α-Ліпоєва кислота в лікуванні ожиріння та надлишкової маси тіла

Ожиріння – сучасна світова епідемія. За приблизними оцінками, у світі 1,9 млрд осіб мають надлишкову масу тіла (МТ) та 600 млн дорослих страждають на ожиріння (Ng M. et al., 2014). Оскільки ожиріння асоціюється з кардіоваскулярними захворюваннями та цукровим діабетом (ЦД), воно супроводжується значною захворюваністю та смертністю (Aronne L. J., 2002). Крім того, вказане порушення може бути тригером розвитку деяких неінфекційних хвороб, у т. ч. інсульту, остеоартриту, синдрому обструктивного апное сну та певних видів раку (Barouki R. et al., 2012; Haslam D. W., James W. P., 2005; Stein C. J., Colditz G. A., 2004). Слід також зазначити, що ожиріння призводить до значних фінансових витрат у суспільстві та знижує якість життя (McCormick B., Stone I., 2007; de Zwaan M. et al., 2009). Пов’язані з ожирінням негативні наслідки для здоров’я зумовлюють потребу в розвитку ефективних стратегій лікування цього стану з метою зниження ризику асоційованих з ним хвороб (Fazelian S. et al., 2014).

Необхідність боротьби з ожирінням
Навіть незначна втрата ваги сприяє запобіганню ЦД, зниженню артеріального тиску (АТ), зменшенню рівнів загального холестерину та тригліцеридів, а також реалізації інших позитивних метаболічних ефектів (Goldstein D. J., 1992; Knowler W. C. et al., 2002; 2009). Хоча модифікація способу життя є першочерговим заходом для зниження МТ, стандартні методи лікування ожиріння (дієтичні режими з обмеженням калорійності та фізичні навантаження) показали відносну неефективність (Dulloo A. G., 2011; Soeliman F. A., Azadbakht L., 2014; Keshavarz S. A. et al., 2012).
Для покращення прихильності пацієнтів до дотримання дієтичних рекомендацій застосовуються спеціальні харчові добавки, спрямовані на зниження МТ (Fazelian S. et al., 2014). Сучасна фармацевтична промисловість активно працює над розробкою ефективних засобів для зменшення МТ (ЗЗМТ) із покращеним профілем безпеки (Rucker D. et al., 2007). З огляду на те, що вживання ЗЗМТ стало вкрай популярним серед цільового контингенту, важливо об’єктивно ­оцінити дієвість та безпечність наявних на фармацевтичному ринку препаратів (Kang J. G., Park C.-Y., 2012). Сьогодні у фокусі досліджень ЗЗМТ перебувають різноманітні антиоксиданти. Лабораторні, експериментальні та клінічні наукові роботи показали, що речовини з антиоксидантними властивостями здатні пригнічувати диференціацію та спричиняти апоптоз адипоцитів, знижувати всмоктування жирів із шлунково-кишкового тракту, гальмувати ліпогенез (Baboota R. K. et al., 2013).

α-Ліпоєва кислота: не тільки антиоксидант
Однією з антиоксидантних сполук, що перебувають у центрі уваги наукового світу, є α-ліпоєва кислота (АЛК), також відома як тіоктова кислота (Shay K. P. et al., 2009). АЛК є природною коротколанцюговою сірковмісною жирною кислотою, що містить тіоловий зв’язок (Evans J. L., Goldfine I. D., 2000). Ця кислота в невеликих кількостях виробляється людським організмом, а також надходить з їжею (переважно з продуктами тваринного походження), проте цих ­концентрацій недостатньо для досягнення терапевтичного ефекту в умовах її дефіциту (Vidovic B. et al., 2014; Okanovic A. et al., 2015). Це обумовлює потребу в призначенні АЛК у вигляді фармакопрепаратів, дослідження яких широко ведуться в країнах Європи, Північної Америки та Азії (Hahm J. R. et al., 2004; Ziegler D., 2004).
