Инновационные препараты в современной оториноларингологической практике

Статья в формате PDF.

Развитие современной медицинской науки в большой степени касается и оториноларингологии – ​ежегодно совершенствуются оперативные техники, методы диагностики редких и сложных заболеваний, на рынок выходят инновационные лекарственные средства. Отечественным отоларингологам довольно легко отслеживать этот прогресс, ведь научно-практические всеукраинские конференции ЛОР-сообщества проходят дважды в год. Традиционно на таких мероприятиях выступают отечественные и зарубежные специалисты, докладывая о достижениях современной науки. Особенно примечательным в этом отношении было последнее мероприятие – ​ежегодная традиционная осенняя конференция Украинского научного медицинского общества врачей-отоларингологов «Достижения современной отоларингологии», состоявшаяся 2-3 октября в Украинском доме (г. Киев).

Программа конференции была насыщенной, свои доклады представили как ведущие специалисты страны, так и их коллеги из Франции, Германии, Нидерландов, Польши, Италии, Австрии, Бельгии, Чехии, Египта, Беларуси. Традиционно мероприятие включало несколько секций, среди которых почетное место было отведено теме консервативной терапии воспалительных заболеваний ЛОР-органов различного генеза. Так, выступление ведущего научного сотрудника ГУ «Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко НАМН Украины» (г. Киев), доктора медицинских наук Дианы Дмитриевны Заболотной было посвящено новым подходам в терапии аллергического ринита (АР).

– Патогенетической основой АР являются опосредованные иммуноглобулином (Ig) E аллергические реакции, с развитием которых начинается формирование аллергического воспаления. Триггером такой реакции служит встреча IgE с аллергеном, вызывающим у сенсибилизированных людей развитие аллергического каскада. После иммунологической стадии аллергической реакции наступают патохимическая и патофизическая, в результате которых происходит высвобождение медиаторов аллергии. Препараты для симптоматического управления АР влияют на основные звенья описанного механизма. Так, антигистаминное средство азеластин является мощным селективным блокатором Н₁-рецепторов гистамина, благодаря чему реализует антигистаминное, противоаллергическое и мембраностабилизирующее действия.

Азеластин снижает проницаемость капилляров и экссудацию, предупреждает выход через цитолемму биологически активных веществ (гистамина, серотонина, лейкотриенов и др.), вызывающих каскад ранней и поздней фаз аллергического воспаления. Преимуществом азеластина является тот факт, что он практически не всасывается слизистыми оболочками при интраназальном применении, что почти исключает системное действие. Другим преимуществом препарата является быстрое начало действия – ​эффект развивается уже на 12-15-й минуте после применения.

Мометазона фуроат является интраназальным кортикостероидом (ИКС), который сегодня уже не нужно представлять. Этот препарат эффективно устраняет все симптомы АР, при этом начинает работать уже через 12 ч после приема первой дозы. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что мометазона фуроат угнетает синтез и высвобождение гистамина, лейкотриенов, провоспалительных интерлейкинов, интерферона и фактора некроза опухоли клетками-­мишенями первого и второго порядка. Препарат обладает доказанными противоаллергическим и противовоспалительным эффектами, обусловленными высоким уровнем сродства мометазона к глюкокортикостероидным рецепторам, в несколько раз ­превышающим этот показатель у других ИКС.

Идея объединения азеластина и мометазона «в одном флаконе» была ­реализована фармацевтическими производителями относительно недавно. Однако содержащий комбинацию этих двух препаратов Гленспрей^® с ­азеластином («Гленмарк») за короткий отрезок времени успел не только заслужить уважение практикующих врачей, но и накопить солидную доказательную базу. Так, в исследовании Do Hyun Kim и соавт. (2017) оценивались аллергические симптомы, уровень эозинофилов (плазматический и тканевой), содержание специфического IgE к аллергенам клеща Dermatophagoides farinae, интерлейкины (IL) ‑4, ‑17, GATA‑3 у пациентов с персистирующим АР.

Комбинация интраназального азеластина и мометазона синергетически уменьшала аллергические проявления, подавляла Тh2-ответы и изменяла в положительную сторону баланс Treg/Th17. Эффективность комбинации азеластина/мометазона продемонстрирована в еще одном новом, уже ­отечественном, исследовании. Л.А. Яшина и соавт. (2017) обследовали 12 пациентов с круглогодичным персистирующим АР средней/тяжелой степени тяжести в возрасте ≥18 лет. Учитывая, что у некоторых больных имеется устойчивость к медикаментозной терапии, была разработана технология отбора больных для лечения комбинированным препаратом. С этой целью всем пациентам проводилась риноманометрия до пробы с исследуемым препаратом (азеластина гидрохлорид 140 мкг + мометазона фуроат 50 мкг) и после его введения – ​по 1 впрыскиванию в каждый носовой ход через 15 и 60 мин.

