Можливості місцевої імуномодулюючої та репаративної терапії в дітей з рекурентними захворюваннями респіраторного тракту і порожнини рота

30.10.2017

На сьогодні в усьому світі найчастішою патологією в амбулаторній практиці педіатра та сімейного лікаря є гострі респіраторні інфекції (ГРІ). Розповсюдженість ГРІ становить 18 тис. випадків на 100 тис. дорослого населення, серед дітей цей показник в 3,6 раза вищий – більше 67 тис. випадків на 100 тис. [1, 4].

Основними збудниками ГРІ в дітей є віруси, серед яких переважають риновіруси (30-50%), на другому місці – віруси грипу та коронавіруси (5-15%), на третьому – віруси парагрипу, адено-, ентеро- та метапневмовіруси (5%) [15].
Найчастіше – до 5-7 разів на рік – на ГРІ хворіють діти раннього, дошкільного та молодшого шкільного віку. Схильність до повторних (рекурентних) респіраторних інфекцій (РРІ) у дітей перших 5-6 років життя пов’язана з фізіо­логічним віковим становленням імунної системи (ІС), особливо місцевого захисту слизових оболонок (СО) носової порожнини та порожнини рота (ПР), які є вхідними воротами для алергенів, харчових і мікробних антигенів [15]. Контроль (імунний нагляд) за підтриманням антигенного гомеостазу організму та рівнем обсіменіння СО носа і ПР різноманітними мікроорганізмами здійснюється системою антиінфекційної резистентності (САІР), яка представлена двома ланками, – мікробіологічною (усі компоненти мікробіому) та імунною (місцеві неспецифічні та специфічні фактори захисту) [5, 10], що схематично зображено на рисунку 1.


Морфофізіологічні та функціональні особливості СО
Для інфекційних агентів СО носа, ПР та глотки є найбільшою за площею контактною біологічною поверхнею (близько 200-250 см2), до складу якої, окрім епітеліоцитів, входять лейкоцити (гранулоцити), клітини Лангерганса, клітини Меркеля (містять гранули з нейромедіаторами, як-от вазоактивний інтестинальний пептид, субстанція Р та ін.). В lamina propria СОПР містяться макрофаги, опасисті, ­плазматичні і дендритні клітини, лімфоцити. Епітелій взаємодіє з цими клітинами через цито- та хемокіни, а також постійно злущується і швидко регенерує, за рахунок чого реалізує захисну функцію. Епітеліоцити разом із компонентами лімфоглоткового кільця (язичний, піднебінні, глоткові і трубні мигдалики) є морфологічним субстратом взаємодії епітеліоцитів, лімфоїдних і дендритних клітин. СО кореня язика утворює низку коротких слабко розгалужених крипт, у глибині яких відкриваються протоки слизових і дрібних слинних залоз. У криптах міститься величезна кількість мікроорганізмів, злущених епітеліоцитів, лімфоцитів, макрофагів, гранулоцитів. У крипти та інші ділянки СО відкриваються вивідні протоки великих та дрібних слинних залоз. Саме в них секретується sIgA і IgM, лізоцим, лактоферин, пероксидаза, альфа-амілаза, мальтаза, нуклеази; глікозаміноглікани, калікреїн, гормональні речовини і фактори росту, гістатини (мають бактерицидну і фунгіцидну активність проти Streptococcus mutans і Candida albicans), антимікробні пептиди дефензини і кателіцидини тощо. Перелічені захисні фактори в ­кооперації з представниками мікробіому беруть участь у переключенні імунної відповіді (з Th2 на Th1), забезпеченні толерантності до харчових і мікробних антигенів, управлінні протизапальними механізмами, сприяють формуванню і подальшому підтриманню активності фізіологічного мінімально інтенсивного запалення СО та ефективного функціонування ІС і САІР [10, 17].
Завдяки злагодженому функціонуванню обох ланок САІР здійснюється ефективний захист СО (так званих вхідних воріт) від дії екзогенних мікроорганізмів. Однак у перші 5-6 років життя дитини на тлі становлення мікробіому та ІС існує високий ризик розвитку РРІ та уражень СОПР. Це пов’язано з особливостями функціонування лімфоїдних структур, асоційованих зі СО: низьким рівнем секреторного IgA (sIgA), недостатньою активністю фагоцитозу, функції NK (природних кілерів), хемотаксису нейтрофілів, синтезу інтерферону і лізоциму в ротоглотковому секреті. Тому при рекурентних ураженнях ПР, мигдаликів та глотки доцільно використовувати місцеві лікарські засоби, що впливають на лімфоїдні тканини, асоційовані зі СО (mucosa-associated lymphatic tissue – MALT), через нормалізацію в ротоглотковому секреті специфічних (sIgA) та неспецифічних факторів захисту (альфа- і бета-дефензини, лактоферин, муцин, інгібітори протеолітичних ферментів, глікопротеїни, інтерферон, лізоцим).
Лізоцим у високій концентрації міститься в слині і в ротоглотковому секреті здорових осіб [19]; він є важливим компонентом першої лінії захисту СО, оскільки бере участь у процесах розпізнавання характерних мікробних субстратів (пептидоглікан та ліпотейхоєві кислоти грампозитивних мікроорганізмів, бактеріальна ДНК, N-формілметіонін, двониткова РНК вірусів, мукополісахариди клітинних стінок грибів та ін.).
Доведено, що продукція лізоциму в організмі посилюється у відповідь на дію мікробних факторів, однак надалі, особливо при рекурентній патології, зростання активності місцевого імунітету змінюється його виснаженням, що потребує відповідної замісної терапії.
Лізоцим (мурамідаза, фермент класу гідролаз), відкритий у 1922 р. Александ­ром Флемінгом [20].