АЛК є кофактором у процесі енергопродукції мітохондріями клітин, здійснює потужний антиоксидантний вплив, пригнічує медіатори запалення (Evans J. L., Goldfine I. D., 2000; Packer L. et al., 2001; Bast A., Haenen G. R., 2003; Deneke S. M., 2000; Mohammadi V. et al., 2015). Цікаво, що система ліпоат/дигідроліпоат характеризується низьким редокс-потенціалом. Унаслідок цього АЛК відіграє роль відновника для окиснених антиоксидантів, тобто, так би мовити, є «антиоксидантом антиоксидантів» (Namazi N. et al., 2017).
Попередні клінічні дослідження виявили сприятливий вплив АЛК на зниження МТ в осіб з надмірною вагою/ожирінням (Huerta A. E. et al., 2015; Carbonelli M. G. et al., 2010; Koh E. H. et al., 2011). Крім того, АЛК характеризується широким спектром позитивних ефектів на пов’язані з ожирінням стани – інсулінорезистентність, метаболічний синдром та ЦД 2 типу включно з їх ускладненнями, наприклад, судинним у­шкодженням (Packer L. et al., 2001; Ziegler D., 2004).
Випробування на тваринах показали, що добавки на основі АЛК стимулюють зниження МТ, а також маси жиру шляхом пригнічення апетиту і, відповідно, зменшення кількості вживаної їжі, а також посилення енерговитрат. Остаточні механізми подібного впливу АЛК на ожиріння досі не встановлені, однак існує значна кількість теорій та припущень, деякі з яких мають експериментальне підтвердження.
Ймовірно, механізмом цього виступає пригнічення активності гіпоталамічної АМФ-активованої протеїнкінази, яка відповідає за передачу інформації у мозковому центрі регуляції апетиту, впливаючи як на об’єм вживання їжі, так і на енергетичні витрати (Carrier B., Rideout T. C., 2013; Prieto-Hontoria P.L. et al., 2009, 2011, 2013; Wang Y. et al., 2010). АЛК також зменшує активність ліпопротеїнліпази, посилює ліполіз та пригнічує ліпогенез, збільшує чутливість до інсуліну (Vidovic B. et al., 2014; Huerta A. E. et al., 2015; Zhang Y. Y. et al., 2011). Важливо, що більшість клінічних досліджень відзначають високу безпечність та відмінну переносимість АЛК (Bilska A. et al., 2007).

Доказова база АЛК
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контро­льоване 20-тижневе дослідження E. H. Koh та співавт., виконане  2011 року (n=360), дозволило зробити висновок про ефективність застосування 1800 мг АЛК на добу в зниженні МТ та високу безпечність такого лікування. Хоча серед учасників дослідження спостерігалися випадки нудоти, блювання та болю в животі, їх частота в групі лікування та контрольній групі не відрізнялася. Це підкреслює відмінний профіль безпеки АЛК, особливо порівняно з відомим ЗЗМТ – сибутраміном, якому властиві несприятливі ефекти, зокрема підвищення АТ та частоти пульсу (Loannides-Demos L.L. et al., 2006; Wirth A., Crause J., 2001; Sjostrom L. et al., 1998).
Подвійне сліпе клінічне дослідження A. E. Huerta та співавт. (2015) за участю 97 жінок з надмірною вагою/ожирінням показало, що застосування АЛК у дозі 300 мг/добу протягом 10 тижнів сприяє статистично значущому зниженню МТ, обхвату стегон та маси жирової тканини.
