які знижують частоту нападів у дея­ких пацієнтів, асоціюються з побіч­ними ефектами (ПЕ) (Dodick D.W., Silberstein S.D., 2007). Крім того, па­цієнти можуть вважати довготермі­нове медикаментозне лікування мі­грені неприйнятним для себе. Таким чином, виникає потреба в ефективній та безпечній альтернативі. Популяр­ними та зазвичай безрецептурними засобами є рослинні добавки. Систематичний огляд, присвячений фітотерапії у Великобританії, пока­ зав, що 37,1% учасників дослідження в певний період часу застосовували рослинні засоби (Posadzki P. et al., 2013). Враховуючи значну пошире­ ність вживання та потребу в неме­дикаментозних засобах лікування, визначення ефективності та безпеч­ності рослинних препаратів, у т. ч. піретруму дівочого, є надзвичайно важливим.

Методи

До цього огляду було включено плацебо-контрольовані рандомі­ зовані подвійні сліпі дослідження за участю пацієнтів з мігренню будьяких вікових категорій. Авторами оцінювались дослідження з призна­ченням пероральних засобів на ос­нові пижма як єдиного компонента без обмежень у дозуванні. Дослі­ дження, в яких екстракт цієї рослини був одним з активних компонентів лікування або частиною комплексної терапії, до огляду не включалися. В якості первинної кінцевої точки розглядалась частота нападів мігрені, вторинних кінцевих точок – важкість та тривалість атак, частота та інтен­ сивність супутньої нудоти/блювання, загальна оцінка ефективності та на­ явність і характер ПЕ.

Початковий пошук було проведено 28.07.2003, наступні оновлення – 27.01.2009, 12.02.2014 та 27.01.2015. Для зазначеної версії огляду було про­ ведено оновлення пошуку за елек­тронними базами даних CENTRAL (2 014, випуск 12), MEDLINE , EMBASE та AMED (від заснування до 27.01.2015). Також було проаналі­зовано поточні дослідження за до­помогою реєстру контрольованих досліджень, сайту ClinicalTrials.gov та Міжнародної платформи реє­страції клінічних досліджень ВООЗ (ICTRP) станом на 04.02.2015. Крім того, було проведено пошук за вка­заними в статтях бібліографічними джерелами та в особистих архівах ав­торів статті.

Результати

Пошук виявив 11 подвійних слі­пих рандомізованих контрольованих досліджень, 6 з яких відповідали критеріям включення. Загалом у включе­них в огляд дослідженнях взяв участь 561 пацієнт.

Ефективність піретруму дівочого в профілактиці мігрені

E.S. Johnson та співавт. (1985) про­вели дослідження за участю 17 па­цієнтів, які вживали сире листя пижма щодня протягом попередніх 3-4 років. Хворі з класичною мі­гренню тривалістю щонайменше 2 роки з ≤8 нападами на місяць були рандомізовані в групи пижма (2 капсули ліофілізованого порошко­подібного листя по 25 мг щоденно) або ідентичного плацебо. Тривалість лікування – 24 тиж; частота нападів мігрені та появи нудоти/блювання оцінювались за щоденниками хворих. Результати виявили істотне підви­щення кількості нападів на місяць у групі плацебо (3,1±0,8; p<0,02) по­рівняно з початком дослідження, при цьому частота атак у групі пижма залишилася сталою (1,7±0,6). Нудотою та блюванням супрово­джувалась істотно більша кількість нападів у групі плацебо порівняно з групою піретруму (79 проти 42%; p<0,05). Отже, частота нападів ну­доти/блювання в групі піретруму була істотно нижчою, ніж у групі плацебо (39 проти 116; p<0,05). За­гальна оцінка ефективності терапії пацієнтами також показала суттєву різницю на користь пижма (p<0,01): 6 з 8 хворих групи лікування оцінили загальний ефект терапії на рівні від хорошого до відмінного, водночас плацебо таку оцінку надали тільки 3 з 9 учасників. Однак у зв’язку з не­великою кількістю учасників дослід­ження слід з обережністю ставитися до результатів цієї роботи.

