Обзор международных рекомендаций по диагностике и лечению хронической крапивницы

Крапивница характеризуется наличием волдырей, ангиоотека или сочетанием указанных проявлений и считается хронической, если симптомы сохраняются на протяжении >6 нед. Понимание клинических признаков, ассоциированных с хронической крапивницей (ХК) и ее подтипами, а также осведомленность относительно доступных методов лечения могут улучшить диагностику и оптимизировать клиническую тактику ведения профильных пациентов. Цель данной публикации – освещение проблемы ХК и обзор основанных на данных доказательной медицины рекомендаций, посвященных диагностике и стратегиям лечения данной патологии.

Патогенез
ХК можно условно разделить на крапивницу, характеризующуюся внезапным появлением признаков и симптомов, и на индуцированную/физическую крапивницу, при которой симптомы возникают после контакта со специфическими провоцирующими факторами, такими как длительное давление (замедленная крапивница, вызванная давлением), тепло, холод (тепловая и холодовая крапивница соответственно). Возможно, что на самом деле у одного пациента имеет место сосуществование ≥2 форм ХК.
В согласительных документах прослеживаются некоторые различия в терминологии. Так, международное руководство выделяет два подтипа ХК: спонтанную ХК (СХК) и индуцированную крапивницу. Американские рекомендации различают ХК с физическими триггерами, ХК, этиология которой может быть определена, и идиопатическую ХК (ИХК; включая крапивницу, ассоциированную с образованием аутоантител). Термины СХК и ИХК в большинстве случаев являются синонимами; в данном обзоре преимущественно используется термин СХК, потому что многие из цитируемых исследований были проведены за пределами США.
Патогенез ХК в настоящее время изучен недостаточно, вместе с тем, по имеющимся данным, ключевую роль в нем играют тучные клетки, базофилы, гистамин и другие медиаторы (рис. 1).

Высвобождение гистамина и других провоспалительных факторов в результате дегрануляции тучных клеток рассматривается в качестве «окончательного общего пути» возникновения как ХК, индуцированной физическими факторами, так и СХК. Этот факт является основанием для назначения антигистаминных препаратов (АГП) как первой линии терапии ХК. Однако причинные факторы, вызывающие дегрануляцию резидентных тканевых тучных клеток или базофилов, менее ясны и, вероятно, могут различаться при ХК, индуцированной физическими факторами, и аутоиммунной ХК. Считается, что аутоиммунный ответ задействует аутореактивные антитела IgE против аутоаллергенов или аутореактивные антитела IgG против высокоаффинных рецепторов тучных клеток (базофилов) FcεRI и/или IgE. Концепция центральной роли IgE и FcεRI в запуске дегрануляции при первичном контакте с тучными клетками (базофилами) стала основанием для изучения новых препаратов, например омализумаба. В американских рекомендациях ИХК рассматривается с позиций аутоиммунного заболевания (в большинстве, но не во всех случаях), также обсуждаются другие причины ИХК, в том числе инфекция, пищевая непереносимость и аутоаллергия. Международное руководство так определяет иные вероятные причины: аутоиммунные заболевания, реакция гиперчувствительности к пищевым продуктам и лекарствам, инфекции; не дифференцируя при этом этиологию подтипов ХК.
По данным опроса, проведенного в Германии, риск развития ХК на протяжении жизни составляет 1,8%. В большинстве случаев ХК имеет место СХК (по данным разных авторов, 66-93%). У многих пациентов симп­томы заболевания сохраняются на протяжении года, а у 14% больных наблюдаются периодические обострения в течение >5 лет.
Установлено, что по влиянию на качество жизни ХК подобна ишемической болезни у больных, ожидающих аортокоронарного шунтирования; эффект ХК превышает таковой респираторной аллергии у пациентов с круглогодичным ринитом и ­интермиттирующей астмой. Ухудшение качества жизни, обусловленное ХК, выражено значительно больше или аналогично таковому при других дерматологических заболеваниях, включая псориаз, акне, атопический дерматит. Влияние ХК на качество жизни подтверждено в недавнем итальянском описательном медицинском проекте. Основываясь на данных, полученных в 2004-2006 гг., исследователи оценили среднегодовую прямую и непрямую стоимость СХК в США в 244 млн долларов. При этом в общей структуре затраты на приобретение медикаментов составили 62,5%, а утраченная заработная плата по причине амбулаторного лечения / временной нетрудоспособности оценена в 17,5%.
Установлено, что снижение качества жизни у больных СХК с сопутствующей психиатрической патологией (например, депрессией и/или тревожностью) выражено в большей степени по сравнению с таковым у лиц без данного заболевания. В широкомасштабном популяционном исследовании установлено, что аутоиммунные заболевания (преимущественно патология щитовидной железы) встречаются достоверно чаще у пациентов с ХК, чем у больных контрольной группы.