S. Kucukgoncu та співавт. (2017) проаналі­зували дослідження стосовно застосування АЛК при ожирінні, представлені в базах даних Pubmed, PsychINFO та Web of Science. З усіх релевантних статей (n=728) було відібрано 11 пуб­лікацій, що відповідали всім сучасним вимогам до наукових досліджень. Загальна кількість учасників, представлених у цих роботах, становила 534 особи в групі АЛК і 413 – у групі плацебо; тривалість випробувань – 8-52 тижні, а призначувані дози АЛК перебували в межах 300-1800 мг/добу. Середня різниця у втраті ваги між групами АЛК та плацебо становила 1,27 кг (довірчий інтервал (ДІ) 0,25-2,29); середня різниця в зниженні індексу маси тіла (ІМТ) – 0,43 кг/м² (ДІ від -0,82 до -0,03). Значущих побічних ефектів не було виявлено в жодному з досліджень метааналізу. Найбільш типові несприятливі явища при вживанні АЛК включали гастроінтестинальні симптоми (біль у животі, нудота), а також дерматологічні прояви (кропив’янка, свербіж). Кумулятивний аналіз показав, що частота виявлених побічних ефектів не відрізнялася в групах АЛК та плацебо, а припинення участі в дослідженні у зв’язку з ускладненнями лікування в пацієнтів, які приймали АЛК, спостерігалося навіть рідше. Загалом в абсолютній більшості досліджень було зафіксовано зниження МТ під дією АЛК. Відмінні від цього результати можна пояснити неоднорідністю груп дослідження, а також невідповідністю завдань (у більшості випробувань АЛК призначалася з іншою метою, наприклад, для реалізації протизапальних чи протидіабетичних властивостей). З про­аналізованих досліджень тільки в 3 проводилося втручання з метою корекції МТ, тому до спостереження включали пацієнтів з надмірною вагою та ожирінням. У більшості спостережень брали участь хворі з різноманітними супутніми патологічними станами, у т.  ч. ЦД, метаболічним синдромом та кардіоміопатією такоцубо, що могло вплинути на дію АЛК у цих осіб.
Попередні дослідження показали, що зниження ваги внаслідок прийому АЛК є часо- та дозозалежним. Зокрема, E. H. Koh та співавт. (2011) встановили, що доза 1800 мг АЛК сприяла більш вираженій втраті ваги та зниженню ІМТ, ніж 1200 мг. Однак метааналіз S. Kucukgoncu та співа­вт. (2017) виявив, що зі зниженням ІМТ була пов’язана тривалість втручання, але не доза АЛК. Ці дані свідчать про потребу в подальших дослідженнях результативності використання АЛК при ожирінні, зокрема у вивченні різних фазових режимів призначення препарату. Крім того, перспективним напрямом наукової роботи є визначення впливу АЛК на різні середовища організму, наприклад, на втрату маси жирової тканини, зміну співвідношення маси ­жирової тканини до загальної МТ до та після ­лікування. Що ж до режиму дозування, попередні дослідження показали, що застосування доз АЛК у межах 1200-1800 мг є високобезпечним (Koh E. H. et al., 2011). Крім зниження МТ та хорошого профілю безпеки, автори відзначили такі переваги АЛК: сприятливі супутні впливи (наприклад, при діабетичній нейропатії), а також низьку вартість порівняно з іншими наявними на ринку ЗЗМТ.
Ще один масштабний метааналіз досліджень АЛК здійснили N. Namazi та співавт. (2017). Автори провели пошук у базах даних PubMed/Medline, Scopus, Web of Science, Cochrane Library та Google Scholar, виявивши 2067 публікацій стосовно АЛК при ожирінні, 12 з яких включили до фінального аналізу. Середня узагальнена різниця у втраті МТ між групами АЛК та плацебо становила 0,69 кг (95% ДІ від -1,27 до -0,10; p=0,02), різниця в зниженні ІМТ – 0,39 кг/м2 (95% ДІ від -0,54 до -0,24).