J.J. Murphy та співавт. (1988) ран­домізували 72 пацієнта з мігренню в групи пижма (1 капсула сушеного листя 82 мг) або плацебо. Тривалість лікування становила 4 міс, упро­довж 1 міс до початку дослідження призначалось плацебо. Надалі паці­єнти групи плацебо протягом 4 міс приймали піретрум, а пацієнти групи лікування – плацебо. Резуль­ тати оцінювались за щоденниками симптомів мігрені кожні 2 міс. Авто­рами була виявлена істотна різниця в частоті мігренозних атак упродовж 2 міс спостереження: 3,6±0,2 в групі піретруму та 4,7±0,3 в групі плацебо (p<0,005). Серед хворих з класичною мігренню (n=17) кількість нападів на тлі прийому пижма була істотно меншою, ніж у групі плацебо (2,9±0,4 проти 4,3±0,5; p<0,05). Серед пацієн­ тів з мігренню без аури (n=42) різниця також була на користь піретруму, проте показники не досягли рівня істотності (3,9±0,3 в групі лікування та 4,9±0,4 в групі плацебо; p=0,06). Таким чином, у всіх учасників дослі­дження кількість нападів, оцінених пацієнтами як важкі чи дуже важкі, становила 178/424 (42%) в групі пижма та 258/559 (46%) в групі плацебо. Ну­ дота та блювання супроводжували напади у 207/424 (49%) та 313/559 (56%) випадків у групах піретруму та пла­цебо відповідно (p<0,02). Загальна оцінка ефективності, проведена за допомогою візуальної аналогової шкали (мінімум – найгірша, макси­мум – найкраща), показала значущу різницю на користь пижма (74±2 мм, 60±3 мм; p<0,0001). Серед хворих з класичною мігренню загальні по­ казники оцінки лікування були іс­тотно вищими для піретруму, ніж для плацебо (78±4, 57±5 відповідно; p<0,01); серед хворих з мігренню без аури ці значення істотно не відріз­нялися (72±2 для пижма, 61±3 для плацебо).

C.J. de Weerdt та співавт. (1996) включили в дослідження 50 паці­єнтів, у яких мігрень було діагнос­товано відповідно до критеріїв IHS (1988). Хворі, що страждали на мі­грень з аурою чи без неї, отриму­ вали 1 капсулу спиртового екстракту пижма (143 мг) або плацебо щодня. Вступна фаза дослідження передба­чала прийом плацебо упродовж 1 міс для усіх пацієнтів. Дослідники не ви­явили істотного впливу лікування на кількість чи інтенсивність мігре­ нозних атак. Оскільки до остаточного аналізу було включено тільки 44 учас­ники, слід обережно інтерпретувати отримані результати з огляду на неве­лику групу спостереження.

Дослідження D. Palevitch та спі­вавт. (1997) включа ло 57 хворих з мігренню віком 9-65 років. Під час відкритої підготовчої фази до­ слідження кожен пацієнт отриму­ вав 100 мг порошку сушеного листя піретруму щоденно протягом 2 міс. Згодом, під час подвійної сліпої фази, 1 група упродовж 30 днів отримувала плацебо, при цьому 2-га продовжила приймати пижмо (фаза 1). Надалі па­ цієнти групи лікування переходили до групи плацебо і навпаки (фаза 2). Інтенсивність нападів мігрені виз­ началася пацієнтами за числовою шкалою від 0 («немає болю») до 10 («найбільш інтенсивний біль»); важ­кість нудоти/блювання – за числовою аналоговою шкалою та спеціальною анкетою. Результати відкритої фази продемонстрували істотне зни­ження інтенсивності мігренозного болю на 4,27 пункту за 10-бальною шкалою після лікування листям піретруму порівняно з початковими величинами (p<0,001). У 1-й фазі до­слідження спостерігалося зниження інтенсивності мігрені в групі пижма (на 1,5±0,7) та зростання в групі пла­цебо (на 1,6±0,9) (p<0,01). У 2-й фазі ця тенденція зберігалася: інтенсив­ність мігрені знизилась у хворих, що застосовували піретрум (на 4,0±1,1), та зросла у хворих, що приймали плацебо (на 1,4±1,1). Спостерігалася також істотна різниця (p<0,001) у ви­раженості нудоти та блювання на ко­ ристь піретруму.

V. Pfaffenrath та співавт. (2002) про­вели подвійне сліпе плацебо-контро­льоване багатоцентрове рандомізоване дослідження (n=147), в якому 3 режими дозування СО₂-екстракту пижма (2,08, 6,25 або 18,75 мг 3 р/день щодня протягом 12 тиж) порівнюва­лися з плацебо. В якості первинної кінцевої точки розглядалася загальна кількість нападів мігрені впродовж останніх 28 днів лікування порівняно з початковим показником. Автори не знайшли статистично значущої різниці, однак при аналізі окремих підгруп групи лікування було ви­явлено, що серед хворих з кількістю нападів мігрені на місяць ≥4 (n=49) екстракт пижма в дозі 6,25 г пока­зав істотну перевагу над плацебо (p=0,02).

