Таргетная терапия: новые возможности лечения глиобластом

Статья в формате PDF.

В рамках VІ Cъезда нейрохирургов Украины, проходившего 14-16 июня в г. Харькове, состоялся сателлитный симпозиум, посвященный возможностям таргетной терапии глиобластомы. Докладчики акцентировали внимание на актуальности проблемы в Украине и современных возможностях лечения этого серьезного заболевания.

С докладом на тему «Комплексная терапия глиобластомы» выступил главный эксперт МЗ Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Алексеевич Ковалев. Он напомнил, что опухоли головного мозга составляют от 3 до 6% всех новообразований в организме человека и по распространенности занимают 1-2 место у детей и 3-5 место у взрослых. Глиобластомы составляют основную часть (20,3%) среди всего разнообразия опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и характеризуются неблагоприятным прогнозом. Если при пилоцитарной астроцитоме медиана выживаемости составляет > 10 лет и возможно излечение путем хирургического вмешательства, при высокодифференцированной астроцитоме – > 5 лет, анапластической астроцитоме – 3 года, то при мультиформной глиобластоме всего лишь 1 год.

Основными факторами риска являются: опухоли в семейном анамнезе, наличие генетических синдромов (нейрофиброматоз 1 и 2 типа, синдром Ли-Фраумени, синдром фон Хиппель-Линдау, синдром Тюркот, туберкулезный склероз), облучение зоны головного мозга. Прогноз также зависит от возраста пациента, его соматического статуса, неврологических функций, продолжительности симптомов, гистологических данных и объема оперативного вмешательства.

В 10% случаев больные умирают до выявления опухоли, в иных случаях (15%) пациенты не могут перенести терапию, 9% отказываются от лечения, 13% получают только хирургическую или лучевую терапию и 52% будут получать только системное лечение.

При такой тактике медиана общей выживаемости (ОВ) составляет 15-19 мес, 2-летняя выживаемость достигает 25-30%, а выживаемость без прогрессирования (ВБП) – 6-7 мес (NCCN, 2007).

На сегодняшний день ЛТ опухолей ЦНС при помощи технологии RapidArc^® признана основной и подразумевает визуальный контроль с модуляцией интенсивности (технологии IMRT и IGRT) и возможностью одновременного изменения формы, интенсивности пучка, а также угловой скорости вращения линейного ускорителя. Другими опциями ЛТ являются трехмерная конформная радиотерапия, стереотаксическая радиохирургия и брахитерапия.

По данным исследования RTOG, в котором изучались различные подходы к ЛТ при глиобластоме, улучшение результатов получено благодаря облучению самой опухоли, а не всего головного мозга, применению технологии IMRT и IGRT при дозах облучения в 60-65 Гр, а также в случае использования ЛТ в сочетании с темозоломидом (R. Cardinale et al., 2006; M. Tsao et al., 2005; J. Chang et al., 2007).

Темозоломид представляет собой пролекарство, которое при пероральном применении быстро адсорбируется, подвергается спонтанному гидролизу в системном кровотоке, превращаясь в активный метаболит, который проникает через гематоэнцефалический барьер. Это алкилирующий агент 2-го поколения, который оказывает антипролиферативное действие посредством алкилирующего аддукта ДНК через механизм метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (MGMT). Потеря MGMT приводит к нарушению репарации ДНК, таким образом, опухоли с дефицитом MGMT будут более чувствительны к алкилирующим агентам 2-го поколения. Выявление экспрессии MGMT и статуса р53 в тканях глиобластомы может помочь определить тех пациентов, которые будут отвечать на терапию темозоломидом.

Глиобластома является сложной для лечения опухолью. Это обусловлено целым рядом факторов, таких как:

• биологическая агрессивность опухоли;
• локализация в головном мозге;
• наличие гематоэнцефалического барьера;
• распространение опухолевых клеток на вещество головного мозга;
• влияние микроокружения (гипоксия, интерстициальное давление, ангиогенез);
• первичная резистентность к конвенциальной терапии;
• нейротоксичность терапии, направленной на глиому.