Руководства по диагностике и лечению
Международное руководство и американские рекомендации настаивают на тщательном сборе анамнеза заболевания и проведении объективного осмотра, подчеркивают ограниченную роль рутинного лабораторного обследования и рекомендуют пошаговый подход к лечению, отличаясь при этом в некоторых областях (табл. 1, 2). Например, в американском руководстве больший акцент делается на ограниченности лабораторного обследования, обсуждаются варианты лечения, отсутствующие в международном руководстве, не оценивается эффективность терапии.

Диагностика
Характерными кожными проявлениями ХК являются отечные розовые/красные зудящие волдыри различного размера и формы, не сопровождающиеся такими минимальными эпидермальными изменениями, как шелушение/корки. Отдельные элементы, как правило, исчезают, обесцвечиваясь, в течение 24 ч. Ангиоотек обычно охватывает нижние слои дермы и подкожной клетчатки с частым вовлечением в патологический процесс слизистых оболочек (отек глаз или губ) или развитием тяжелых периферических отеков. Последние могут быть болезненными; в большинстве случаев для разрешения ангиоотека требуется 72 ч.
Рассматриваемые руководства рекомендуют начинать диагностический поиск с тщательного сбора анамнеза болезни и проведения объективного осмотра пациента. При наличии соответствующих упоминаний в анамнезе болезни рекомендуется выполнение провокационных тестов (воздействие холодовых стимулов при подозрении на холодовую крапивницу или применение дерматографометра для вызывания симптоматического дермографизма) с целью подтверждения релевантности и определения порога чувствительности у пациентов с физической/индуцированной формой ХК. Необходимо отметить, что не всегда нужно исследовать все возможные причинные факторы заболевания. Так, попытки определить этиологию крапивницы следует ограничить у лиц с длительным и/или тяжелым течением ХК; важно информировать пациентов, что в большинстве случаев СХК идентификация причин заболевания маловероятна.
Рекомендованные диагностические тесты и шкалы могут помочь идентифицировать подтипы ХК и сузить дифференциально-диагностический поиск; сформулированные положения несколько отличаются в каждом руководстве. В большинстве случаев рефрактерной ХК биопсия кожи не является необходимым исследованием, этот метод следует использовать только при подозрении на васкулит, аутоиммунное воспалительное заболевание или другую иммунную патологию, которая может манифестировать подобными высыпаниями ­(например, буллезный пемфигоид).
Лечение
АГП ІІ поколения в стандартных дозах рекомендуются для терапии ХК первой линии, их эффективность продемонстрирована в двойных слепых клинических исследованиях. Назначение лекарственного средства должно основываться на мнении врача/пациента. Пациентам, не ответившим на прием стандартных доз АГП, следует прогрессивно увеличить дозировку этих медикаментов до 4 раз. Исследования подтвердили, что повышение дозы АГП может улучшить контроль симптомов ХК, однако данные относительно некоторых АГП являются ограниченными либо противоречивыми.
Накопленный опыт показывает, что примерно 50% пациентов с СХК отвечают на назначение стандартных доз АГП, 10-25% больных реагируют на высокие дозы; по данным специализированных клиник, >96% больных СХК не чувствительны к высокодозовой терапии АГП. В связи с этим необходимо убедиться, что пациенты принимают препарат в назначенной дозе и по рекомендованной схеме, а ответ на терапию является недостаточным. Как утверждают авторы международного и американского руководств, для больных, не ответивших на монотерапию, имеются дополнительные возможности лечения (рис. 2).

В отличие от международного руководства американские рекомендации предусматривают дополнительное назначение еще одного препарата из группы Н₁-блокатора ІІ поколения или Н₂-блокатора к проводимой Н₁-антигистаминной терапии (шаг 2). Исследования, сравнивающие эффективность и безопасность такого комбинированного лечения и высокодозовой монотерапии, очень немногочисленны; вместе с тем обычно более безопасным является увеличение дозы одного препарата, а не усложнение схемы лечения ­применением АГП нескольких классов.
АГП І поколения обладают сопоставимой эффективностью, но, учитывая более выраженные седативные свойства и влияние на функции других органов (по сравнению с соответствующими показателями для АГП ІІ поколения), эти лекарственные средства следует применять с осторожностью. Американское руководство рекомендует применять АГП І поколения перед сном для уменьшения выраженности негативных проявлений подобной терапии в течение дня, однако даже в этом случае прием данных медикаментов способен вызвать дневную сонливость, седацию, вялость, усталость и снижение концентрации и памяти, особенно если препараты принимались поздно ночью. Н₂-блокаторы, в частности циметидин, использовавшийся в комбинации с антагонистами Н₁-рецепторов, способствовал достижению незначительного ­аддитивного эффекта, поэтому больше не рекомендуются международными согласительными документами.
В международном и американском руководствах ХК считается рефрактерной при отсутствии клинического ответа на терапию АГП. При этом ­международное руководство предусматривает 4-кратное увеличение стандартной дозы АГП, тогда как американские рекомендации максимально эффективной считают комбинированную терапию АГП. Подобные отличия имеются и относительно лечения пациентов, не ответивших на прием АГП. Для таких больных существует несколько вариантов терапии, эффективность некоторых приведенных схем подтверждена результатами хотя бы одного двойного слепого рандомизированного контролированного исследования (РКИ), доказавшего целесообразность применения оцениваемой тактики (табл. 3).