Аналіз підгруп за загальним рівнем здоров’я показав, що в осіб з наявними супутніми патологічними станами зниження МТ було більш вираженим, ніж у відносно здорових учасників (середнє зниження МТ 1,34 vs 0,63 кг відповідно). Застосування АЛК також більш виражено зменшувало окружність талії, ніж плацебо, проте різниця не досягла рівня статистичної значущості. Після аналізу підгруп за станом здоров’я було виявлено, що АЛК чинила більш виражений ефект у групі із супутніми патологіями (середнє зменшення окружності талії 2,00 vs 0,03 см у групі відносно здорових осіб). Оскільки всі проаналізовані дослідження оцінювали тільки дію АЛК без інших втручань, цей систематичний огляд показує винятково «чистий» ефект АЛК, який реалі­зувався у вигляді втрати близько 2,2 кг ваги за 9 тижнів. Автори зауважили, що супутнє включення в програму фізичних навантажень та відповідного харчування дозволило б забезпечити кращі показники схуднення. Однак АЛК не тільки безпосередньо знижує МТ, а й покращує метаболічний статус та запобігає неінфекційним захворюванням, що є додатковою перевагою на користь призначення цього препарату при збільшенні МТ (Brufani M., 2014; Moura F. A. et al., 2015). Автори вважають оптимальним режимом призначення АЛК ≤600 мг/добу впродовж ≤10 тижнів.

АЛК при ожирінні з коморбідністю
ЦД 2 типу часто супроводжується дисліпідеміями та ожирінням, які є патогенетичними основами мікроваскулярних порушень, тому хворі із ЦД потребують призначення фармакопрепаратів, що дозволяють нормалізувати співвідношення ліпідних фракцій та зменшити вираженість надмірної ваги (Shin J. A. et al., 2013; Choi S. H., Ginsberg H. N., 2011). Дослідження A. Okanovic та співавт. (2015) встановило, що додавання до базової терапії метформіном АЛК у дозі 600 мг/добу впродовж 20 тижнів сприяє істотному зниженню сироваткового рівня тригліцеридів (з 3,94±0,32 ммоль/л до 2,42±0,25 ммоль/л) та зменшенню ІМТ (з 30,57±0,46 кг/м² до 29,1±0,57 кг/м²). У групі метформін + АЛК вищеназвані зміни були більш вираженими, ніж у групі монотерапії метформіном. Автори вважають, що АЛК може розглядатися як ефективний додатковий засіб для лікування ЦД 2 типу.
Збільшення МТ може бути також ятрогенним. Нерідко таким побічним ефектом характеризуються антипсихотичні засоби, широко застосовувані в лікуванні шизофренії. Крім того, вживання антипсихотиків призводить до гіперліпідемії та погіршення толерантності до глюкози, що пов’язано з відносно високими показниками захворюваності та смертності у хворих на шизофренію (Smith R. C. et al., 2005; Allison D. B., Casey D. E., 2001; Wirshing D. A. et al., 2002). Це обумовлює потребу в призначенні таким пацієнтам ЗЗМТ зі сприятливим метаболічним профілем. Однак типові ЗЗМТ характеризуються значною кількістю небажаних побічних дій, наприклад, сибутрамін збільшує ризик серотонінового синдрому, а орлістат за умов недотримання дієти з обмеженням жирів спричиняє виникнення ­флатуленції та ­нетримання калу (Werneke U. et al., 2002). Подвійне сліпе плацебо-контрольов­ане рандомізоване дослідження N. W. Kim та співавт. (2016) показало, що в пацієнтів із хронічною шизо­френією, які приймали антипсихотичні засоби, застосування АЛК у дозі 1200-1800 мг/добу протягом 12 тижнів сприяло статистично достовірному зниженню МТ (у середньому на 1,99 кг), а також вираженому зменшенню маси вісцерального жиру за даними комп’ютерної томографії. Частота побічних ефектів у групах лікування та контро­лю не відрізнялась.