Такие временные интервалы в пробе были выбраны с учетом того, что азеластин, входящий в состав препарата, вызывает ослабление симптомов АР начиная с 15-й минуты от момента его введения, а через 60 мин этот эффект усиливается за счет механизмов действия двух лекарственных средств (азеластина гидрохлорида и мометазона фуроата). При приросте общего носового потока на вдохе (FSUMI) и выдохе (FSUME) более 20,0% проба считалась положительной, на основании чего пациенту назначался исследуемый препарат.

По результатам исследования авторами были сделаны нижеследующие выводы.

1. Комбинация двух лекарственных средств в одном препарате (азеластина гидрохлорида 140 мкг + мометазона фуроата 50 мкг) позволяет при диагностической риноманометрии в пробе с этим препаратом получить прирост общего носового потока у больных АР средней тяжести в короткие сроки (начиная с 15-й минуты с момента введения препарата). К 60-й минуте достигается увеличение общего носового потока более чем в 1,5 раза на вдохе и в 2,5 раза – ​на выдохе.

2. Наличие выраженного прироста общего носового потока в короткие сроки (в интервале от 15-й до 60-й минуты от начала фармакологической пробы) позволяет использовать риноманометрию в пробе с исследуемым препаратом с целью отбора больных для лечения данным комбинированным лекарственным средством.

3. Представляется целесообразным дальнейшее исследование эффективности комбинированного препарата ­(мометазон + азеластин) в сравнительных исследованиях с референтным препаратом ИКС. Важно отметить, что на сегодняшний день в мире и в Украине проводятся дальнейшие исследования эффективности указанной комбинации, что обещает нам в ближайшие годы расширение доказательной базы относительно эффективности комбинированного препарата. Мы также провели собственное исследование эффективности комбинированного препарата Гленспрей^® с азеластином.

Целью работы стало опеределение эффективности препарата Гленспрей^® с азеластином в терапии сезонного АР (САР). Нами было обследовано и пролечено 40 больных САР. Основная группа (n=20) получала базовую терапию + комбинированный препарат Гленспрей^® с азеластином. Группа сравнения (n=20) получала базовую терапию + мометазона фуроат 50 мкг.

Оценка эффективности лечения проводилась по субъективным и объективным признакам на 3-й, 7-й и 14-й день лечения. Для контроля основных симптомов САР (ринорея, заложенность носа, зуд в носу, чихание) использовали общепринятую балльную систему – ​шкалу ТNSS (Totаl nasal symptom score). По этой системе симптомы ринита оценивали с помощью 4-уровневой шкалы со значениями от 0 до 3, где 0 – ​отсутствие симптома; 1 – ​симптом слабо выражен; 2 – умеренное проявление симптома; 3 – тяжелые проявления симптома. Пациенты самостоятельно оценивали симптомы, полученные данные записывали в дневник.

Объективные признаки оценивались при осмотре: состояние слизистой оболочки, наличие патологического содержимого в носовых ходах и акустическая ринометрия (показатели: носовой поток на вдохе (FI), носовой поток на выдохе (FE), сопротивление на вдохе (RI), сопротивление на выдохе (RE), сопротивление на вдохе (RI), общий носовой поток). Передняя активная риноманометрия является в настоящее время самым точным с физиологической и аэродинамической точек зрения методом получения риноманометрических данных.

В результате анализа субъективных и объективных данных была выявлена достоверная разница в группах на 3-и сутки наблюдения, тогда как на 7-е и 14-е сутки достоверной разницы в клинических проявлениях не отмечалось.

По субъективным данным: ринорея, заложенность носа, зуд в носу, чихание достоверно уменьшались в течение 1-х суток лечения у больных основной группы, что подтверждалось данными осмотра и результатами акустической ринометрии.
Проведенное лечение показало, что применение препарата Гленспрей^® с азеластином у больных САР в более короткий срок уменьшает проявления заболевания, чем улучшает качество жизни пациентов.

Таким образом, сочетание ИКС с интраназальным антигистаминным препаратом (мометазона фуроата и азеластина) сегодня целесообразно использовать на всех этапах лечения АР. Единственным препаратом, содержащим эти два лекарственных компонента, является Гленспрей^® с азеластином – ​безопасное и эффективное средство для устранения всех симптомов АР.

