Комбинированная терапия АГ: в фокусе принципиальные различия комбинаций 2-го ряда

Вопросы рациональной фармакотерапии и оптимального выбора лекарственных средств в лечении артериальной гипертензии (АГ) приобретают особую актуальность в связи с ростом распространенности данной патологии.

Зачастую назначение оптимальной терапии представляет собой непростую задачу в связи с ростом распространенности коморбидных состояний, а также из-за недостижения целевых уровней артериального давления (АД) более чем у половины пациентов, находящихся на антигипертензивной терапии.
Основная цель лечения больных АГ состоит в максимальном снижении риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Ключевым моментом современной антигипертензивной терапии является комбинированное лечение с использованием рациональных сочетаний лекарственных средств, позволяющее не только достигать целевого уровня АД, не снижая качества жизни больных АГ, но и уменьшать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты метаанализа масштабных клинических исследований последних лет убедительно свидетельствуют о том, что для достижения целевого уровня АД и снижения сердечно-сосудистого риска большинству пациентов необходимо назначать несколько антигипертензивных препаратов (АГП) (Wald D. S. et al., 2009). Комбинированная терапия, по сути, на сегодняшний день является приоритетным направлением в лечении больных АГ.
В 2013 г. вышли последние рекомендации Европейского общества по борьбе с артериальной гипертензией и Европейского общества кардиологов, которые призваны максимально облегчить выбор рациональной антигипертензивной терапии для каждого конкретного пациента (Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al., 2013). Более того, данные рекомендации утверждены в Украине как основное руководство к действию и переведены на украинский язык: «Клінічні рекомендації з артеріальної гіпертензії Європейського товариства гіпертензії (ESH) та Європейського товариства кардіологів (ESC) 2013 року» (Артериальная гипертензия, 2013, № 4: 30: 21-99). В них присутствует информация о том, как и в каких ситуациях использовать комбинации основных классов АГП. Сегодня существует четкое понимание роли оптимальных (рис.) и запрещенных комбинаций (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) + блокатор рецепторов агиотензина II – БРА), однако зачастую у практического врача возникают определенные проблемы с использованием комбинаций, обозначенных пунктирной линией.

