Аденовирусная инфекция

Аденовирусы с момента их идентификации уже на протяжении 60 лет вызывают интерес врачей-клиницистов в разных областях медицины. В настоящее время выделяют 7 типов аденовирусов (A-G), а также более 50 их серотипов. Вирионы аденовирусов лишены внешней оболочки и имеют икосаэдрическую симметрию. Диаметр частиц составляет 70-90 нм. Геном представляет собой одну молекулу двухцепочечной ДНК. Репликация и сборка вируса осуществляется в ядре, синтез полипептидных цепей происходит в цитоплазме, а высвобождение вирионов сопровождается разрушением клетки (Harrison, 2010).

Клиника

Аденовирусы вызывают широкий спектр клинических проявлений, которые включают респираторные заболевания, поражения органов желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы и др.

С респираторными заболеваниями в большинстве случаев связаны типы аденовирусов 1, 2, 4-6, а также в некоторых случаях типы 3 и 7. Рост заболеваемости регистрируется обычно в весенне-зимний сезон. Примерно в половине случаев инфекция протекает бессимптомно. В случае клинически выраженного заболевания симптоматика включает лихорадку, ринорею, кашель и боль в горле. Длительность острого периода, как правило, составляет 3-5 дней. При локализации в ротоглотке заболевание может проявляться фарингитом, тонзиллитом и/или аденоидитом. Уста­новлено, что около 60% случаев тонзиллита ассоциируется с 4 серотипом аденовируса. Для аденовирусной инфекции характерны относительно длительная лихорадка, лейкоцитоз, существенное повышение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка, что может усложнить дифференциальную диагностику с бактериальными инфекциями (Tabain et al., 2012).

Для аденовирусов характерно также поражение нижних дыхательных путей. В общей структуре острых инфекций нижних дыхательных путей в детском возрасте они составляют около 10%. Синдромы поражения включают трахео­бронхит, бронхиолит и пневмонию. Пневмония обычно ассоциируется с серотипами 3, 7, 14, 21, 30 и 55. Частота пневмонии относительно невелика, и чаще всего заболевание наблюдается в раннем детском возрасте. Однако сообщалось о спорадических случаях и даже массовых вспышках пневмонии у ­иммунокомпетентных взрослых (Nizami, Dever, 2016; Park et al., 2017). Наиболее известные из описанных вспышек аденовирусной инфекции были зарегистрированы в армейских коллективах. Массовая заболеваемость среди новобранцев во второй половине прошлого века преимущественно была связана с 3, 4 и 7 серотипами (Kajon et al., 2007).

Аденовирусная пневмония в большинстве случаев имеет благоприятный прогноз, однако в неонатальный период летальность может достигать 86% (Faden, Wynn, Campagna, Ryan, 2005). Поражение легких, как правило, имеет диффузный характер, однако встречаются случаи и лобарного поражения. Клинически дифференцировать аденовирусную пневмонию помогает наличие длительной лихорадки, выраженных катаральных явлений и конъюнктивита.

Среди известных в настоящее время подтипов аденовируса наиболее тяжелая клиническая картина болезни ассоциируется с серотипом 14 (Ad14). Этот вирус, получивший прозвище «super cold», в 2006-2007 гг. в США вызвал вспышку заболевания у 141 человека, 40% из которых были госпитализированы и приблизительно половине пациентов потребовалось проведение интенсивной терапии, летальность составила 5%.

Сообщалось также об обнаружении аденовирусов у пациентов с коклюшеподобным заболеванием, при этом у них не было выявлено признаков инфекции Bordetella pertussis. Однако этиологическая роль аденовирусов в указанных случаях до сих пор является окончательно не подтверж­денной (Versteegh, Mooi-Kokenberg, Schellekens, Roord, 2006).

К наиболее известным клиническим формам аденовирусной инфекции относится фаринго-конъюнктивальная лихорадка. Данный синдром наиболее часто вызывается серотипами 3, 4 и 7. Заболевание характерно для детей школьного возраста. Случаи фаринго-конъюнктивальной лихорадки могут быть спорадическими или в виде массовых вспышек в детских коллективах. Инкубационный период, как правило, составляет около 5 дней. Типич­ная ­клиническая картина болезни харак­теризуется лихорадкой, проявле­н­иями ринита, тонзиллита/фарингита и конъюнк­тивита. При этом на миндалинах может определяться белесоватый экссудат, а воспалительные изменения конъюнктив обычно сопровождаются гипертрофией лимфатических фолликулов. Патогномоничным симптомом является увеличение пре­аурикулярных лимфатических узлов (синдром Парино), и его наличие на фоне конъюнктивита с большой вероятностью свидетельствует об аденовирусной инфекции. В некоторых случаях болезнь также может сопровождаться высыпаниями на коже, диареей и осложняться энцефалитом (Frange et al., 2011). Острый период заболевания длится около 5 дней и, как правило, без лечения заканчивается полным выздоровлением (Artieda et al., 2009).