Профессор А.А. Ковалев напомнил, что гипоксия тканей играет ключевую роль в снижении эффективности ЛТ: при содержании кислорода менее 10 мм рт. ст. опухолевые клетки проявляют радиорезистентность.

Несмотря на все сложности, в последние годы результаты лечения глиобластомы значительно улучшились. Кроме того, за счет поиска прогностических биомаркеров будут и далее расширяться возможности для прогнозирования ответа на терапию. Так, исследование генома человека позволило выделить 3 молекулярных подтипа глиобластом (The Cancer Genome Atlas, 2008):

1. классический (1 p/19q co-deleted tumours);
2. невральный (isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant);
3. мезенхимальный (IDH wild-type, mostly higher WHO grade (III or IV).

Эффективность препарата Авастин^® у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой оценивалась в исследовании III фазы AVAglio, в котором ЛТ применялась в сочетании с терапией темозоломидом и бевацизумабом. Это исследование показало улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) с сохранением качества жизни и снижением дозы кортикостероидов, но не улучшение общей выживаемости (ОВ) у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой. Первичные конечные точки исследования AVAglio включали ОВ и ВБП по оценке исследователей. Вторичные конечные точки включали ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета, 1-летнюю и 2-летнюю выживаемость, качество жизни, а также оценку профиля безопасности. Так, у пациентов, которые принимали Авастин^® в комбинации с ЛТ и ХТ, наблюдалось увеличение показателя медианы ВБП на 4,4 мес по сравнению с теми, кто получал ЛТ и ХТ в комбинации с плацебо (10,6 против 6,2 мес). Выживаемость в течение года составила 66% в группе пациентов, принимавших плацебо, в сравнении с 72% пациентов, которые принимали Авастин^®.

В то же время исследование RTOG 0825 показало, что добавление препарата Авастин^® к основной терапии приводило к более частому снижению когнитивных функций по сравнению со стандартной химиолучевой терапией. Поэтому открытым остается вопрос, улучшает ли бевацизумаб качество жизни.

Исследования, в которых Авастин^® применялся при рецидиве глиобластомы, показали, что данный препарат обеспечивает достоверные клинические преимущества, в частности позволяет уменьшить отек головного мозга, снижает необходимость использования кортикостероидов, а также обеспечивает радиологический ответ у 25-40% пациентов. Авастин^® уменьшает проницаемость сосудов и снижает перитуморальный отек. Кроме того, на фоне терапии бевацизумабом отмечено уменьшение выраженности неврологических симптомов в случае лучевого некроза. Все эти эффекты создают условия для проведения ЛТ в режиме гипофракционирования, который в других случаях используется редко в связи с риском симптоматического лучевого некроза и отека головного мозга.

 Руководитель отдела адъювантных методов лечения опухолей центральной нервной системы ГУ «Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Александр Яковлевич Главацкий представил клинический опыт применения таргетной терапии у пациентов с глиобластомой.

Докладчик напомнил, что таргетная терапия предполагает воздействие на четко определенные молекулярные мишени, вовлеченные в процесс неопластической трансформации. Глиобластома характеризуется выраженной васкуляризацией тканей, клетки данной опухоли избыточно продуцируют проангиогенные факторы, в том числе сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) играющий ключевую роль в механизме опухолевого неоангиогенеза. В связи с этим наиболее перспективными для клинического применения являются таргетные препараты, которые избирательно блокируют VEGF. К доступным в настоящее время ингибиторам ангиогенеза относятся ингибиторы EGFR (эрлотиниб (Тарцева^®), гефитиниб) и моноклональное антитело против VEGF – бевацизумаб (Авастин^®). На сегодняшний день Авастин^® является единственным анти-VEGF препаратом, который разрешен к применению при глиобластоме.