Пероральные кортикостероиды часто назначаются пациентам с ХК, не контролируемой приемом АГП, хотя в РКИ этот подход еще не изучался. В одном крупном ретроспективном исследовании показано, что 50% пациентов с АГП-резистентной ХК, получавших монотерапию преднизолоном (3 дня по 25 мг/ сут, 3 дня по 12,5 мг/сут, 4 дня по 6,25 мг/сут), достигли ремиссии заболевания; еще 9% участников ответили на лечение после проведения повторного курса. Основная проблема применения кортикостероидов состоит в риске развития побочных эффектов, поэтому для купирования обострений следует использовать только кратковременные курсы терапии этими препаратами.
Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР), такие как монтелукаст и зафирлукаст, оказались эффективными в лечении ХК в качестве монотерапии или в комбинации с АГП; наиболее убедительные доказательства получены в отношении монтелукаста (10 мг/сут), хотя наблюдаемый эффект лечения был малозначимым. Результаты клинических исследований противоречивы: в одних работах подтверждено превосходство, в других, наоборот, показана меньшая эффективность АЛР по сравнению с таковой АГП и даже отсутствие эффекта при сопоставлении с плацебо.
Представители Н₁- и/или Н₂-блокаторов, такие как гидроксизин, ципрогептадин, доксепин, также являются препаратами выбора у пациентов, не ответивших на предыдущую терапию АГП, но эти медикаменты оказывают выраженное седативное действие. В сравнении с другими антидепрессантами (амитриптилином, нортриптилином, миртазапином) наибольшей доказательной базой обладает доксепин (10-25 мг 3 р/ сут); однако седативное действие, электрокардиографические эффекты в дозе >100 мг и многочисленные лекарственные взаимодействия могут ограничивать его применение.
Среди других доступных препаратов, рекомендованных пациентам с рефрактерной ХК, по состоянию на февраль 2016 г. единственным медикаментом, ­одобренным Управлением по контролю продуктов питания и лекарственных средств США (U. S. Food and Drug Administration, FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам для лечения взрослых и подростков с рефрактерной ИХК и СХК соответственно, является омализумаб (моноклональное антитело против IgE). Омализумаб (назначаемый подкожно каждые 4 нед в дозе 150 или 300 мг) характеризуется благоприятным профилем «польза/риск», препарат хорошо переносился в клинических исследованиях, однако его применение изредка ассоциируется с развитием анафилаксии. Зафиксировано превосходство омализумаба в качестве монотерапии или в виде дополнительного медикамента к Н₁-блокатору в сочетании с Н₂-блокатором и/или АЛР у пациентов с ИХК, рефрактерной к АГП (3 РКИ). Однако высокая стоимость лечения, необходимость подкожного введения в медицинском учреждении, риск анафилаксии могут ограничить его использование.
Дополнительно к омализумабу международное и американское руководства рекомендуют рассмотреть целесообразность назначения циклоспорина А пациентам с рефрактерной ХК. Иммуносупрессант циклоспорин А подтвердил свою эффективность в лечении ХК (3-5 мг/кг/сут на протяжении 4 нед) в плацебо-контролированных исследованиях как в монотерапии, так и в комбинации с АГП ІІ поколения. Лечение циклоспорином А ассоциируется с относительно высокой частотой возникновения легких побочных эффектов, в том числе гастроинтестинальных расстройств, парестезии и инфекционных заболеваний. Ретроспективное исследование продемонстрировало, что побочные эффекты у пациентов с ХК, принимавших низкие дозы циклоспорина А (<3 мг/кг/сут) на протяжении 10 лет, были легкими и транзиторными. Известно, что длительная низкодозовая терапия циклоспорином А ассоциируется с нефротоксичностью. Клиницистам следует тщательно оценивать целесообразность применения циклоспорина А, частично основываясь на наличии сопутствующих заболеваний. Так, лица с артериальной гипертензией и/или почечной ­недостаточностью не являются подходящими кандидатами для лечения циклоспорином А.
Пациентам с рефрактерной ХК могут дополнительно назначаться противовоспалительные и иммуносупрессивные препараты, но доказательная база, поддерживающая их применение, очень ограниченна. Противовоспалительные средства, включая дапсон, сульфасалазин, гидроксихлорохин, колхицин, характеризуются небольшой эффективностью в лечении ХК; хотя недавнее двойное слепое плацебо-контролированное исследование с участием больных СХК показало, что прием дапсона в дозе 100 мг/сут способствует значимому уменьшению выраженности симптомов. Остается подтвердить, будут ли эти препараты эффективными в лечении нейтрофильной крапивницы. Открытое исследование установило, что среди пациентов с ХК и нейтрофильным воспалением кожи 8 из 9 участников, получавших колхицин, и 3 из 3 больных, принимавших дапсон, ответили на терапию. Другие иммуносупрессанты ­(такролимус, микофенолат и метотрексат) можно рассматривать в ­качестве препаратов для лечения ХК, но клинические доказательства, поддерживающие целесообразность их применения, очень немногочисленны. Отдельные клинические случаи подтверждают, что анти-CD20 антитела (ритуксимаб) также могут оказывать благоприятное воздействие на течение ХК.
Необходимы новые РКИ для подтверждения клинической эффективности применения препаратов вне зарегистрированных показаний, а также сравнительное исследование результативности препаратов, одобренных FDA, и медикаментов, использующихся вне зарегистрированных показаний.