Тема современной комбинированной те­рапии АР была продолжена в докладе заведующего кафедрой отоларингологии с курсом хирургии головы и шеи Ивано-Франковского национального медицинского университета, доктора медицинских наук, профессора Василия Ивановича ­Поповича.

– Согласно классификации ARIA АР подразделяется на интермиттирующий (­проявления заболевания беспокоят больного <4 дней в неделю или <4 нед в году) и персистирующий (наличие симптомов АР >4 дней в неделю или >4 нед в году). Степень тяжести АР оценивают по признаку влияния на качество жизни больного. Так, легкая форма проявляется незначительными клиническими симптомами, которые не сопряжены с нарушениями дневной активности и сна. Такие пациенты осознают наличие заболевания и, возможно, готовы лечиться, и в этом случае все зависит от желания. Определение «среднетяжелая форма» указывает на то, что проявления заболевания ухудшают качество сна, препятствуют выполнению профессиональных обязанностей, обучению и т. д. Качество жизни этих больных значительно снижено, поэтому терапия переходит из разряда желаемой в необходимую. Если же симптомы настолько выражены, что при отсутствии лечения пациент не может полноценно работать или учиться, а также спать ночью, это указывает на тяжелую форму АР.

Сегодня считается, что АР находится под контролем, если у пациента отсутствуют дневные и ночные симптомы, нет необходимости в использовании быстродействующих симптоматических средств (деконгестантов), сохраняется нормальная жизненная активность. Значительной клинической проблемой является соблюдение адекватного режима лечения при стабилизации клинической картины.

В связи с этим в научной литературе все чаще встречается такое понятие, как комплайенс. В медицинском значении, комплайенс означает готовность, желание пациента выполнять назначения врача. Одной из мер повышения комплайенса сегодня считают применение так называемых фиксированных комбинаций. Именно по этой причине в поле нашего зрения попал комбинированный препарат Гленспрей^® с азеластином, содержащий 50 мкг мометазона фуроата и 140 мкг азеластина гидрохлорида. В исследование были включены 60 пациентов с АР в возрасте старше 15 лет (39 женщин, 21 мужчина). Все пациенты были рандомизированы в 2 группы по 30 человек. Пациенты первой группы получали ирригационную терапию солевым раствором + Гленспрей^® с азеластином. Пациенты второй группы (группы сравнения) получали ирригационную терапию солевым раствором + мометазон 50 мкг + левоцетиризин (перорально) 5 мг. Пациенты принимали препараты согласно инструкции. Оценка эффективности лечения базировалась на анализе динамики основных симптомов на 3-й (визит 2), 7-й (визит 3), 14-й (визит 4) день лечения в ­сравнении с ­началом исследования (визит 1). Приверженность к лечению оценивалась по 5-балльной шкале.

По результатам исследования мы сделали нижеследующие выводы.

1. В первой группе (пациенты получали Гленспрей^® с азеластином) отмечался более ранний клинический эффект как по отношению к гистамин-опосредованным симп­томам, так и симптомам аллергического воспаления по сравнению с группой больных, принимавших мометазон + пероральный левоцетиризин.

2. Начиная с 7-го дня лечения эффективность терапии в обеих группах не имеет достоверных различий по ­критерию регрессии основных симптомов АР.

3. При этом Гленспрей^® с азеластином обеспечивает более высокий уровень комплайенса.
Таким образом, Гленспрей^® с азеластином обеспечивает максимально быстрое развитие эффектов в отношении всех основных симптомов АР, при этом обеспечивает более высокий уровень комплайенса, чем комбинированная терапия двумя различными препаратами.

Темой доклада заведующего кафедрой оториноларингологии Одесского национального медицинского университета, доктора медицинских наук, профессора Сергея Михайловича Пухлика стала эффективность применения препарата Кандибиотик^® при заболеваниях наружного и среднего уха.

– Воспалительные заболевания наружного и среднего уха являются распространенными в оториноларингологической практике. Наиболее часто возникает смешанное бактериально-грибковое поражение. Успешное лечение наружного отита должно быть обеспечено применением ­антибактериального и противогрибкового препарата широкого спектра действия, при этом предпочтение отдается применяемым местно средствам. Поскольку реальная инфекционная причина наружного отита часто неизвестна, препарат для эмпирической терапии должен действовать на все вероятные возбудители. Такой препарат должен быть удобным, надежным, эффективным и безопасным для пациента. Одним из способов решения этой задачи является использование при наружном и среднем отитах комбинированных топических препаратов, содержащих комбинацию антибактериального, антимикотического, противовоспалительного и обезболивающего компонентов. Этот принцип реализован в комбинированном четырехкомпонентном препарате Кандибиотик^® (ушных каплях производства компании «Гленмарк»), содержащем хлорамфеникол, клотримазол, беклометазон и лидокаин. Наряду с высокой клинической эффективностью, обусловленной этиотропной и патогенетической направленностью его действия, препарат отличается высокой безопасностью, поскольку его компоненты не обладают ототоксичностью при местном применении.

