Гормон стресса копептин – новый нейроэндокринный биомаркер при остром инфаркте миокарда

12.10.2017

Cтатья в формате PDF

В последнее время значительно вырос интерес исследователей к звену системы нейрогормональной регуляции – каскаду пептидов вазопрессина. Аргинин-вазопрессин (АВП), также известный как антидиуретический гормон, играет ключевую роль во многих физиологических и патофизиологических процессах в организме. Основная роль АВП заключается в сохранении воды почками (повышение АВП приводит к снижению объема выделяемой мочи), тем самым способствует осмотическому и кардиоваскулярному гомеостазу. Он также обладает гомеостатическим и эндокринным действием, оказывает влияние на нервную систему. Повышенное внимание к системе АВП прежде всего обусловлено открытием нового биомаркера, отражающего активность данной системы у больных с сердечно-сосудистой патологией. Этим биомаркером является копептин, который представляет собой С-терминальный гликопротеин, предшественник АВП. Впервые он был выделен в 1972 г. D. Holwerda из задней доли гипофиза свиньи.
Копептин – это гликозилированный пептид с молекулярной массой 5000 Да из 39 аминокислот, основную часть которых составляет лейцин.

Синтез АВП и копептина

Про-АВП, предшественник пептида АВП, продуцируется и высвобождается путем 2 отдельных эндокринных механизмов, которые взаимодействуют на нейрональном уровне (рис. 1).

Первый механизм. Про-АВП продуцируется в крупноклеточных нейронах супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Во время аксонного транспорта про-АВП к задней доле гипофиза образуются АВП, нейрофизин II и копептин (рис. 2).

В результате каскада ферментативных реакций (под действием эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы) про-АВП превращается в АВП, нейрофизин II и копептин. Процесс обычно завершается на уровне нейрогипофиза. Все три пептида в дальнейшем секретируются из нейрогипофиза под действием гемодинамической или осмотической стимуляции.

Второй механизм. Про-АВП синтезируется в парвоцеллюлярных нейронах гипоталамуса. Это область, где высвобождается кортикотропин-рилизинг-гормон. Образующийся при этом АВП попадает в гипофизарную портальную систему и действует на эндокринные клетки аденогипофиза.

Физиологические функции АВП/копептина

АВП представляет собой циклический нонапептид с внутримолекулярной дисульфидной связью между аминокислотами Cys4 и Cys9. Высвобождение АВП оказывает действие на клетки через взаимодействие с тремя рецепторами G-белка: сосудистым рецептором AV1R, почечным AV2R и нейроэндокринным AV3R. Для АВП наиболее распространенными и преобладающими являются рецепторы AV1R. Их физиологическое действие реализуется посредством активации Gq-белков и каскада фосфолипазы С/инозитол-3-фосфата/протеинкиназы С, что приводит к повышению уровня внутриклеточного кальция. Рецепторы локализованы в эндотелиальных клетках гладких мышц, клетках надпочечников, миометрии, мочевого пузыря, адипоцитов, гепатоцитов, тромбоцитов, медуллярных клетках почек, собирательных трубочек, селезенке, яичках и во многих структурах ЦНС. Через рецепторы AV1R ангиотензин-вазопрессин может индуцировать вазоконстрикцию артериол, сердечный ионотропизм, агрегацию тромбоцитов, стероидогенез в надпочечниках, печеночный гликогенолиз, пролиферацию кардиомиоцитов, гепатоцитов и клеток гладкой мускулатуры, маточные сокращения, перистальтику желудочно-кишечного тракта, центральную регуляцию артериального давления, частоту сердечных сокращений, температуру тела, эмоциональное обучение, социальную память.

Связывание АВП с рецепторами другого типа AV2R стимулирует антидиуретическое действие в почках. Они в основном расположены в клетках собирательных трубочек почек. При взаимодействии АВП с данными рецепторами происходит повышение активности внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (ц-АМФ) через G-сигнальный путь. Это способствует синтезу мРНК, кодирующей синтез аквапорина 2, который стимулирует повышение проницаемости эпителия собирательных трубочек для воды и усиление ее обратного всасывания. Сосудистые эндотелиальные клетки содержат AV2R-рецепторы, играющие важную роль в механизмах коагуляции крови, т. к. увеличивают уровень в плазме фактора фон Виллебранда, фактора VIII и активатора плазминогена.

Третий тип АВП-рецептора – AV3R – располагается в передней доле гипофиза и участвует в секреции адренокортикотропного гормона. Помимо связывания со специфическими рецепторами, АВП способны взаимодействовать с окситоциновыми и определенными пуринергическими рецепторами, которые также являются членами суперсемейства G-протеиновых рецепторов. Окситоциновые рецепторы локализуются в эндотелии сосудистой стенки, и взаимодействие с ними приводит к вазодилатирующему действию.