Более тяжелой формой инфекции, для которой характерно поражение глаз, является эпидемический кератоконъюнктивит. Заболевание наиболее часто ассоциируется с серотипами 8, 19 и 37. Инфекция обычно передается контактным путем, хотя известны случаи заражения через офтальмологи­ческие инструменты и растворы, через руки медицинского персонала, а также вследствие вредных условий труда (Dart et al., 2009). Индекс контагиозности составляет около 10%, однако вероятность заражения повышается при травмах роговицы. После инкубационного периода, который длится около 8 дней, появляется одностороннее поражение, которое ­быстро распространяется на оба глаза. У пациентов отмечается светобоязнь, слезотечение и болевой синдром. Воспаление на конъюнктиве сопровождается гипертрофией лимфатических фолликулов, а в некоторых случаях может развиваться геморрагический конъюнктивит. У детей инфекция часто протекает с лихорадкой и лимфаденопатией, в том числе с увеличением преаурикулярных лимфоузлов. Воспалительный процесс длится 1-3 недели и может приводить к образованию рубцов на роговице и стойкому нарушению зрения (Pihos, 2013).

Серотипы 11 и 12 аденовируса могут вызывать поражение мочевыводящих путей в виде геморрагического цистита и нефрита. Заболевание чаще всего регистрируется у мальчиков в возрасте 5-15 лет, однако на фоне иммуносупрессии его развитие возможно и во взрослом возрасте (Kolankiewicz, Pullman, Raffeld, Kopp, Glicklich, 2010). Симпто­матика заболевания включает дизурические явления и появление примеси крови в моче. При геморрагическом нефрите также может беспокоить лихорадка и боль в поясничной области. Гематурия проходит само­стоятельно обычно в течение 3 дней, а дизурические расстройства могут сохраняться более длительное время (Allen, Alexander, 2005).

Аденовирусы относятся к час­тым причинам острых гастроэнтеритов у детей. Наиболее изучена роль возбудителя кишечных инфекций – 40 и 41 серотипа аденовируса. Адено­вирусы могут вызывать острые гастроэнтериты как у детей, так и у взрослых. Клиническая картина заболевания, как правило, включает лихорадку и диарею. В тяжелых случаях наблю­даются симптомы дегидратации. Заболевание длится 1-2 недели. Поми­мо внебольничных случаев адено­вирусного гастроэнтерита, описаны также вспышки нозокомиальной инфекции (Khoshdel, Parvin, Doosti, Famouri, 2015).

Среди других абдоминальных проявлений аденовирусы играют значительную роль в развитии мезаденита и инвагинации. Почти у 40% детей с инвагинацией в стуле и мезентериальных лимфоузлах выявляются штаммы аденовируса – и, как правило, это не «кишечные» штаммы, а чаще всего серотипы 1-3, 5-7 (Okimoto, Hyodo, Yamamoto, Nakamura, Kobayashi, 2011). Адено­вирусы, наиболее вероятно, являются не единственной причиной развития инвагинации, так как в значительном количестве случаев отсутствуют признаки этой инфекции.

Помимо активного изучения роли аденовирусов как возбудителей инфекционных заболеваний, в насто­ящее время широко обсуждается их значение в качестве онкогенных факторов. Однако роль аденовирусов в патогенезе онкологических заболеваний до сих пор остается не выясненной, несмотря на их частое обнаружение в опухолевых тканях (Kosulin et al., 2007; Kosulin, Hoffmann, Clauditz, Wilczak, Dobner, 2013).

Важным аспектом в патогенезе аденовирусной инфекции являются особенности ее течения у иммуноскомпрометированных пациентов. В этом случае заболевание чаще всего имеет тяжелое течение и сопровождается высокой летальностью, уровень которой достигает 70% (Echavarra, 2008). К факторам риска относят трансплантацию аллогенных стволовых клеток и солидных органов, использование высоких доз моноклональных антител, лимфопению, юный возраст, реакцию «трансплантат против хозяина», длительную нейтропению и иммуносупрессию. Проявления инфекции у данной группы пациентов могут быть разнообразными, но обычно они включают геморрагический цистит или нефрит, пневмонию, поражение печени (аденовирусный гепатит) и гастроэнтерит (Ison, 2006). Для этих пациентов также характерны длительная персистенция и выделение аденовирусов. Например, после трансплантации выделение аденовируса продолжается от 44 до 333 дней (Echavarra, 2008).

Диагностика

Для выявления аденовирусов используется вирусологический метод с выделением вирусов на клеточных культурах, электронная микроскопия, тест на антигены и полимеразная цепная реакция (ПЦР). В качестве материала для исследования берется секрет из дыхательных путей, биопсийный материал, кровь или моча. Чувстви­тельность данных методов выше при взятии материала на ранней стадии заболевания.