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контро­льоване дослідження V. Mohammadi та співавт. (2015) за участю 58 чоловіків із хронічним ураженням спинного мозку виявило достовірне зниження рівня глюкози натще, АТ, МТ та зменшення окружності талії після вживання АЛК (600 мг/добу впродовж 12 тижнів) порівняно з плацебо. Середнє зниження ваги в групі АЛК становило 3,7±4,4 кг, у той час як у групі плацебо МТ учасників зросла (середнє збільшення виявилося на рівні 0,38±1,4 кг).
Окружність талії після курсу АЛК зменшилася на 3,7±2,7 см, а в групі плацебо збільшилася на 0,4±1,4 см. Саме цей параметр є показником метаболічно небезпечного вісцерального ожиріння, асоційованого з інсулінорезистентністю та проатерогенними дисліпідеміями (Patel P., Abate N., 2013; Bastien M. et al., 2014). Що ж до підшкірної жирової тканини, вважається, що вона має деякий протекторний вплив на серцево-судинну систему (Fujimoto W. Y. et al., 1994; Matsuzawa Y. et al., 1995; McLaughlin T. et al., 2011). N. W. Kim та спів­авт. (2016) вказують, що АЛК не знижує об’єм підшкірної жирової тканини на тлі значного зменшення маси вісцерального жиру.
Що стосується сприятливого впливу АЛК на роботу серця, середнє зниження показників систолічного/діастолічного тиску в групі лікування становило 9,4±9,3 / 9,1±10,7 мм рт. ст., а в групі плацебо сприятливої динаміки АТ виявлено не було. V. Mohammadi та співавт. (2015) відзначили зниження апетиту в групі лікування, оскільки було виявлено достовірне зменшення вживання ключових груп нутрієнтів (білки, жири, вуглеводи), а також загальної калорійності дієти (зниження на 158,4±119,3 ккал/добу в групі АЛК vs зростання на 31,8±177,8 ккал/добу в групі плацебо).

Висновки
Таким чином, ожиріння є неінфекційною пандемією нашого століття. Боротьба з надлишковою МТ є не просто ліквідацією косметичного дефекту, а передусім зниженням ризику кардіоваскулярних катастроф, артеріальної гіпертензії, ЦД. Однак на тлі перенавантаження фармацевтичного ринку ЗЗМТ існує проблема відсутності доказової бази в більшості з них.
Численні експериментальні та клінічні дослідження, а також масштабні метааналізи виявили зниження ваги, ІМТ, маси жирової тканини, зменшення обхвату стегон та окружності талії – показника вісцерального ожиріння – під впливом АЛК. АЛК є потужним антиоксидантом, що, крім безпосередніх протекторних ефектів, здатен знижувати апетит та стимулювати метаболізм. Застосування АЛК здійснює сприятливий вплив на ліпідний обмін, активуючи ліполіз на тлі гальмування ліпогенезу та сповільнення всмоктування жирів. Важливо, що АЛК є широко дослідженим засобом як для здорових добровольців, так і для контингенту з різноманітними супутніми патологіями (кардіоваскулярні порушення, ЦД, ураження спинного мозку, шизофренія). Масштабна доказова база АЛК свідчить про високу ефективність цього засобу в зниженні МТ, ІМТ та певних показників метаболізму (тригліцеридів, загального холестерину, глюкози натще).
Додавання АЛК до базових методів зниження МТ (адекватне харчування, збалансоване за вмістом білків, жирів та вуглеводів; регулярні фізичні навантаження; корекція режиму роботи та відпочинку) дозволяє досягти більш виражених результатів.

На українському фармацевтичному ринку представлено препарат на основі меглюмінової солі АЛК (її кількість відповідає 600 мг АЛК) – Тіогама^® («Вьорваг Фарма», Німеччина).
Завдяки численним перевагам – підтвердженій ефективності, зручності використання (з частотою 1 р/день), наявності таблетованої форми, високій якості та відповідності жорстким міжнародним стандартам – засіб здобув довіру вітчизняних фахівців і широко застосовується ними в клінічній практиці з метою профілактики та лікування діабетичної полінейропатії, нормалізації метаболічних процесів.

Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.