В настоящее время бевацизумаб одобрен Национальной онкологической сетью США (NCCN) для лечения рецидива анапластических глиом в комбинации с химиотерапией (рекомендации NCCN, 2015 г.). В последние годы широко исследуется эффективность и безопасность гипофракционной стереотаксической радиотерапии и радиохирургии в комбинации с препаратом Авастин^® для лечения рецидивов глиобластом после стандартного комплексного лечения. Полученные результаты требуют дальнейшего изучения в рандомизированных исследованиях.

Основанием для утверждения препарата Авастин^® в терапии глиобластом стали результаты исследования II фазы BRAIN. В этом исследовании приняли участие 167 пациентов с гистологически подтвержденной глиобластомой, с прогрессированием заболевания после первичного лечения темозоломидом в сочетании с лучевой терапией. Основными критериями эффективности были частота объективного ответа (ЧОО) и ВБП в течение 6 мес. Дополнительными критериями эффективности были продолжительность ответа на лечение, ОВ, ВБП и безопасность. В исследовании BRAIN оценивалось действие препарата Авастин^® при введении дозы 10 мг/кг каждые 2 недели в качестве монотерапии или в сочетании с иринотеканом, прием препаратов продолжался до прогрессирования заболевания или проявлений летальной токсичности. В группе пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом, ЧОО составила 25,9% (доверительный интервал – ДИ – 17,0-36,1), а продолжительность ответа – 4,2 мес (ДИ 3,0-5,7) (H.S. Friedman, M.D. Prados, P.Y. Wen et al., 2009).

В другом клиническом исследовании NCI среди 56 пациентов с рецидивирующей глиобластомой Авастин^® в монотерапии продемонстрировал ЧОО 19,6% (10,9-31,3) при продолжительности ответа 3,9 мес (ДИ 2,4-17,4). Таким образом, все исследования, в которых бевацизумаб применялся в лечении пациентов с рецидивирующей глиомой, продемонстрировали преимущества в отношении ЧОО и продолжительности ответа.

Профессор А.Я. Главацкий представил данные практического опыта по применению бевацизумаба. Препарат получали 27 пациентов (17 мужчин и 10 женщин) при прогрессировании роста злокачественных глиом, в 23 случаях диагностированы глиобластомы, в 4 – анапластические астроцитомы, близкие к глиобластомам. В 8 случаях гистологический тип опухоли был верифицирован путем стереотаксической биопсии, в 19 – по материалам, полученным при хирургической резекции разной степени радикальности. Авастин^® назначался из расчета 7-10-12 мг/кг массы тела, в среднем 800 мг на курс. Количество курсов составило от 4 до 8 с интервалом в 3 недели. Согласно протоколу, в обязательном порядке Авастин^® применялся в комбинации с адъювантной ХТ темозоломидом.

Побочные эффекты, связанные с применением бевацизумаба, не наблюдались. Объективный ответ по данным нейровизуализации получен в 88,8% случаев, полный ответ – в 25,9%. С целью оценки объективного ответа на лечение (псевдоэффект, кратковременный и долгосрочный эффект) пациентам дважды проводилось МРТ-исследование с контрастированием с интервалом в 4 недели. Эти данные подтверждают целесообразность применения препарата Авастин^® в схемах комплексного лечения злокачественных глиом, поскольку антиангиогенная терапия увеличивает перфузию крови в опухоли, доставку химиопрепаратов и кислорода и тем самым повышает эффективность ХТ. Также продолжается исследование эффективности и безопасности гипофракционной стереотаксической радиотерапии и радиохирургии в комбинации с бевацизумабом при рецидивах глиобластом после стандартного лечения.

Таким образом, в настоящее время наиболее перспективной стратегией в лечении гилобластом является таргетное воздействие на сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF, который играет ключевую роль в механизме неоваскуляризации опухолей. Результаты из клинической практики подтверждают целесообразность применения бевацизумаба (Авастин^®) в схемах комплексного лечения рецидивирующих злокачественных глиом, поскольку анти-VEGF терапия повышает эффективность антибластической ХТ.

Подготовила Екатерина Марушко