Для выращивания клеточной культуры используются линии A549, Hep‑2 и HeLa. Все аденовирусы (кроме серотипов 40 и 41) хорошо растут и образуют характерный цитопатический эффект. Результат вирусологического исследования может быть получен в среднем через 2-7 дней. Несмотря на то что данный метод считается золотым стандартом диагностики, он имеет достаточно невысокую чувствительность и требует значительного времени для получения результата (Echavarra, 2008).

Для выявления антигенов аденовируса используются методы иммунофлюоресценции (респираторный материал, биоптаты), иммуноферментный анализ (определение в фекалиях), а также ­быстрые иммунохроматографические и латексные и агглютинационные тесты. При выявлении антигенов в фекалиях данные методы обладают высокой чувствительностью, которая достигает 90%, в то время, как при исследовании респираторного ­секрета чувствительность составляет всего 40-60% (Fujimoto et al., 2004; Shetty et al., 2003).

Метод электронной микроскопии используется преимущественно в исследовательских центрах. В связи с невысокой чувствительностью этот метод в основном применяется для обнаружения вирусов в фекальных массах, которые содержат их в высоких концентрациях.

Метод ПЦР в последние годы получил широкое распространение благодаря высоким показателям чувствительности и специфичности. Данный метод используется для выявления аденовирусов в различных биологических материалах. Праймеры разрабатываются для наиболее стабильных участков гена для того, чтобы обеспечить высокую чувствительность метода с учетом чрезвычайной разнородности аденовирусов. В настоящее время используется методика обычной ПЦР и ПЦР в «реальном времени», которая позволяет получить как качественный, так и количественный результат исследования за более короткое время (Shike, Shimizu, Kanegaye, Foley, Burns, 2005).

Серологическая диагностика с целью выявления специфических иммуноглобулинов в клинической практике имеет ограниченное значение и в большей степени используется при про­ведении эпидемиологических иссле­дований.

Лечение

У иммунокомпетентных детей заболевание обычно проходит самостоятельно и не требует специфической терапии. У иммуноскомпрометированных пациентов могут использоваться такие препараты, как цидо­фовир, рибавирин, ганцикловир, внутривенный иммуноглобулин и видарабин. На данный момент отсутствуют рекомендации, основанные на доказательной базе, по применению этих средств при аденовирусной инфекции, поэтому целесообразность проведения терапии должна рассматриваться в каждом отдельном случае (Ganapathi et al., 2016).

Профилактика

В настоящее время рутинная специфическая профилактика аденовирусной инфекции не проводится. По данным сайта Drugs.com, в США была зарегистрирована оральная вакцина против аденовирусов серотипов 4 и 7, которая рекомендована для профилактики инфекции в армейских коллективах и не предназначена для коммер­ческого использования.

Литература

1. Allen C.W. Alexander S.I. Adenovirus associated haematuria. Archives of Disease in Childhood. 2005; 90(3), 305-6. http://doi.org/10.1136/adc.2003.037952

2. Artieda J., Pieiro L., Gonzalez M., Muoz M., Basterrechea M., Iturzaeta A., Cilla, G. (2009). A swimming pool-related outbreak of pharyngoconjunctival fever in children due to adenovirus type 4, Gipuzkoa, Spain, 2008. Euro Surveill., 14(8). http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx? ArticleId=19125

3. Dart J.K.G., El-Amir A.N., Maddison T., Desai P., Verma S., Hughes A., MacMahon E. Identification and control of nosocomial adenovirus keratoconjunctivitis in an ophthalmic department. British Journal of Ophthalmology. 2009; 93(1), 18-20. http://doi.org/10.1136/bjo.2007.130112

4. Echavarra M. Adenoviruses in immunocompromised hosts. Clinical Microbiology Reviews. 2008; 21(4), 704-15. http://doi.org/10.1128/CMR.00052-07

5. Faden H., Wynn R.J., Campagna L., Ryan R.M. Outbreak of adenovirus type 30 in a neonatal intensive care unit. The Journal of Pediatrics, 2005; 146(4), 523-527. http://doi.org/10.1016/j.jpeds.2004.11.032

6. Frange P., Peffault de Latour R., Arnaud C., Bodda­ert N., Oualha M., Avettand-Fenoel V., Blanche S. Adenoviral infection presenting as an isolated central nervous system disease without detectable viremia in two children after stem cell transplantation. Journal of Clinical Microbiology. 2011;. 49(6), 2361-4. http://doi.org/10.1128/JCM.00080-11