H.C. Diener та співавт. (2005) про­вели подвійне сліпе плацебо-контр­ольоване багатоцентрове рандомізо­ване дослідження за участю хворих, в яких діагноз мігрені було постав­лено відповідно до критеріїв IHS (2000). Після 4-тижневого скринін­ гового періоду без профілактичних заходів 218 учасників було рандомі­ зовано до груп 6,25 мг CO₂-екстракту пижма (n=108) або плацебо (n=110) 3 р/день щодня протягом 16 тиж. Пер­винною кінцевою точкою вважали загальну кількість нападів мігрені упродовж 1-го та 2-го етапів ліку­вання тривалістю по 28 днів кожен порівняно з початковою кількістю. Ефективність лікування була проаналізована в групі з 170 пацієнтів (пижмо: n=89, плацебо: n=81). Про­тягом 5-12 тижнів лікування частота нападів мігрені знизилась на 1,9 (з 4,8 до 2,9 атак/міс) у групі лікування та на 1,3 (з 4,8 до 3,5 атак/міс) у групі плацебо (p=0,0456). У групі терапії піретрумом також виявилась істотно більша кількість пацієнтів, які відпо­ віли на лікування, тобто осіб, в яких частота нападів знизилася більше ніж удвічі (30,3 проти 17,3% у групі плацебо; p=0,047), а також знизилася кількість днів на місяць з наявними симптомами мігрені (p=0,0353). Група пижма характеризувалася вищими показниками загальної ефективності як за оцінкою пацієнтів (p=0,024), так і на думку дослідників (p=0,035).

Безпека

Частка учасників, в яких спосте­рігалися ПЕ, істотно відрізнялась у різних дослідженнях, однак ста­тистично значущої різниці між час­тотою виникнення ПЕ в групі пла­цебо та групі лікування піретрумом у жодному дослідженні виявлено не було. Крім того, у 3 дослідженнях відзначено вищу частоту ПЕ під час застосування плацебо порівняно з піретрумом (Diener H.C. et al., 2005; Johnson E.S. et al., 1985; Murphy J.J. et al., 1988). C.J. de Weerdt та співавт. (1996) повідомили, що в жодного учасника дослідження не спостеріга­лося ПЕ. У випробуванні H.C. Diener та співавт. (2005) у 8,4% учасників групи пижма та 10,2% групи пла­цебо розвивалися ПЕ. V. Pfaffenrath та співавт. (2002) встановили частоту ПЕ на рівні 12,8-30,6% у групах різ­ного дозування екстракту піретруму та 28,6% в групі плацебо. E.S. Johnson та співавт. (1985) показали, що ПЕ виявлялися в 74% учасників групи лікування та 100% групи плацебо. J.J. Murphy та співавт. (1988) також вказують на нижчу частоту ПЕ в групі лікування піретрумом (28/72 проти 36/72 в групі плацебо).

Отже, виявлені ПЕ були помірно інтенсивними та оборотними. Най­більш часто зустрічалися шлунко­во-кишкові розлади. E.S. Johnson та співавт. (1985) виявили біль і скутість у суглобах та м’язах, а також симптоми з боку центральної нерво­вої системи (нервовість, тривожність, розлади сну) у 13 з 17 пацієнтів у фазі прийому плацебо після лікування піретрумом. Автори вважають, що ці ознаки в сукупності з відновленням симптомів мігрені є проявами істин­ного синдрому пост-піретруму, який може виникати за умов довготрива­лого вживання засобів на основі цієї рослини.

Серйозних ПЕ, пов’язаних з до­сліджуваним препаратом, не було виявлено в жодному з проаналізова­них досліджень. Загалом ПЕ, асоці­ йованими з вживанням піретруму, було мотивовано 13 відмов від по­дальшої участі в дослідженні, ПЕ, пов’язаними з плацебо – 8. ПЕ, що призводили до припинення участі в дослідженнях, переважно мали гастроінтестинальну природу. При­значення пижма не впливало на артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, масу тіла, а також гема­ тологічні та біохімічні показники в жодному з включених в огляд до­сліджень.

Обговорення

Таким чином, результати вклю­чених в огляд 6 досліджень є різно­рідними та надають докази низької якості. На підставі аналізу результатів недавніх випробувань (Diener H.C. et al., 2005) можна зробити висно­вок, що засоби на основі піретруму здатні знижувати частоту нападів мі­грені на 0,6 атак/міс порівняно з пла­цебо. Результати стосовно вторинних кінцевих точок залишаються непере­конливими.

