Современный взгляд на лечение рефрактерной артериальной гипертензии

По материалам научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине», 24-26 мая, г. Киев

Доклад заведующей кафедрой кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктора медицинских наук, профессора Веры Иосифовны Целуйко, представленный в рамках данного мероприятия, был посвящен врачебной тактике при рефрактерной артериальной гипертензии (РАГ).

– Резистентной (рефрактерной) артериальная гипертензия (АГ) считается, когда назначение в адекватных дозах 3 антигипертензивных препаратов (АГП), одним из которых является диуретик, не обеспечивает достижения целевого уровня артериального давления (АД). Согласно данным разных авторов, частота РАГ колеблется в пределах от 5 до 18%. Различают истинную РАГ и псевдорезистентную АГ. Истинная РАГ действительно имеет место только у 5-10% пациентов, у которых АД не удается контролировать; в большинстве же случаев, ликвидировав причины псевдорезистентности, можно добиться эффективного снижения АД. Наиболее распространенными причинами РАГ являются низкая приверженность к лечению и нерациональный режим назначения медикаментов, именно они наблюдаются у 2/3 пациентов.

Врачебная тактика при подозрении на РАГ включает следующие шаги: подтверждение резистентности гипертензии (офисное АД >140/90 мм рт. ст. или >130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом либо хронической болезнью почек (ХБП) на фоне приема в оптимальных дозах 3 АГП, один из которых диуретик; целевое офисное давление на фоне приема >4 АГП); исключение псевдорезистентности (определение приверженности к лечению, исключение АГ белого халата при помощи суточного или домашнего мониторирования АД); выявление и модификация факторов, влияющих на развитие АГ (ожирение, низкая физическая активность, чрезмерное употребление поваренной соли, дефицит клетчатки в рационе, злоупотребление алкоголем); скрининг вторичных причин АГ (синдром ночного апноэ, первичный гиперальдостеронизм, хроническая почечная недостаточность (ХПН), стеноз почечных артерий, феохромоцитома, синдром Кушинга, коарктация аорты). При подтверждении РАГ следует модифицировать фармакологическое лечение одним или несколькими из приведенных далее способов: усилить диуретическую терапию, добавить антагонисты рецепторов альдостерона, применить комбинацию нескольких средств с разными механизмами действия, назначить петлевые диуретики (пациентам с ХПН и больным, принимающим вазодилататоры).

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о значительной роли вторичного гиперальдостеронизма в развитии РАГ (Gaddam K. K. et al., 2008). У 20% пациентов с РАГ повышен уровень альдостерона, у 60% таких больных снижена активность ренина, и у 35% увеличено соотношение альдостерон/ренин. Анализ данных 2 тыс. пациентов выявил связь между уровнями альдостерона в крови и суточной моче со степенью ожирения, что обосновывает целесообразность применения антагонистов рецепторов альдостерона не только при РАГ, но и в случае гипертензии, связанной с повышенной массой тела (Dudenbostel T. et al., 2016).

Альдостерон является гормоном стероидной природы, который синтезируется преимущественно клубочковой зоной коркового вещества надпочечников под влиянием ангиотензина II. Этот гормон увеличивает реабсорбцию натрия и воды в почечных канальцах, параллельно снижая реабсорбцию калия и магния. В норме альдостерон определяет 10% реабсорбции натрия, однако в условиях продолжительной гиперактивации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), наблюдающейся при АГ, хронической сердечной недостаточности и ХБП со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), способность альдостерона задерживать натрий и воду многократно возрастает (Delcayre C., Swynghedauw B., 2002; Lemarie C. A. et al., 2008; Guichard J. L. et al., 2013).

Альдостерон реализует обширный каскад неблагоприятных изменений в сердце и сосудах, в частности стимулирует синтез коллагена I и II типа с дальнейшим развитием миокардиального фиброза; потенцирует процессы локального воспаления в эндотелии средних и мелких венечных сосудов, а также в периваскулярных зонах миокарда; увеличивает количество рецепторов ангиотензина ІІ 1 типа в сердечно-сосудистой системе, усиливая эффекты РААС; нарушает целостность эндотелия периферических сосудов, способствуя развитию и прогрессированию атеросклероза; угнетает эндотелийзависимую вазодилатацию путем блокады NO-синтазы и снижения чувствительности эндотелиоцитов к образовавшемуся оксиду азота; активирует апоптоз и ремоделирование сердца и сосудов (Brilla C. G. et al., 1992; Brown N. J., 2005).

Таким образом, гиперальдостеронемия при АГ обладает неблагоприятным клиническим значением, а именно: способствует развитию РАГ; увеличивает риск фибрилляции предсердий и других аритмий; стимулирует возникновение и прогрессирование сердечной недостаточности; индуцирует нарушение метаболизма инсулина в скелетных мышцах и появление метаболического синдрома; ухудшает NO-зависимую вазодилатацию; ведет к дисфункции сосудов и развитию атеросклероза (Bachud M. et al., 2006; Stas S. et al., 2007).

В рекомендациях Американского общества гипертензии (2015) указано, что назначение антагонистов минералокортикоидов дополнительно к 3 стандартным группам препаратов (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ (БРА), антагонисты кальция, диуретики) является эффективным способом снижения АД при РАГ.