Оценка эффективности лечения
Цель лечения ХК – достижение значимого уменьшения выраженности симптомов при минимальном количестве побочных эффектов. Для объективной оценки результативности терапии необходимо определить активность заболевания в начале лечения и во время последующих визитов. Индекс активности крапивницы (ИАК; Urticaria Activity Score) является валидированным опросником, применяющимся для определения и мониторинга активности заболевания в клинических исследованиях и практической деятельности. Международное руководство рекомендует использовать сумму баллов ИАК за последние 7 дней (оценивается пациентом самостоятельно) для определения эффективности лечения СХК. Тест контроля крапивницы (Urticaria Control Test) считается альтернативным опросником (он также заполняется пациентом), валидированным для ретроспективной оценки любого подтипа ХК при помощи 4 вопросов. Визуальная аналоговая шкала может использоваться для определения тяжести заболевания и эффективности лечения в отношении симптома, плохо поддающегося объективной оценке (например, интенсивности зуда). Учитывая значимое влияние ХК на качество жизни, определение этого параметра является важным аспектом в мониторинге активности заболевания. Индекс качества жизни дерматологических пациентов представляет собой опросник, состоящий из 10 вопросов и предназначенный для сравнения качества жизни больных различной дерматологической патологией; значения этого показателя положительно и значимо коррелируют с ИАК. Опросник качества жизни больных ХК считается валидированной анкетой оценки качества жизни больных ХК и, по сути, является единственным опросником, специфичным для СХК.

Выводы
ХК представляет собой сложное заболевание, ассоциированное со значительной экономической нагрузкой и существенным ухудшением качества жизни пациентов. Для точной диагностики и определения объема необходимых лабораторных исследований следует тщательно собрать анамнез болезни и провести физикальное обследование каждого пациента. Многие больные адекватно отвечают на стандартные дозы АГП ІІ поколения, назначаемые в качестве терапии первой линии. У пациентов, не достигших значительного клинического улучшения, следует увеличить дозу АГП, лишенных седативного действия, до 4 раз. Авторы рекомендуют повышать дозу одного АГП, но не использовать двойные дозы двух различных АГП ІІ поколения. Дополнительное назначение седативного АГП для вечернего приема также может быть эффективным; но абсолютное большинство экспертов EAACI/GA²LEN/EDF/WAO не рекомендуют комбинацию неседативного и седативного АГП. Если изменение дозы АГП І и ІІ поколения не способствует значительному уменьшению выраженности симптомов ХК и/или побочные эффекты высоких доз этих препаратов, необходимых для достижения клинического улучшения, неприемлемы, следует рассмотреть целесообразность добавления омализумаба. Если и он оказался неэффективным, плохо переносится или недоступен, необходимо прибегнуть к назначению альтернативных препаратов: циклоспорина А, дапсона, колхицина, микофенолата, сульфасалазина, ритуксимаба либо АЛР. Наиболее значимые доказательства клинической эффективности получены для омализумаба, менее значимые – для циклоспорина А. При выборе соответствующей терапии нужно принимать во внимание преимущества и недостатки каждого препарата.

Статья печатается в сокращении.
Beck L., Bernstein J. A., Maurer M. A Review of International Recommendations for the Diagnosis and Management of Chronic Urticaria. Acta Derm Venereol 2017; 97: 149-158; doi: 10.2340/00015555-2496.

Перевела с англ. Татьяна Можина

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.