Нами был проведен метаанализ различных литературных данных и собственных клинических наблюдений. Его результаты позволили составить заключение о том, что комбинированный препарат ­Кандибиотик^® является высокоэффективным средством для лечения острых и хронических наружных отитов различной этиологии в связи с включением в его состав адекватных противомикробных (хлорамфеникол) и противогрибковых средств (клотримазол). Эффективность этих препаратов усиливается за счет топического гормонального препарата беклометазона дипропио­ната. Болевой синдром, сопутствующий заболеваниям наружного и среднего уха, эффективно и быстро купируется за счет содержания в составе Кандибиотика лидокаина в высокой концентрации (20 мг).

Результаты ­многочисленных ­клинических наблюдений свидетельствуют о безопасности применения препарата ­Кандибиотик^®. Это подтверждено в том числе данными нашего собственного масштабного клинического исследования, целью которого стала оценка эффективности местной терапии у больных отитом (острым средним и наружным) с использованием этого препарата. Для выполнения поставленной цели мы провели обследование и лечение 4763 больных в возрасте от 16 до 78 лет (средний возраст – ​36,4 года) в различных областях Украины. Все пациенты получали лечение отита ­согласно отечественному протоколу (2009 г.) лечения указанных заболеваний. В качестве средства местной терапии ­отитов применялся препарат Кандибиотик^® ­2-3 р/сут.

Основные группы больных, которым было назначено лечение Кандибиотиком, составили пациенты с наружным отитом (55%) и острым средним отитом (37%). Обе эти нозологии успешно лечатся местными лекарственными средствами, применяемыми в качестве монотерапии (наружный отит) или в составе комбинированного лечения (острый средний отит, доперфоративная стадия). Ведущей жалобой у обследованных пациентов был болевой синдром (96%); ухудшение слуха и зуд в ухе беспокоили приблизительно одинаково; у примерно 2/3 пациентов отмечалось отделяемое из уха. Ушная боль у обследованных пациентов носила разнообразный характер при разных формах отита, но во всех случаях применение препарата Кандибиотик^® имело успех.

Через 1 сут после начала терапии данным препаратом снижение боли отметили 63% пациентов. Этот симптом прогрессивно снижался, и уже к 3-му дню ухо болело лишь у 12% пациентов, а к 5-му – ​у 1%. Объем ­отделяемого из уха у ­обследованных больных уже через 1 сут лечения значительно уменьшался у 12% пациентов, через 3 сут – ​у 60%, через 5 сут – ​почти у 90%. Восстановление слуха проходило значительно медленнее: на следующий день слух восстановился у 11% пациентов, к 3-му – ​у 40%, к 5-му – ​у 75%, а к 7-му дню – ​у 93%. Применение препарата Кандибиотик^® также быстро уменьшило ушной зуд: через 1 сут – ​у 35% больных, к 3-му дню – ​у 72%, а к 5-му дню лишь 5% пациентов все еще испытывали ушной зуд.

Суммарная оценка врачами результатов лечения больных острым наружным и средним отитом была следующей: лечение было эффективным (или отличным) у 57% больных, достаточно эффективным (или хорошим) – ​у 38%, недостаточно эффективным (удовлетворительным) – ​у 3%, неэффективным – ​у менее чем 1%.

Таким образом, своевременное распознавание и рациональное лечение пациентов с острым воспалительным заболеванием наружного и среднего уха позволяет ­предупредить не только формирование стойкой тугоухости, но и развитие тяжелых, опасных для жизни осложнений. Это достигается рациональным применением целого ряда фармакологических средств, позволяющих добиться быстрой элиминации ­разнообразных этиологических факторов, уменьшения воспаления и повышения качества жизни больного. Одним из способов решения этой задачи является использование при наружном и среднем отите комбинированных топических препаратов, содержащих комбинацию антибактериального, антимикотического, противовоспалительного и обезболивающего компонентов. В Украине этот принцип реализован в комбинированном четырехкомпонентном препарате Кандибиотик^®.

Профессор С.М. Пухлик представил гостям конференции еще один доклад. Его темой стала проблема грибковой инфекции при хроническом воспалении небных миндалин.