Действие антагонистов минералокортикоидов изучено во многих клинических исследованиях. Так, масштабное проспективное испытание ASCOT показало, что добавление спиронолактона в дозе 35-50 мг/сут к комбинации амлодипина с периндоприлом или атенолола с гидрохлортиазидом в случае неэффективности последних приводило к среднему снижению систолического АД на 21,9 мм рт. ст., диастолического – на 9,5 мм рт. ст. При этом на эффект спиронолактона не влияло применение тиазидных диуретиков или ИАПФ (Chapman N. et al., 2007). В двойном слепом параллельном исследовании ASPIRANT установлено достоверное снижение амбулаторного, дневного и ночного АД у больных с РАГ под влиянием спиронолактона в дозе 25 мг/сут по сравнению с приемом плацебо (Vaclavik J. et al., 2011; 2014). Авторы крупного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролированного исследования PATHWAY-2 сообщили о более выраженном действии спиронолактона при неконтролируемой 3 стандартными препаратами АГ по сравнению с таковым на фоне плацебо, терапии доксазозином и бисопрололом: разница в показателе снижения систолического АД составила 8,7; 4,03 и 4,48 мм рт. ст. соответственно (Williams B. et al., 2015).

Несмотря на обширную доказательную базу спиронолактона, рекомендации Американского общества гипертензии для клинической практики (2015) содержат утверждение о том, что антагонист минералокортикоидов эплеренон имеет лучшую переносимость, в связи с чем его следует рассматривать как следующий (четвертый) препарат после стандартных ИАПФ/БРА, антагонистов кальция и диуретиков. Согласно этим же рекомендациям, учитывая побочные эффекты антиминералокортикоидных средств, спиронолактон следует применять в дозе ≤25 мг или отдавать предпочтение более селективному эплеренону.

Преимуществами эплеренона по сравнению со спиронолактоном являются уже упомянутая большая селективность; более мягкая и устойчивая блокада минералокортикоидных рецепторов; быстрое наступление эффекта (в отличие от пролекарства спиронолактона эплеренон является активным веществом); отсутствие негативного влияния на уровень гликозилированного гемоглобина; более высокая электролитная безопасность (реже вызывает гиперкалиемии по сравнению со спиронолактоном); отсутствие взаимодействия с дигоксином.

Эплеренон тщательно изучен в научных исследованиях. D. A. Calhoun и W. B. White (2008) обследовали пациентов (n=52) с РАГ, принимавших в среднем 3,7 АГП в день. Добавление к лечению до 50 мг эплеренона позволило более чем половине (n=31) участников достичь целевого АД уже через 12 нед терапии. Средний уровень снижения систолического АД составил 17,6 мм рт. ст., диастолического – 7,9 мм рт. ст.

Подобные результаты были получены и K. Eguchi (2016): японские ученые пришли к выводу, что дополнительное назначение эплеренона больным с РАГ эффективно снижает домашнее и суточное АД даже при выявлении минимального влияния на офисные показатели. Кроме того, авторы отметили благоприятное действие эплеренона на эндотелиальную функцию на фоне отсутствия существенных побочных эффектов.

Эффекты эплеренона не ограничиваются выраженными антигипертензивными свойствами. В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании A. Schneider и соавт. (2017) установлено достоверное снижение массы миокарда левого желудочка под влиянием эплеренона (50 мг/сут на протяжении 6 мес) по сравнению с соответствующим показателем при приеме плацебо. T. Kalizki и соавт. (2017) продемонстрировали, что эплеренон снижает жесткость аорты у пациентов с РАГ независимо от уменьшения АД, что ведет к минимизации риска кардиоваскулярных осложнений у таких больных. Крупное двойное слепое радомизированное исследование с участием пациентов с протеинурией и СКФ ≥50 мл/мин/1,73 м2 (n=336, период наблюдения – 3 года) показало, что дополнение эплереноном терапии ингибиторами РААС обеспечивает дополнительный ренопротекторный эффект со снижением альбуминурии. Значения альбуминурии снизились на 17,3% в группе эплеренона и на 10,3% в группе плацебо (абсолютная разница – 27,6%; p=0,0222). Побочные реакции, включая гиперкалиемию, встречались одинаково часто в обеих группах (EVALUATE Study Group collaborators, 2015).

Антагонисты минералокортикоидов, в частности эплеренон, влияют и на отдельные причины рефрактерности гипертензии, например ХБП. Метаанализ 19 исследований с участием в общей сложности 1646 пациентов, выполненный G. Currie и соавт. (2016), выявил, что дополнение антигипертензивной терапии антагонистами минералокортикоидов наряду с благоприятным влиянием на систолическое и диастолическое АД способствует уменьшению микро- и макропротеинурии.

Еще одним фактором резистентности АГ является синдром обструктивного апноэ сна (СОАС). В исследовании B. Krasinska и соавт. (2016) обнаружено позитивное влияние эплеренона на АД, жесткость сосудов и клинические проявления СОАС согласно данным полисомнографии. Что касается модифицируемых факторов риска АГ, то L. Ghazi и соавт. (2016) сообщили о высокой эффективности антагонистов альдостерона у пациентов, употребляющих большое количество поваренной соли. Следует отметить, что канадские рекомендации по лечению АГ рассматривают антагонисты альдостерона как препараты четвертого и даже третьего ряда в лечении АГ, особенно у лиц с повышенной массой тела или гипокалиемией.

Таким образом, среди патогенетических основ истинной РАГ одно из ведущих мест занимает вторичный гиперальдостеронизм. Назначение эплеренона, новейшего антагониста альдостерона, позволяет достичь выраженного снижения АД до целевых показателей у больных с РАГ, а также обеспечивает дополнительные благоприятные эффекты (снижение массы миокарда левого желудочка и жесткости артерий; минимизацию проявлений СОАС, уменьшение микро- и макропротеинурии). Добавление эплеренона к стандартной терапии АГ ведет к улучшению показателей давления на фоне отсутствия значительных побочных эффектов.

Подготовила Лариса Стрильчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (412-413), серпень 2017 р.