Определение уровней активного ренина и альдостерона в крови для персонализации лечения артериальной гипертензии

08.11.2017

Артериальная гипертензия (АГ) – это постоянное повышенное артериальное давление (АД) вследствие спазма сосудов, которое приводит к изменению кровотока.

АГ определяется как систолическое АД (САД), равное или превышающее 140 мм рт. ст., и/или диастолическое АД (ДАД), равное или превышающее 90 мм рт. ст., если это повышение подтверждается при повторных измерениях АД. Нормальный уровень САД и ДАД важен для эффективного функционирования таких жизненно важных органов, как сердце, головной мозг и почки. Сегодня АГ диагностирована у почти 1,5 млрд мировой популяции [1]. В Украине официально зарегистрировано 13 млн больных АГ. Отсутствие контроля над целевыми значениями АД может привести к развитию хронической сердечной и хронической почечной недостаточности, инфаркта миокарда, инсульта, ретинопатии, атеросклероза и другим нарушениям жизнедеятельности организма (рис. 1).
Несмотря на широкий выбор антигипертензивных препаратов (АГП) и наличие международных и нацио­нальных рекомендаций по лечению АГ, показатели контроля АД по-прежнему недостаточно информативны. В последние годы вновь возник интерес к определению ренина и альдостерона как возможности влияния на тактику выбора и изменения антигипертензивной терапии (АГТ).
К системам, регулирующим АД, относятся:
• натрий (объем) зависимая система;
• ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС).

Натрий-объемзависимая система
Механизмы повышения АД при гипернатриемии:
• накопление натрия в крови ведет к увеличению ее объема;
• накопление натрия в эндотелии ведет к его набуханию и сужению просвета артериол;
• избыток натрия в гладкомышечных клетках сосудов повышает их возбудимость.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
В ответ на снижение уровня АД почки начинают продуцировать ренин. Поступивший в кровь фермент оказывает воздействие на белок крови – ангиотензиноген, преобразуя его в ангиотензин I, который сам по себе является инертным. Последний под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), находящегося преимущественно на эндотелии сосудов, преобразуется в ангиотензин II (АТ II) – главный эффектор РААС, мощный вазопрессор, непосредственно воздействующий на системные артериолы и резко увеличивающий периферическое сопротивление. Опосредованно через корковое вещество надпочечников ангиотензин II приводит к повышению уровня альдостерона, задержке натрия в организме и увеличению объема внеклеточной жидкости. В итоге происходит повышение АД (рис. 2).


Для оценки функционального состояния РААС используется определение следующих показателей: ренин, альдостерон и их соотношение.

Ренин
Ренин (от лат. ren – почка), или ангиотензиногеназа, – это протеолитический фермент класса гидролаз, катализирующий гидролиз продуцируемого печенью белка ангиотензиногена по пептидной связи между двумя остатками лейцина с образованием ангиотензина I. Ренин синтезируется клетками, расположенными в непосредственной близости от почечных клубочков, т. н. юкстагломерулярных клеток. Хотя по месту синтеза ренин можно отнести к гормонам, однако он не является истинным гормоном, так как не имеет клеточной мишени. Ренин продуцируется как препрорениновый белок (406 а/к-т), который переносится в эндоплазматический ретикулум. Во время переноса происходит отщепление сигнального пептида, и образующийся проренин (383 а/к-т) направляется в аппарат Гольджи, где происходит его гликозилирование и ­определение дальнейших регуляторных путей. Из области транс-Гольджи высвобождаются прозрачные везикулы, содержащие проренин, которые секретируются по конститутивному пути. Проренин регуляторного пути содержится в протогранулах, объединяющихся с образованием зрелых гранул ренина. При этом происходит отщепление просегмента, и ренин (340 а/к-т) превращается в активную форму (рис. 3).


Протогранулы содержат проренин и протеазы, такие как прогормон конвертаз [2] и катепсин В [3], обладающие способностью отщеплять просегемент. В плотных секреторных гранулах внутриклеточный рН создается Н+- аденозинтрифосфатазами (АТФ-азами). Низкий рН является оптимальным для протеазной активности, что способствует превращению проренина в ренин, отделяя 43-аминокислотный NH2-концевой пропептид. Активация протеаз из их собственных проформ с ­помощью аутоактивации зависит от низкого рН (4-6). Ренин представлен в двух основных формах: обыкновенный (активная форма) с м.м. около 40 кДа и связанный, или т. н. «большой» ренин (проренин, неактивная форма) с м.м. около 60 кДа. Обе формы ренина присутствуют в плазме крови и экстрактах почечной ткани. В юкстагломерулярных клетках сортирование ренина по регулируемому секреторному пути осуществляется не полностью. Только 25% синтезируемого ренина попадают в плотные основные секреторные гранулы (активный ренин), в то время как остальные 75% направляются по конститутивному пути и синтезируются как проренин (неактивный ренин) [4].

