Подвійна бронходилатація як новий стандарт базисної терапії хронічного обструктивного захворювання легень

01.11.2017

Стаття у форматі PDF.

У більшості пацієнтів із хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) препаратами першої лінії терапії є бронходилататори – ​β2-агоністи тривалої дії (ТДБА) і антихолінергічні препарати тривалої дії (ТДАХП). У багатьох дослідженнях доведено, що бронходилататори тривалої дії справляють позитивний ефект на функцію легень, зменшують їхню гіперінфляцію, а також задишку, підвищують толерантність до фізичних навантажень, покращують якість життя пацієнтів, знижуючи частоту розвитку загострень. Окрім того, бронхолітичні препарати здатні зменшувати ремоделювання малих дихальних шляхів, яке виникає під дією тютюнового диму. Останніми роками з’являється дедалі більше доказів, що бронхолітична терапія при ХОЗЛ є більш значущою, аніж застосування інгаляційних кортикостероїдів (ІКС).

Доцільність комбінування ТДАХП і ТДБА
Згідно з рекомендаціями GOLD за відсутності покращення на тлі монотерапії бронходилататором пацієнту з ХОЗЛ слід призначити комбінацію ТДБА і ТДАХП. На сьогодні переконливо доведено взаємно потенціюючу дію β2-агоністів й антихолінергічних препаратів.

Патогенетичні механізми цієї синергії пов’язують із низкою чинників:
• взаємодія на постсинаптичному рівні: активація β2-адренорецепторів обмежує продукцію інозитолтрифосфату внаслідок активації М3-холінорецепторів, а блокада М3-холінорецепторів значно посилює бронходилатацію під дією β2-агоністів, блокуючи активацію протеїнкінази С і подальше фосфорилювання β2-адренорецепторів (ключова подія в десенситизації β2-адренорецепторів);
• взаємодія на пресинаптичному рівні: β2-агоністи здатні зменшувати вивільнення ацетилхоліну в синаптичну щілину за рахунок впливу на кальційзалежні канали;
• доповнювальний ефект: М-холінорецептори розташовані переважно у великих і середніх бронхах, їх чутливість збережена в усіх вікових групах, вони стійкі до тахіфілаксії; натомість β2-адренорецептори розташовані переважно в середніх і дрібних бронхах, їх чутливість може бути знижена в осіб молодших та старших вікових груп, можливий розвиток тахіфілаксії. Отже, спільне застосування ТДАХП і ТДБА забезпечує ефективну бронходилатацію респіраторного тракту в пацієнтів усіх вікових груп незалежно від тривалості терапії.

Очевидними є переваги використання комбінації ТДАХП і ТДБА зі схожими фармакокінетичними характеристиками в одному інгаляторі, що на додаток до ефекту синергії від спільного призначення покращить комплаєнс і задоволеність пацієнтів терапією, а отже, підвищить ефективність лікування. Такою комбінацією є новий препарат Спіолто® Респімат®, який містить добре відомий ТДАХП – ​тіотропію бромід і новий ТДБА – ​олодатерол в інгаляторі Респімат®.

Тіотропію бромід
Тіотропій вважають золотим стандартом сучасної терапії ХОЗЛ. При застосуванні тіотропію об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ1) збільшується поступово, досягаючи піку через 1-3 год після інгаляції. Час напівдисоціації тіотропію від М3-холінорецептора становить 36 год, що дає змогу призначати препарат 1 раз на добу. Функціональна селективність щодо М1- і М3-холінорецепторів, низька ліпофільність і, відповідно, низька системна біодоступність забезпечують високий профіль безпеки препарату. Застосування тіотропію зменшує частоту загострень і пов’язану з ними частоту госпіталізацій, знижує вираженість симптоматики і зменшує потребу в бронходилататорах короткої дії, покращує загальний стан здоров’я, функцію зовнішнього дихання, збільшує ефективність легеневої реабілітації у хворих на ХОЗЛ.

У глобальному чотирирічному дослідженні UPLIFT уперше були отримані докази зменшення смертності пацієнтів із ХОЗЛ завдяки тривалому лікуванню тіотропієм –­ ­­​ достовірне зниження відносного ризику смерті на 13% (р<0,05). Крім того, застосування тіотропію у раніше нелікованих пацієнтів із ХОЗЛ II стадії зменшувало швидкість зниження ОФВ1, тобто уповільнювало прогресування хвороби.

Олодатерол
Олодатерол – ​новий ТДБА зі швидким початком дії та тривалістю не менш ніж 24 год. Час напіввиведення олодатеролу – ​17,8 години. У клінічних дослідженнях відзначено зменшення бронхіальної обструкції у хворих на ХОЗЛ протягом 5 хв після інгаляції олодатеролу, яке майже досягало максимуму за добу протягом перших 30 хв. Олодатерол спершу розробляли зі схожими з тіо­тропієм фармакокінетичними та фармакодинамічними властивостями для створення ефективної комбінації в одному інгаляторі. За клінічною ефективністю олодатерол не поступається формотеролу, проте меншою мірою, ніж формотерол, викликає десенситизацію β2-адренорецепторів.