Статистично значуще зниження частоти нападів мігрені було виявлено у 2 дослідженнях (Diener H.C. et al., 2005; Johnson E.S. et al., 1985), а також певних підгрупах інших випробувань, зокрема осіб з класичною мігренню (мігренню з аурою) (Murphy J.J. et al., 1988). 1 дослідження не виявило від­мінностей у групах плацебо та піре­труму (de Weerdt C.J. et al., 1996).

Із 5 досліджень, що оцінювали інтенсивність мігренозних атак (de Weerdt C.J. et al., 1996; Diener H.C. et al., 2005; Murphy J. J. et al., 1988; Palevitch D. et al., 1997; Pfaffenrath V. et al., 2002), тільки робота V. Palevitch та співавт. (1997) продемонстру­вала значуще покращення під впливом лікування. Три випробу­вання, що оцінювали тривалість нападів, не показали істотних від­мінностей між групами лікування та плацебо (Diener H.C. et al., 2005; Murphy J.J. et al., 1988; Pfaffenrath V. et al., 2002). Покращення загальної оцінки стану спостерігалося у ви­пробуваннях E. S. Johnson та спі­вавт. (1985) і H.C. Diener та співавт. (2005), а також у підгрупі хворих з класичною мігренню дослідження J.J. Murphy та співавт. (1988). Частота нудоти та блювання знизилася згідно з результатами E.S. Johnson та співавт. (1985), J.J. Murphy та співавт. (1988) і D. Palevitch та співавт. (1997), при цьому V. Pfaffenrath та співавт. (2002) не виявили жодної різниці за цим показником.

ПЕ в проаналізованих дослі­ дженнях загалом були помірними та оборотними. Найбільш часто від­значались утворення виразок рото­вої порожнини та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, осо­бливо за умов довготривалого за­ стосування препаратів піретруму. Таких проблем можливо уникнути, застосовуючи більш ретельно очи­щені засоби на основі пижма. Де­ якими авторами було описано син­дром пост-піретруму, який виникав у довготривалих користувачів цього засобу після припинення лікування (Johnson E.S. et al.,1985). Отримані дані свідчать про відносну безпеку застосування пероральних препа­ ратів пижма. Однак для виявлення важких чи рідкісних ПЕ, а також ПЕ за умов довготривалого застосування існує потреба в більшій кількості ін­ формації.

Суперечливість отриманих ре­зультатів можна пояснити тим, що проаналізовані дослідження характеризувались суттєвими відмінно­стями в дизайні, складі учасників, формі рослинного засобу (сухий порошковий екстракт пижма, спир­товий та CO₂-екстракт) і критеріями кінцевих точок. Крім того, більшість досліджень включали малу кількість учасників, особливо в окремих під­ групах.

Пацієнтів було попереджено про необхідність припинення вживання будь-яких інших засобів для профілактики мігрені, проте застосування анальгетиків для ліквідації гострих нападів було дозволено, і частота його аналізувалася в 4 з проаналізованих досліджень. Вищий рівень спожи­вання анальгетиків у групі плацебо було показано у 2 із них (de Weerdt C.J. et al., 1996; Johnson E.S. et al., 1985), в одному не було виявлено різниці між групами лікування та плацебо (Pfaffenrath V. et al., 2002), а ще одне не включило дані стосовно вживання анальгетиків до кінцевого огляду (Diener H.C. et al., 2005).

Висновки: впровадження в практику

Отже, щодо ефективності застосу­вання піретруму для профілактики мігрені існує доказова база низької якості. Недавнє дослідження про­демонструвало зниження частоти нападів мігрені на 0,6 на місяць при лікуванні піретрумом порівняно з плацебо. Результати більш давніх досліджень, які характеризувалися меншою кількістю учасників, відмін­ностями дизайну та різними формами цього лікарського засобу, були супе­речливими. Препарати піретруму ді­вочого добре переносяться, значних ПЕ виявлено не було.

Отримані в зазначеному огляді загалом позитивні результати потре­бують підтвердження в більш масштабних та ретельних дослідженнях. Слід вжити усіх заходів для мінімізації відмінностей між випробуваннями шляхом чіткого визначення кінцевих точок та методів їх оцінки відповідно до рекомендацій IHS (Tfelt-Hansen P. et al., 2012). Майбутні дослідження по­ винні застосовувати стандартизовані екстракти піретруму та залучати учас­ ників з діагнозом мігрені, встановле­ним відповідно до чітких критеріїв.

ІНФОРМАЦІЯ

Джерело: Wider B., Pittler M.H., Ernst E. Feverfew for preventing migraine. Cochrane Database of Systematic Reviews, 4/2015

Переклад: Лариса Стрільчук