!Лізоцим – природний антибактеріальний ензим, що руйнує клітинні стінки бактерій.

Руйнування клітинної стінки бактерій відбувається за рахунок гідролізу β-глікозидних зв’язків між залишками N-ацетилмурамової кислоти і N-ацетил-D-глюкозаміну, які становлять 50% клітинної стінки грампозитивних і 10% грамнегативних бактерій (рис. 2).


Лізоцим каталізує гідроліз (1,4-β)-глікозидного зв’язку між N-ацетилмурамовою кислотою та N-ацетил-D-глюкозаміном.
Пептидоглікан при цьому зв’язується з активним центром ферменту між двома його структурними доменами. Молекула субстрату в активному центрі набуває конформації, близької до такої ­перехідного стану. Відповідно до ­механізму Філіпса лізоцим зв’язується с гексасахаридом, переводить 4-й залишок у ланцюгу в конформацію твіст-крісла; у такому напруженому стані глікозидний зв’язок легко руйнується. При цьому надзвичайно важливими для функціонування ферменту є залишки глутамінової (Glu35) та аспарагінової кислот (Asp52), оскільки Glu35 є донором протона при розриві глікозидного зв’язку субстрату (руйнує зв’язок), а Asp52 відіграє роль нуклеофілу при утворенні проміжного глікозил-ферменту. Згодом глікозил-фермент взаємодіє з молекулою води і повертається у вихідний стан з утворенням продуктів гідролізу [16].
Окрім бактерицидної дії, лізоцим також реалізує противірусні ефекти щодо широкого спектра вірусів, у тому числі герпесвірусів [15]. Відомо, що під дією лізоциму активуються фактори імунітету, які перешкоджають розмноженню вірусів.
На сьогодні не викликає сумніву і антимікотична активність лізоциму [19]. Останній у великій кількості міститься в цитоплазматичних гранулах у макрофагах і поліморфноядерних лейкоцитах, у шкірі, селезінці, печінці, кістковому мозку, підшлунковій залозі, СО травного шляху (ТШ), а також у носоглотковому і травних секретах, слині, сироват­­ці крові, сльозовій рідині та грудному молоці [19]. Зазначимо, що концентрація лізоциму в материнському молозиві і молоці значно вища, ніж у коров’ячому, та продовжує зростати через півроку після початку годування дитини [14]. Це відіграє важливу роль, адже лише до 6 місяців дитина має достатній запас материнських факторів захисту, а їх власна продукція ще є недосконалою [15, 20].
Лізоцим – універсальний неспецифічний фактор захисту, який тісно взаємодіє з іншими гуморальними ланками вродженого імунітету (β-лізин, пропердин та інші компоненти системи комплементу). З’ясовано, що при зниженні останніх зменшується і вміст лізоциму в сироватці крові. Доведено, що лізоцим активує інші компоненти гуморальної регуляції [3]. Місцевий імуномодулюючий ефект лізоциму реалізується завдяки стимуляції синтезу sIgA та потенціюванню активності комплексу sIgA з фракцією С3 системи комплементу. Лізоцим також зменшує проникнення чужорідних антигенів в організм завдяки стимуляції фагоцитозу, що сприяє реалізації функцій макрофагів і Т-лімфоцитів та здій­с­ненню імуномодулюючого впливу.

! Дослідженнями доведено [2], що лізоцим пригнічує вільнорадикальне окислення, а також забезпечує мембраностабілізуючий ефект.