Итак, давайте разберемся, что же такое целесообразные комбинации и о каких ограничениях их использования идет речь как в национальных, так и в европейских рекомендациях. Как видно из рисунка, за комбинациями выбора следуют т.  н. полезные комбинации, к которым сегодня относят только одно сочетание АГП двух классов, а именно β-блокатора (ББ) и тиазидного диуретика (ТД). При этом отмечено, что данная комбинация оказывает отрицательное влияние на метаболизм и учащает возникновение новых случаев сахарного диабета у предрасположенных больных, то есть лиц с метаболическим синдромом или нарушенной толерантностью к глюкозе. Однако для ББ сделаны четкие исключения. Поэтому процитируем дословно данное положение рекомендаций (на языке оригинала): «Деякі з обмежень для традиційних бета-блокаторів, як вважається, не характерні для деяких вазодилататорних бета-блокаторів, таких як целіпролол, карведилол і небіволол, які більш широко використовують сьогодні і які знижують центральний пульсовий тиск і жорсткість аорти краще, ніж атенолол або метопролол, а також впливають на чутливість до інсуліну менше, ніж метопролол. Небіволол, як нещодавно було продемонстровано, не погіршує толерантності до глюкози порівняно з плацебо, навіть при додаванні гідрохлортіазиду».
В большинстве прямых сравнительных исследований ББ не уступали по влиянию на частоту осложнений другим АГП, за исключением исследований LIFE и ASCOT, в которых лечение на основе атенолола (в виде монотерапии или в комбинации с диуретиком) уступало по влиянию на частоту развития кардио­васкулярных событий препаратам сравнения. При этом наряду с отрицательным метаболическим эффектом при одинаковом снижении офисного АД отмечалось меньшее влияние атенолола на пульсовое и центральное АД, то есть в основе различий лежал гемодинамический фактор: если препараты меньше снижают показатели центрального АД, то, безусловно, они будут оказывать меньшее влияние на прогноз. В первую очередь уменьшатся протекторные свойства в отношении снижения риска возникновения инсультов. Поэтому, как отмечено в рекомендациях, необходимо более широко использовать ББ с вазодилатирующими свойствами, которые отличаются от более старых невазодилатирующих препаратов (от атенолола до бисопролола) по эффективности снижения центрального АД и метаболическим эффектам.
Из фиксированных комбинаций вазодилатирующих ББ с ТД на рынке Украины присутствует комбинация небиволола и 12,5 мг гидрохлортиазида (ГХТЗ).
Теперь перейдем к возможным, но менее проверенным комбинациям АГП, которые часто называют неоптимальными, несмотря на то, что такая характеристика справедлива не во всех клинических ситуациях. Сочетание данных классов препаратов требует четкого клинического обоснования и имеет значительно более узкие ниши использования в повседневной практике. Исключение составляет, пожалуй, комбинация ББ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (ДАК), которая сегодня находит широкое применение в повседневной практике и имеет для этого четкие патогенетические обоснования. Внимание практических врачей следует обратить на фразу в рекомендациях «тільки дигідропіридинові антагоністи кальцію, як правило, слід поєднувати з бета-блокаторами». Целесообразность данного сочетания препаратов обусловлена с позиции гемодинамического и метаболического взаимодействия. Гемодинамические эффекты ДАК и ББ являются взаимодополняющими. Более того, последние пред­отвращают кратковременное рефлекторное увеличение симпатической активности, возникающее вследствие вазодилатации на фоне приема ДАК.
Антигипертензивная эффективность подобной терапии, по данным некоторых авторов, сопоставима с комбинацией БРА и ДАК (Pareek A. et al., 2010). При этом влияние на прогноз сочетанного приема антагонистов кальция с ББ не изучалось в масштабных испытаниях, однако это была вторая по частоте назначений комбинация в исследовании HOT, в котором регистрировалась минимальная частота основных сердечно-сосудистых событий при снижении АД до 138,5/82,6 мм рт. ст.
Комбинация ДАК и ББ наиболее широко используется в терапии АГ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Как известно, сегодня ББ относят к препаратам первой линии для уменьшения симптомов ИБС. При этом эффективного уменьшения симптомов ишемии далеко не всегда удается достичь на одном антиангинальном препарате. Поэтому часто ББ применяют в сочетании с другими лекарственными средствами, такими как ДАК. Необходимо помнить, что пациенту с АГ и сопутствующей ИБС (как и при наличии сопутствующих заболеваний периферических артерий) более целесообразно назначение вазодилатирующего ББ в сочетании с современными дигидропиридинами III поколения. Предпочтение вазодилатирующих ББ обосновано тем, что они более эффективно снижают АД в аорте и каротидных артериях, чем обычные кардиоселективные препараты (Kampus P., Serg M., Kals J. et al., 2011).
И в завершение следует подробно остановиться на комбинации ББ с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ИАПФ и БРА, которая, судя по всему, имеет ограниченное практическое значение в терапии пациента с АГ, независимо от наличия или отсутствия у него сопутствующей ИБС.
Одна из первых серьезных публикаций, посвященная данному вопросу, появилась еще в 2011 г., до принятия последних европейских рекомендаций. Автором выступил эксперт мирового уровня из США профессор Франц Мессерли. Его позиция состоит в следующем: «У пациентов, перенесших инфаркт миокарда, или у пациентов с сердечной недостаточностью обычно сочетаются эти два класса препаратов, потому что оба показали снижение частоты повторного инфаркта и улучшение выживаемости. Однако их комбинация дает незначительное дополнительное снижение АД по сравнению с монотерапией. Таким образом, для снижения АД как такового нет причин сочетать эти классы лекарственных средств» (Messerli F. H. et al., 2011).
В 2013 г. аналогичный подход подтвержден в еще одной публикации (Mallat S. G., Itani H. S., Tanios B. Y., 2013): «Из-за совпадения механизмов действия (ингибирование РААС) комбинация ингибитора РААС с ББ не рекомендуется для контроля АГ, поскольку она будет давать лишь скромный дополнительный эффект снижения АД».
Дальнейшее подтверждение ограниченного значения данной комбинации в терапии АГ находим в работе канадских кардиологов (2014), отметивших, что «использование стартовой комбинации ИАПФ с ББ не рекомендуется из-за отсутствия антигипертензивной эффективности» (Tiffany R. еt al., 2014).
Далее авторами приводится резюме преимуществ и рисков терапии АГ, основанной на назначении комбинаций с использованием ББ (табл.).

Как видно из таблицы, существуют различия эффективности снижения АД при совместном назначении блокаторов РААС с невазодилатирующими и вазодилатирующими ББ. Основная причина данных различий кроется в наличии у вазодилатирующих ББ дополнительного механизма действия, не связанного со снижением синтеза ренина.
Именно поэтому одной из оптимальных комбинаций является сочетание препаратов, один из которых блокирует, а второй стимулирует РААС (ИАПФ или БРА и ДАК либо диуретик соответственно). Напротив, другие комбинации (например, ББ плюс блокаторы РААС) не имеют аддитивных эффектов снижения АД (Taddei S., 2015).
Положение об отсутствии дополнительного снижения АД при назначении ИАПФ совместно с ББ не утратило свою актуальность и в 2017 г. Приведем цитату из Journal of the American Society of Hypertension: «К сожалению, широко распространена практика назначения ББ в качестве дополнительного препарата для пациентов с резистентной гипертензией, большинство из которых уже принимают ИАПФ или БРА вместе с мочегонным и/или ДАК. Эта практика оспаривается в связи с ограниченным дополнительным антигипертензивным эффектом ББ при добавлении его к ИАПФ или БРА» (Mann S. J., 2017)

Выводы
•    Комбинированное лечение АГ расширяет возможности сочетания препаратов, в частности ББ и ДАК, что следует учитывать при подборе антигипертензивной терапии, и не сводится к использованию исключительно «оптимальных комбинаций» АГП.
•    Назначение целесообразных и возможных комбинаций в терапии АГ зависит прежде всего от наличия у пациента сопутствующей патологии и ограничений (противопоказаний) к назначению оптимальных комбинаций.
•    Комбинация ББ с блокаторами РААС не дает существенного дополнительного снижения АД, но целесообразна в терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.
•    Выбор ББ в лечении пациента с повышенным уровнем АД остается за вазодилатирующими препаратами, преимущества которых состоят в их гемодинамических эффектах и особенностях фармакокинетики.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.