Олодатерол також відрізняється більшою ­функціональною селективністю щодо β2-адренорецепторів. У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні A. Koch і співавт. встановили, що застосування олодатеролу сприяло достовірному зменшенню бронхіальної обструкції у пацієнтів з ХОЗЛ порівняно з плацебо. Крім того, використання олодатеролу асоціювалося зі зменшенням симптомів і збільшенням толерантності до фізичного навантаження у хворих на ХОЗЛ. G.T. Ferguson і співавт. виявили достовірне (р<0,0001) зменшення потреби в препаратах невідкладної допомоги при застосуванні олодатеролу.

Комбінована терапія тіотропієм/олодатеролом
Клінічні дослідження III фази комбінованого препарату тіотропій/олодатерол були об’єднані в програму TOviTO, що охоплює 10 досліджень.

Вплив на функцію зовнішнього дихання. Ключовими дослідженнями програми TOviTO є TONADO 1 і 2, в які було залучено 5162 пацієнти із ХОЗЛ. Науковці оцінювали вплив тіотропію/олодатеролу в добових дозах 2,5/5 і 5/5 мкг в інгаляторі Респімат® на функцію дихання та якість життя у хворих на ХОЗЛ, а також безпеку препарату. Дослідження тривали протягом 52 тиж, групи порівняння становили хворі на ХОЗЛ, які отримували монотерапію тіотропієм або олодатеролом. Згідно з результатами досліджень комбінація тіотропій/олодатерол в обох дозах значно більше, ніж компоненти препарату окремо, збільшує ОФВ1. Тіотропій/олодатерол достовірно покращував функцію легень незалежно від того, чи отримували хворі ІКС до або протягом спостереження, а також ТДБА чи ТДАХП до залучення в дослідження.

Важливо, що покращення функції легень на тлі терапії тіотропієм/олодатеролом було більш вираженим у пацієнтів із ХОЗЛ II стадії, що підтверджує обґрунтованість раннього призначення комбінованої бронхолітичної терапії хворим на ХОЗЛ.

У шеститижневому дослідженні VIVACITO, в якому брали участь пацієнти з ХОЗЛ помірного, тяжкого або дуже тяжкого ступеня, тіотропій/олодатерол значно покращував 24-годинний профіль легеневої функції (рис.). Крім того, лікування тіотропієм/олодатеролом достовірно зменшувало гіперінфляцію легень при порівнянні як з плацебо, так і з монотерапією тіотропієм або олодатеролом.

Вплив на клінічні симптоми. У дослідженнях TONADO 1 і 2 було встановлено, що тіотропій/олодатерол 5/5 мкг значно покращує якість життя хворих на ХОЗЛ, ніж тіотропій і олодатерол окремо. У дослідженнях OTEMTO 1 і 2 підвищення якості життя за опитувальником SGRQ при лікуванні тіотропієм/олодатеролом порівняно з плацебо перевищило порогове значення мінімальної клінічно значущої різниці для цього опитувальника (4 бали). Крім того, результати OTEMTO 1 і 2 продемонстрували значне зменшення задишки у хворих на ХОЗЛ на тлі комбінованої терапії.

Вплив на толерантність до фізичного навантаження. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-­контрольованому дослідженні TORRACTO комбінована терапія ­тіотропієм/олодатеролом значно збільшувала час до досягнення порога переносимого фізичного навантаження під час виконання тесту на велоергометрі – ​на 14% порівняно з плацебо (р=0,021). На 12-му тижні лікування тіотропієм/олодатеролом зменшувалася задишка після завершення тесту, яку оцінювали за шкалою Борга. Підвищення толерантності до фізичного навантаження супроводжувалося достовірним збільшенням ємності вдиху.

Протизапальні ефекти. У низці досліджень in vitro було продемонстровано посилення протизапальної дії тіотропію і олодатеролу при спільному застосуванні. Тіотропій зменшує нейтрофільні запалення при ХОЗЛ, а додавання до нього олодатеролу підсилює цей ефект. Крім того, спільне застосування олодатеролу й тіотропію сприяло зниженню активації STАT1 в клітинах епітелію дихальних шляхів, що, у свою чергу, зменшувало оксидативний стрес. Ця комбінація також сприяла зниженню рівня Th17-лімфоцитів, які беруть участь у процесах системного запалення при ХОЗЛ. Спільне застосування олодатеролу й тіотропію також більш ефективно знижувало вивільнення трансформуючого фактора росту β1, інтер­лейкінів‑6 і -8.