Протизапальні ефекти лізоциму реалізуються завдяки пригніченню ­калікреїн-кінінової системи та корекції активності α‑1-інгібітора еластази [1, 2].
Зменшення вмісту ендогенного лізоциму спостерігається під впливом забруднення атмосфери, стресів, інфекційних агентів, харчових і медикаментозних ксенобіотиків, алергічних та рекурентних захворювань, асоційованих з інфекціями [8].
Доведено, що дефіцит лізоциму в ТШ призводить до зниження протиадгезивних і біфідогенних властивостей травних секретів та порушення процесів травлення з активацією умовно патогенної мікрофлори і проникненням мікроорганізмів через фізіологічні бар’єри з розвитком ендогенної інфекції в дітей. Низький рівень лізоциму в ТШ є однією з причин хронізації алергічних та гастроентерологічних захворювань у дітей [2, 8].
Лізоцим добре проникає в різні тканини і повільно виводиться. Так, при внутрішньом’язевому застосуванні його максимальна концентрація ­спостерігається в крові, при інгаляційному – у легенях. У разі перорального прийому лізоцим визначається в сироватці крові і СО. На сьогодні є дані, що підтвердили можливість його використання в комбінації з антибактеріальними засобами для посилення їх протимікробної дії [15].
У медичній практиці використовують лізоцим білка курячого яйця. Існуюча ідентичність фізико-хімічних властивостей та антигенних структур ендогенного (людського) та екзогенного (білка курячого яйця) лізоциму дає можливість використання останнього в якості терапевтичного засобу з мінімальним ризиком виникнення побічних ефектів.
Ефект екзогенного лізоциму залежить не тільки від його дози, але й від функціонального стану організму, активності імунної системи. ­Стимуляція ­лізоцимом неспецифічної ­резистентності [12, 21] найбільш доцільна в дітей груп ризику РРІ та частої патології ПР. Таким пацієнтам слід призначати лізоцимвмісні препарати, зокрема Лісобакт®, який містить лізоциму гідрохлорид у комбінації з водорозчинним вітаміном В6.
Піридоксину гідрохлорид бере участь в обміні глутатіону, забезпечує антиоксидантний захист, зменшує ушкодження клітин, сприяє їх регенерації, контролює запальні реакції на фоні інфекційних процесів, коли потреба в піридоксині значно зростає; недостатність вітаміну В6 проявляється низкою симптомів, у тому числі ураженням СО [9, 13, 18].
При вивченні динаміки стану мікрофлори ротоглотки на фоні терапії Лісобактом реєструється зниження активності факультативних анаеробів, нормалізація балансу аеробів та ана­еробів, відновлення процесів протеолізу та муциноутворення, а також нормалізація рівня sIgА в слині, що підтверджує доцільність використання препарату не тільки для лікування [11], а й з метою профілактики РРІ та уражень СОПР у дітей в осінньо-зимовий період [6, 7].
Чим обумовлюється вибір препарату?
По-перше, високим вмістом лізоциму (20 мг).
По-друге, його ефективністю щодо як грампозитивних, так і грамнегативних мікроорганізмів, а також грибів і вірусів та здатністю підвищувати чутливість бактерій до дії антибіотиків.
По-третє, піридоксину гідрохлорид, що входить до складу препарату, прискорює репаративні процеси та реалізує захисну дію на СОПР (попереджує розвиток афтозного і ­кандидозного ­стоматиту та ефективний у їх лікуванні).
По-четверте, піридоксину гідрохлорид каталізує процеси трансамінування і декарбоксилювання амінокислот, що сприяє нормалізації рН СОПР і посиленню активності лізоциму.
По-п’яте, доцільно застосовувати місцевий засіб Лісобакт® з огляду на його здатність прискорювати терміни одужання та покращувати якість життя пацієнтів.
По-шосте, використання сучасної технології мікрогранулювання та найменший діаметр льодяника Лісобакту (порівняно з іншими засобами цього напряму) забезпечують хороший комплаєнс.
Лісобакт® (льодяники пресовані) широко використовується в практиці отоларингологів, стоматологів, педіатрів та сімейних лікарів для ефективного лікування ГРІ (фарингіти, тонзиліти, тонзилофарингіти) та уражень СОПР (стоматити, гінгівіти, пародонтити). Після розсмоктування таблетки максимальна концентрація лізоциму в сироватці крові досягається через 1-1,5 години.

Отже, використання препарату ­Лісобакт® у дітей дає змогу підвищити локальний неспецифічний імунний захист та резистентність СО ротоглотки, прискорити репарацію епітелію, запобігти приєднанню вторинної інфекції, скоротити тривалість лікування. Препарат безпечний, простий у використанні, що обґрунтовує доцільність його включення до класичних схем терапії дітей з РРІ та ураженнями СОПР як у госпітальних, так і в амбулаторних умовах.

  Список літератури знаходиться в редакції.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...