Регуляция ренина
Активную секрецию ренина регулируют 4 взаимозависимых фактора:
1. Барорецепторный механизм почки в афферентной артериоле, чувствительный к изменению перфузионного давления в почках.
2. Изменения в поступлении NaCl в клетки мacula densa (плотное пятно) дистального канальца нефрона.
3. Стимуляция симпатической нервной системы через β1-адренергические рецепторы.
4. Отрицательная обратная связь прямого воздействия ангиотензина II на юкстагомерулярные клетки.

Методы измерения ренина
Концентрацию непосредственно ренина в плазме принято называть прямым, или активным, ренином (активный ренин плазмы – АРП), а скорость превращения ангиотензиногена в ангиотензин I рассматривают как активность ренина плазмы. Определение активности ренина плазмы основано на радиоиммунологическом методе, измеряющем прирост образовавшегося в течение 1 ч ангиотензина I. Метод имеет существенные ограничения, которые заключаются в том, что при низкой активности ренина резко возрастает вероятность ошибок. Необходимо отметить, что данный метод основан на трудоемком процессе подготовки материала для исследования (строгие требования к температурному режиму, объему образца, правилам хранения), а также необходимости стандартизации образцов крови. В настоящее время для определения АРП используются хемилюминесцентный иммуноанализ (CLIA) и иммуноферментный метод (ELISA).
Референсные значения АРП
Методы исследования и значения нормальных показателей ренина могут отличаться в зависимости от того, в какой лаборатории были проведены измерения (табл. 1).


Клинико-диагностические значения определения уровня ренина представлены в таблице 2.

Натрий-объемзависимая (V) и рениновая (R) формы АГ
Для обеспечения адекватного притока крови к тканям количество натрия в организме регулируется вместе с РААС. Содержание натрия определяется объемом внеклеточной жидкости (ОВЖ), которая гарантирует, что при каждом сердечном сокращении имеется достаточный объем жидкости, поступающий в артериальное пространство. В то же время почки контролируют ОВЖ и АД через юкстагломерулярные клетки, корректирующие секрецию ренина для поддержания уровня активного ренина в крови. АРП продуцирует ангиотензин II для сужения артерий и таким образом регулирует АД, обеспечивая соответствующую скорость потока для сердечно-сосудистого гомеостаза. Натрий-объемзависимая форма (V) эссенциальной гипертензии (ЭГ) с низким уровнем ренина возникает в том случае, когда содержание натрия в организме увеличивается, а активность ренин-ангиотензина снижена. В противоположность этому АГ при среднем и высоком уровне ренина (R) отмечается при слишком высокой секреции ренина относительно содержания натрия в организме.
Это двойное регулирование давления подтверждается тем, что все эффективные АГП обладают либо натрийуретическим, уменьшающим содержание соли и объем в организме (анти-V), либо антирениновым действием – для снижения или блокирования ренин-ангиотензиновой системы (анти-R).
Сегодня на основании классификации на натрий (объем) зависимую и ренин-ангиотензиновую формы АГ разработаны четкие алгоритмы назначения АГТ с учетом уровня АРП. Определение АРП поможет ответить на вопрос, какая из систем активнее ­участвует в повышении АД. Если АГ у пациента связана с задержкой натрия в организме, то уровень АРП составляет <0,65 мкМЕд/мл, что указывает на низкорениновую объем-зависимую АГ. Если АРП равен ≥0,65 мкМЕд/мл, следовательно, развитие АГ связано с чрезмерным высвобождением ренина и активацией РААС [6] (табл. 3).


У пациентов с АГ определение АРП может помочь в назначении АГП (анти-V) или (анти-R) с целью улучшения контроля и прогноза АД [7] (табл. 4).


Показания для определения активного ренина:
1. Отсутствие ответа на лечение АГ при назначении традиционной схемы применения АГП.
2. Мониторинг эффективности терапии ингибитором ренина – Aliskiren (Novartis).
3. Оценка риска сердечно-сосудистых событий.
4. Диагностика первичного альдостеронизма.
5. Недостаток калия в крови и повышенные значения АД (дифференциальная диагностика первичного и вторичного гиперальдостеронизма).
6. Выявление АГ в молодом возрасте.

Альдостерон
Альдостерон образуется в коре надпочечников и является наиболее важным минералокортикоидом. Секреция этого гормона стимулируется через РААС при уменьшении в плазме концентрации натрия, что приводит к увеличению секреции ренина и активации ангиотензина II, стимулирующего синтез альдостерона (рис. 4).


Клетки-мишени альдостерона выявлены в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках. Связывание гормона осуществляется белками-рецепторами цитоплазмы. Механизм действия альдостерона заключается в стимулировании активности Na+, К+-АТФ-азы и некоторых митохондриальных ферментов. Это приводит к увеличению проницаемости натриевых каналов на люминальной мембране.
Альдостерон обладает следующими важными биологическими функциями:
• поддерживает активное поглощение ионов Na+ и выведение К+ с мочой в дистальных почечных канальцах;
• действует на внеклеточный обмен и метаболизм воды;
• стимулирует образование Na+-каналов на апикальной мембране клеток почечного эпителия.
Определение уровня альдостерона имеет важное диа­гностическое значение для дифференциальной диагнос­тики АГ, почечной недостаточности, контроля лечения сердечной недостаточности.
Референсные значения альдостерона (как и в случае с ренином) могут отличаться в зависимости от конкретной лаборатории (табл. 5).