Профіль безпеки тіотропію/олодатеролу. Згідно з результатами досліджень TONADO 1 і 2, що тривали 52 тиж, частота розвитку небажаних подій (НП) була схожою у групі пацієнтів, які отримували тіотропій/олодатерол, і групі хворих, які отримували монотерапію тіотропієм або олодатеролом. Більшість НП були легкими й помірними. Загалом лише 6,4% зафіксованих НП могли бути пов’язаними з лікуванням. У дослідженні VIVACITO достовірних відмінностей між групами виявлено не було. В OTEMTO частота розвитку кардіоваскулярних НП при використанні тіотропію/олодатеролу виявилася навіть нижчою, ніж при застосуванні плацебо (група тіотропію/олодатеролу – ​0-3,0%, група ­тіотропію – ​1,0-1,5%, група плацебо – ​2,0-3,9%).

Пристрій доставки і комплаєнс
Загальновизнано, що запорукою успішної інгаляційної терапії є не лише властивості лікарського препарату, а й вибір оптимальної системи його доставки. Засобом доставки тіотропію/олодатеролу є добре відомий в Україні інгалятор Респімат® – ​пристрій, що дає змогу отримувати «м’який» водний аерозоль (soft-mist) і функціонує за рахунок механічної енергії пружини.

До основних переваг пристрою Респімат® належать:
• генерація аерозольної хмари, яка повільно переміщується (зі швидкістю приблизно 1 м/с) й існує тривалий час (приблизно 1,5 с);
• висока фракція дрібних часточок (75% часточок ≤5,8 мкм);
• відсутність пропеленту та носія (водний розчин);
• висока легенева депозиція (>50%);
• стабільна доставка в легені однакових доз протягом усього терміну використання;
• проста техніка інгаляції;
• відсутність залежності від інспіраторного зусилля та функції легень пацієнта;
• лічильник доз, який блокує використання інгалятора після витрачання картриджа.

Перераховані особливості пристрою Респімат® забезпечують високу депозицію діючої речовини в легенях і низьку – ​в ротоглотці, знижують імовірність розвитку парадоксального бронхоспазму, спричиненого допоміжними речовинами, дають змогу знизити дозу активних компонентів, забезпечують гарну координацію і зменшують імовірність виникнення помилок при виконанні інгаляції. Це, у свою чергу, істотно підвищує ефективність інгаляційної терапії і прихильність до неї хворих на ХОЗЛ.

!  Отже, результати великих клінічних досліджень довели переваги використання комбінації тіотропій/олодатерол для покращення функціональних показників, підвищення якості життя пацієнтів і зменшення клінічних симптомів порівняно з плацебо і монотерапією тіотропієм або олодатеролом. Комбінація тіотропій/олодатерол була зареєстрована 2015 року в США і країнах Європейського Союзу.

Тепер ця комбінація зареєстрована і в Україні під назвою Спіолто® Респімат® для тривалої підтримувальної терапії ХОЗЛ. Спіолто® випускається в пристрої Респімат®. Одна інгаляційна доза містить 2,5/2,5 мкг тіотропію/олодатеролу. Рекомендований режим дозування препарату – ​по 2 інгаляції 1 раз на добу. Широке застосування комбінації тіотропій/олодатерол забезпечує значне підвищення ефективності лікування пацієнтів із ХОЗЛ.

Підготував Олександр Гладкий

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (40), жовтень 2017 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....

13.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність застосування натурального комплексу на основі респіраторного пробіотика Lactobacillus helveticus MiMlh5 і гіалуронової кислоти при хронічному фарингіті та хронічному тонзиліті

Хворі на хронічний фарингіт (ХФ) і хронічний тонзиліт (ХТ) складають вагому частку пацієнтів у щоденній практиці оториноларингологів та лікарів сімейної медицини в усьому світі. Симптоми ХФ і ХТ досить суттєво впливають на якість життя хворих (дискомфорт, відчуття стороннього тіла в глотці, сухий кашель від подразнення в горлі, неприємний запах із рота), змушують пацієнтів звертатися до спеціалістів у галузі патології верхніх дихальних шляхів, гастроентерологів, психотерапевтів, психологів....

06.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Цинабсин у лікуванні пацієнтів із гострим та хронічним риносинуситом

Пацієнти з риносинуситами (РС) складають ≈30% усіх хворих оториноларингологічного профілю, причому їхня кількість продовжує зростати через тенденцію до ослаблення місцевого та системного імунітету популяції світу, збільшення кількості випадків алергічних реакцій та наростання резистентності мікроорганізмів. Основними клінічними ознаками РС є утруднене носове дихання, виділення з носа та головний біль, які значно знижують якість життя пацієнтів. Окрім того, РС може спричиняти орбітальні та внутрішньочерепні ускладнення, погіршувати функцію нижніх відділів дихальної системи та несприятливо впливати на стан серцево-судинної системи....