Несмотря на важную роль в патогенезе заболеваний и высокую биологическую активность в организме, измерение и диагностическое использование АВП в качестве биомаркера связано с определенными трудностями. В первую очередь к ним относятся короткий период полураспада АВП (время полужизни в плазме 5-20 мин), быстрое выведение из организма (клиренс 600 мл/мин при концентрации в плазме 10 пг/мл), а также взаимодействие с тромбоцитами в крови (около 90% АВП связано с тромбоцитами), малый размер и, что немаловажно, нестабильность вне организма (не стабилен даже при -20 °C). В связи с этим активно исследуется родственный АВП пептид – копептин, который синтезируется в эквимолярных АВП количествах и отражает его природу и активность в организме. Необходимо отметить, что копептин достаточно стабильный пептид, его уровень сохраняется в сыворотке или плазме в течение нескольких дней после забора крови.

Клиническая биохимия копептина

Копептин высвобождается посредством тех же биологических медиаторов, которые характерны для АВП и регулируются исключительно на транскрипционном уровне. В ответ на физиологические и патофизиологические стимулы плазменный уровень копептина тесно связан с уровнем АВП. Нормальное значение копептина в плазме здоровых людей составляет 1,0-12,0 пмоль/л с медианой меньше 5 пмоль/л. Уровень копептина у мужчин несколько выше, чем у женщин, с разницей значения медианы 1,0 пмоль/л (20). Не выявлено значимого различия между концентрациями у разных возрастных групп.

В последние годы копептин рассматривается как перспективный биомаркер при многочисленных острых заболеваниях. Отмечена связь между повышенным уровнем копептина и неблагоприятным прогнозом у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей, сепсисом, инсультом и острым панкреатитом. Исследования демонстрируют положительную связь между копептином и тяжестью заболевания. Копептину уделяется особое внимание как диагностическому маркеру у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ).

Копетин при ОИМ

ОИМ является основной причиной смерти в промышленно развитых странах. Его распространенность также неуклонно растет в странах третьего мира. Основная причина развития ИМ – внезапное и быстрое прекращение кровоснабжения участка сердечной мышцы, которое может происходить из-за атеросклероза коронарных артерий, спазма коронарных сосудов на фоне атеросклероза или без него, тромбоза коронарных артерий. Непосредственной причиной смерти при ИМ обычно является остановка сердца, выражающаяся фибрилляцией желудочков или асистолией. В половине случаев смерть наступает в ближайшие 2 часа после появления первых признаков заболевания. Как правило, это происходит до того, как пациент доставлен в медицинское учреждение. Поэтому ранняя диагностика ОИМ (клиническая и лабораторная) имеет чрезвычайно важное значение. Это будет способствовать немедленному вмешательству, направленному на восстановление кровотока по окклюзированной коронарной артерии, и предотвращению преждевременной выписки пациентов с неподтвержденным ОИМ из отделения неотложной помощи.

Наиболее важными методами диагностики ОИМ являются электрокардиография (ЭКГ) и определение концентрации тропонина Т (cTnT) в сыворотке. Кардиальный тропонин Т превосходит по своей значимости для подтверждения ОИМ другие биомаркеры, включая миоглобин, креатинкиназу-МВ (СК-МВ), миелопероксидазу, сердечный белок, связывающий жирные килоты. Однако, несмотря на используемые функциональные методы диагностики и применяемые биомаркеры, необходимы более точные методы для подтверждения или исключения ОИМ. ЭКГ мало помогает для исключения ИМ, т. к. у 25-30% пациентов не выявлено существенных изменений на электрокардиограмме при наличии продолжающейся острой сердечной недостаточности. Тем не менее ЭКГ необходима для идентификации пациентов с подъемом сегмента ST (STEMI – ST-elevation myocardial infarction) (рис. 3).

Раннее обнаружение ОИМ, особенно в случае STEMI, имеет решающее значение для быстрой инвазивной и агрессивной фармакологической реперфузионной терапии, что может уменьшить заболеваемость и смертность. Рекомендацией Американской кардиологической ассоциации / Американского колледжа кардиологии для менеджмента пациентов с острым STEMI является немедленное начало реперфузионной терапии с использованием чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и фибринолитических препаратов; для пациентов c NSTEMI – немедленная катетеризация для реваскуляризации нестабильного коронарного повреждения. У пациентов с ранними признаками ОИМ обычные кардиомаркеры, такие как СК-МВ и сTnT, не способны быстро исключить данное заболевание. Это связано с тем, что их концентрация не увеличивается в течение первых часов. Поэтому для исключения ОИМ требуется мониторинг пациентов с серийным отбором проб для измерения концентрации cTnT между 6 и 9 часами.