7. Fujimoto T., Okafuji T., Okafuji T., Ito M., Nukuzu­ma S., Chikahira M., Nishio O. Evaluation of a bedside immunochromatographic test for detection of adenovirus in respiratory samples, by comparison to virus isolation, PCR, and real-time PCR. Journal of Clinical Microbiology. 2004; 42(12), 5489-92. http://doi.org/10.1128/JCM.42.12.5489-5492.2004

8. Ganapathi L., Arnold A., Jones S., Patterson A., Graham D., Harper M., Levy O. Use of cidofovir in pediatric patients with adenovirus infection. F1000Research, 2016; 5, 758. http://doi.org/10.12688/f1000research.8374.2

9. Harrison S.C. Looking Inside Adenovirus. Science. 2010; 329(5995), 1026-1027. http://doi.org/10.1126/science.1194922

10. Ison M.G. Emerging Infections: Adenovirus Infections in Transplant Recipients. Clinical Infectious Diseases. 2006; 43(3), 331-339. http://doi.org/10.1086/505498

11. Kajon A.E., Moseley J.M., Metzgar D., Huong, H., Wadleigh, A., Ryan M.A.K., Russell K.L. Molecular Epidemiology of Adenovirus Type 4 Infections in US Military Recruits in the Postvaccination Era (1997-2003). The Journal of Infectious Diseases. 2007; 196(1), 67-75. http://doi.org/10.1086/518442

12. Khoshdel A., Parvin N., Doosti A., Famouri F. Prevalence of Nosocomial Diarrhea Due to Adenoviruses 40 and 41 in a Paediatric Ward in Iran. Journal of Clinical and Diagnostic Research: JCDR. 2015; 9(12), SC15-7. http://doi.org/10.7860/JCDR/2015/15353.6976

13. Kolankiewicz L.M., Pullman J., Raffeld M., Kopp J.B., Glicklich D. Adenovirus nephritis and obstructive uro­pathy in a renal transplant recipient: case report and lite­rature review. NDT plus. 2010; 3(4), 388-92. http://doi.org/10.1093/ndtplus/sfq024

14. Kosulin K., Haberler C., Hainfellner J.A., Amann G., Lang S., Lion T. Investigation of adenovirus occurrence in pediatric tumor entities. Journal of Virology. 2007; 81(14), 7629-35. http://doi.org/10.1128/JVI.00355-07

15. Kosulin K., Hoffmann F., Clauditz T.S., Wilczak W., Dobner T. Presence of adenovirus species C in infiltra­ting lymphocytes of human sarcoma. PloS One. 2013; 8(5), e63646. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0063646

16. Nizami S., Dever L.L. Fatal Adenovirus Pneumonia in an Immunocompetent Adult. American Journal of Epidemiology and Infectious Disease, 2016; Vol. 4, 2016, P. 14-17, 4(1), 14-17. http://doi.org/10.12691/AJEID‑4-1-3

17. Okimoto S., Hyodo S., Yamamoto M., Nakamura K., Kobayashi M. Association of viral isolates from stool samples with intussusception in children. International Journal of Infectious Diseases. 2011; 15(9), e641–e645. http://doi.org/10.1016/j.ijid.2011.05.008

18. Park J.Y., Kim B. – J., Lee E.J., Park K.S., Park H.S., Jung S.S., Kim J.O. Clinical Features and Courses of Adenovirus Pneumonia in Healthy Young Adults during an Outbreak among Korean Military Personnel. PLOS ONE, 2017; 12(1), e0170592. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0170592

19. Pihos A.M. Epidemic keratoconjunctivitis: A review of current concepts in management. Journal of Optometry. 2013; 6(2), 69-74. http://doi.org/10.1016/j.optom.2012.08.003

20. Shetty A.K., Treynor E., Hill D.W., Gutierrez K.M., Warford A., Baron E.J. Comparison of conventional viral cultures with direct fluorescent antibody stains for diagnosis of community-acquired respiratory virus infections in hospitalized children. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2003; 22(9), 789-794. http://doi.org/10.1097/01.inf.0000083823.43526.97

21. Shike H., Shimizu C., Kanegaye J., Foley J.L., Burns J.C. Quantitation of adenovirus genome during acute infection in normal children. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2005; 24(1), 29-33. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15665707

22. Tabain I., Ljubin-Sternak S., epin-Bogovic J., Markovinovic L., Knezovic I., Mlinaric-Galinovic G. Adenovirus Respiratory Infections in Hospitalized Children. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2012; 31(7), 680-684. http://doi.org/10.1097/INF.0b013e318256605e

23. Versteegh F.G.A., Mooi-Kokenberg E.A.N.M., Schelle­kens J.F.P., Roord J.J. Bordetella pertussis and mixed infections. Minerva Pediatrica. 2006; 58(2), 131-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16835573

Тематичний номер «Педіатрія» №3 (42), вересень 2017 р.