– Общее ухудшение экологических условий, широкое и не всегда обоснованное применение антибиотиков и гормональных препаратов начиная с 1970-х гг. ­привело к ­неуклонному росту распространенности грибковой инфекции. При этом резко возросло микотическое поражение ЛОР-органов. По частоте грибковые поражения глотки стоят на втором месте после отомикозов и составляют не менее 10% от всех форм ангин. Целью нашего наблюдения стала оценка роли микотической флоры в лечении рецидивирующего тонзиллита и эффективности орального раствора Кандид^® в составе комплексной терапии данного заболевания. Под наше наблюдение попали 40 больных (16 женщин и 24 мужчины, основная и контрольная группы по 20 человек), средний возраст – ​в 29,6 года. Основная группа ­получала ­следующее лечение: промывание лакун миндалин (7 процедур) + дополнительная обработка миндалин раствором Кандид^® 3 р/сут на протяжении 10 дней. Контрольная группа получала следующее лечение: промывание лакун миндалин (7 процедур) + дополнительная обработка миндалин раствором антисептика и рассасывание антисептических таблеток согласно инструкции. Наблюдение за пациентами длилось 6 мес, при этом бактериальный посев на флору и чувствительность производился до начала лечения и после завершения курса.

Бактериологическое исследование содержимого лакун миндалин показало наличие следующих микроорганизмов: S. epidermidis (75,8%), S. aureus (68,2%), E. coli (49,5%), E. faecalis (66,3%), Candida albicans (59%), E. cloacae (25,5%), S. viridans (16,4%). Следует отметить, что количественное содержание вышеперечисленных микроорганизмов было не менее второй и третьей степени.

На основании проведенной микологической диагностики патологического отделяемого на различные элективные среды ­исследовалась чувствительность флоры к полиеновым и неполиеновым антибиотикам, имидазолам, триазольным антимикотикам. Согласно полученным данным наиболее действенными были препараты полиеновых антибиотиков и имидазолы. При этом нарушение нормального мик­робиоценоза ротоглотки обосновывает ­применение противогрибкового ­препарата Кандид^® у пациентов с рецидивирующим тонзиллитом. Преимуществом данного препарата является широкий спектр противогрибкового и антибактериального действия (in vitro клотримазол проявляет антибактериальное действие в отношении ряда грамположительных ­кокков и коринебактерий при показателях минимальной ингибирующей концентрации 0,5-10 мг/л). Проникающая способность входящего в состав Кандида пропиленгликоля дает основание предполагать лучшее проникновение действующего вещества в лакуны миндалин по сравнению с обработкой традиционными местными антисептиками.

Результаты анализа жалоб пациентов показали, что в первые 10 дней после начала лечения у пациентов обеих групп отмечено уменьшение всех симптомов тонзиллита, что, вероятнее всего, было связано с механическим очищением поверхности небных ­миндалин в результате промываний. Через месяц в контрольной группе отмечено возвращение ряда жалоб, а через полгода их число практически соответствовало исходному. В отличие от контрольной в основной группе пациентов через 6 мес отмечалось меньшее количество случаев возвращения казеозных масс в лакуны миндалин, запаха изо рта, боли в горле, припухлости подчелюстных лимфоузлов. При этом за период наблюдения в основной группе эпизод острого тонзиллита был зарегистрирован у 12 человек, у двух из них – ​дважды.

Во второй группе за аналогичный период времени число однократных ангин составило 14 случаев. Количество ОРВИ в основной группе составило 8, в контрольной – ​12 случаев. Не отмечалось ни одного случая паратонзиллярного абсцесса за 6 мес ни в одной из групп.
Результаты данного наблюдения позволяют нам рекомендовать препарат Кандид^® для орального применения в составе комплексной терапии рецидивирующего тонзиллита 10-дневным курсом (3 р/день).

Разумеется, рассказать обо всех докладах конференции, посвященных инновационным консервативным методам лечения ЛОР-органов, рамки статьи не позволяют. Однако даже наш небольшой обзор свидетельствует о том, что отечественная отоларингология активно использует мировой опыт в лечении украинских пациентов. Кроме того, в нашей стране проводятся многочисленные клинические исследования в соответствии с принципами доказательной медицины. В связи с этим особую важность приобретают конференции, регулярно организуемые Украинским научным медицинским обществом врачей-оториноларингологов, участники которых могут узнавать обо всех инновациях и трендах отечественной и мировой отоларингологии.

Подготовила Елена Рыженко

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (40), жовтень 2017 р.