Для повышения точности при подтверждении ОИМ применяется высокочувствительный сердечный тропонин (hs-cTnT), позволяющий измерять концентрацию аналита в 10 раз ниже предыдущего (сTnT). Однако несмотря на его способность к ранней диагностике ОИМ, существует т. н. промежуток слепого тропонина – от начала боли в груди до начала высвобождения тропонина (рис. 4).

Использование hs-cTnT позволяет выявить миокардиальное повреждение, которое включает в себя ишемию миокарда и физиологическое ремоделирование миоцита. Это приводит к увеличению количества положительных результатов при поступлении пациентов по сравнению с менее чувствительным cTnT, что усложняет дифференцировку и дальнейшее ведение пациентов.

Если организм подвергается эндогенному стрессу, такому как ОИМ, это приводит к активации системы АВП и экскреции копептина в циркуляцию независимо от некроза клеток сердца. Кроме того, недостаточное заполнение левого желудочка, вызванное ОИМ, стимулирует барорецепторы сердца или прямое повреждение барорецепторов, которые впоследствии приводят к АВП и секреции копептина из задней доли гипофиза. После появления боли в груди концентрация копептина увеличивается в первые 4 часа, достигая своего пикового значения в 1-й день. На 2-й день копептин начинает медленно снижаться, достигая плато через 3-5 дней. Уменьшение концентрации копептина всего через день после ишемии миокарда может указывать на адаптацию к нейрогуморальному стрессу путем активации АВП после ОИМ. Копептин повышается в то время, когда другие биомаркеры еще не обнаружены (СК-МВ, TnT и hs-cTnT достигают пиковых значений после 14 часов и возвращаются к своим нормальным показателям значительно медленнее). Копептин является более чувствительным маркером, чем hs-cTnT и миоглобин, в течение первых 4 часов обнаружения ОИМ. Чувствительность копептина составляет 75,2% (cut-off >9,8 пмоль/л), hs-cTnT – 43% (cut-off >0,03 мкг/л), миоглобина – 62,3% (cut-off >107 нг/ мл). Однако для исключения ОИМ копептин не может заменить hs-cTnT. Комбинация копептина и hs-cTnT по сравнению с использованием только с hs-cTnT улучшает диагностическую точность при ОИМ, достигая чувствительности 85,1% и прогностической ценности отрицательного результата (Negative predictive value, NPV) 92,4% в течение 3 часов от начала боли в груди. Концентрация копептина <14 пмоль/л в сочетании с тропонином Т ≤0,01 мкг/л исключает ОИМ с чувствительностью 98,8% и NPV 99,7% (рис. 5).

Стратегия использования нескольких биомаркеров (cTnT или hs-cTnT для обнаружения и количественного определения некроза миокарда и копептина для количественного определения эндогенного стресса) для оценки ОИМ имеет преимущества, т. к. включает различные патологические пути и имеет большее прогностическое значение. Использование обоих показателей необходимо для быстрого и точного исключения ОИМ при возникновении симптомов, без повторного измерения диагностических маркеров через 3, 6 и 9 часов.

Методы определения копептина

Для определения концентрации копептина используют иммунофлуориметрический метод (Time Resolved Amplified Cryptate Emission, TRACE) и иммуноферментный анализ (Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) (табл. 1).

Таким образом, измерение концентрации копептина вместе с определением тропонина наряду с другими клиническими критериями позволяет проводить раннюю диагностику ОИМ. Отрицательный результат содержания копептина вместе с тропонином позволяет исключить ОИМ на ранней стадии развития симптомов (табл. 2).

Некоторые ограничения применения копептина как биомаркера

Важно отметить, что уровень такого биомаркера, как копептин, должен всегда оцениваться в контексте клинической ситуации. Во-первых, лекарственные препараты могут подавлять действие копептина. Например, в исследовании здоровых добровольцев копептин ингибировался при лечении преднизоном. Во-вторых, уровни копептина выше у пациентов с почечной недостаточностью.

Выводы

  1. Копептин – биомаркер, определение которого дает возможность раннего исключения ОИМ.
  2. Использование 2 биомаркеров (копептина и тропонина) позволяет более эффективно оценить риск возникновения острого коронарного синдрома.
  3. Копептин существенно улучшает раннюю диагностику ОИМ (AUC при комбинации с тропонином 0,97).
  4. Комбинация измерения уровней копептина и тропонина приводит к исключению ОИМ с чувствительностью 98,8%.
  5. Уровни копептина и тропонина, а также результаты ЭКГ и другие клинические показатели, используемые в комплексе, могут сигнализировать о необходимости пребывания в лечебном учреждении и измерения уровня тропонина повторно через 6-8 часов у 2/3 пациентов. Подобное изменение в клинической практике может привести как к существенному улучшению качества медицинской помощи, так и к повышению ее экономической эффективности.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (412-413), серпень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...