Клинико-диагностические значения уровня альдостерона даны в таблице 6.


При интерпретации результатов анализа на альдостерон необходимо учитывать уровень ренина. Только в этом случае можно делать вывод о полноценной диагностике АГ.
Дифференциальная диагностика пациентов с АГ с учетом уровней ренина и альдостерона представлена в таблице 7.

Соотношение альдостерон/ренин
Впервые на ассоциацию АГ с опухолью надпочечников обратил внимание М. Litynski [8]. Это доказал в 1954 г. J. Conn [9], удаливший опухоль надпочечника, которая провоцировала чрезмерную выработку альдостерона, тем самым продемонстрировав возможность лечения АГ. В 1956 г. Genest и соавт. (10) предположили, что первичная гипертензия – это состояние умеренного хронического альдостеронизма. Причиной первичного гиперальдостеронизма могут быть аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия. Первичный гиперальдостеронизм встречается у 5-10% пациентов с ЭГ и 17-23% пациентов с лекарственно-устойчивой гипертензией.
Для первичного гиперальдостеронизма характерно высокое содержание альдостерона в крови при низком уровне ренина. Так как показатели распределения альдостерона и ренина в нормальной популяции и группах пациентов с ЭГ в значительной степени перекрываются, в качестве начального скринингового исследования рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС). Диагностическая информативность АРС превосходит таковую отдельно применяемых показателей – уровней альдостерона или калия (низкая чувствительность) и ренина (низкая специфичность). Отрицательный результат скрининговой оценки АРС свидетельствует об отсутствии первичного гиперальдостеронизма.
Значения АРС зависят также от конкретной лаборатории, где его определяют. Например:
1. Лаборатория № 1 – АРС <12 пг/мл: мкМЕд/мл.
2. Лаборатория № 2 – АРС = 3,8-7,7 нг/дл: нг/л.

Выводы
1. С целью выбора оптимального антигипертензивного препарата у пациентов с АГ рекомендуется определить уровень АРП.
2. При низкой концентрации АРП развивается нат­рий (объем) зависимая форма АГ. При умеренном или высоком содержании АРП развивается ренинзависимая форма АГ.
3. Пациенты с АГ и низким уровнем АРП лучше реа­гируют на лечение с применением анти-V препаратов, в то время как пациенты с высоким АРП с применением анти-R препаратов.
4. Для диагностики первичного гиперальдостеронизма рекомендуется применять соотношение альдостерон/ренин (АРС).
5. Используя потенциал современных частных медицинских лабораторий в Украине, можно определять такие показатели, как активный ренин, альдостерон, альдостерон/рениновое соотношение, что позволит врачу назначить таргетную терапию АГП или провести коррекцию уже назначенного лечения.


Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

27.03.2024 Терапія та сімейна медицина Бенфотіамін: фокус на терапевтичний потенціал

Тіамін (вітамін В1) – важливий вітамін, який відіграє вирішальну роль в енергетичному обміні та метаболічних процесах організму загалом. Він необхідний для функціонування нервової системи, серця і м’язів. Дефіцит тіаміну (ДТ) спричиняє різноманітні розлади, зумовлені ураженням нервів периферичної та центральної нервової системи (ЦНС). Для компенсації ДТ розроблено попередники тіаміну з високою біодоступністю, представником яких є бенфотіамін. Пропонуємо до вашої уваги огляд досліджень щодо корисних терапевтичних ефектів тіаміну та бенфотіаміну, продемонстрованих у доклінічних і клінічних дослідженнях....

24.03.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю в світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ та широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини....

24.03.2024 Кардіологія Терапія та сімейна медицина Розувастатин і розувастатин/езетиміб у лікуванні гіперхолестеринемії

Дисліпідемія та атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (АСССЗ) є провідною причиною передчасної смерті в усьому світі (Bianconi V. et al., 2021). Гіперхолестеринемія – ​третій за поширеністю (після артеріальної гіпертензії та дієтологічних порушень) фактор кардіоваскулярного ризику в світі (Roth G.A. et al., 2020), а в низці європейських країн і, зокрема, в Польщі вона посідає перше місце. Актуальні дані свідчать, що 70% дорослого населення Польщі страждають на гіперхолестеринемію (Banach M. et al., 2023). Загалом дані Польщі як сусідньої східноєвропейської країни можна екстраполювати і на Україну....

24.03.2024 Терапія та сімейна медицина Життя в дослідженні нових ліків

Однією із найвагоміших знахідок із часу відкриття дигіталісу Нобелівський комітет назвав синтез і дослідження β-блокаторів, які зараз мають провідні стабільні позиції у лікуванні більшості серцево-судинних хвороб (ішемічна хвороба серця – ​стенокардія, гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, серцева недостатність, тахіаритмії) (Радченко О.М., 2010). Це епохальне відкриття зроблено під керівництвом британського фармаколога Джеймса Блека (James Whyte Black), який отримав за нього Нобелівську премію в 1988 році. ...