Макролиды и внебольничная пневмония у детей: пришло время изменить парадигму?

Статья в формате PDF.

Азитромицин – ​один из наиболее часто используемых в педиатрической практике антибиотиков. Так, в 2013 г. он был выписан 12,2 миллионам амбулаторных пациентов в США, что составило почти 20% всех назначений антибиотиков детям в условиях амбулаторной практики (K.E. Fleming-Dutra et al., 2013). Вместе с тем зачастую азитромицин используется ненадлежащим образом. Это прежде всего касается клинических ситуаций, в которых было бы вполне достаточно назначения антибактериального препарата с более узким спектром действия, а также тех случаев, в которых вообще нет необходимости в проведении антибиотикотерапии. Одним из основных показаний к назначению азитромицина детям является внебольничная пневмония (ВП). Показано, что около 1/3 детей, госпитализированных с этим диагнозом, получают лечение макролидами (R.K. Ross et al., 2014). И хотя терапия макролидами предусмотрена современными стандартами лечения педиатрических пациентов с ВП, результаты исследования Williams и соавт. (2017), которые уже опубликованы онлайн в последнем выпуске журнала JAMA Pediatrics, ставят под вопрос целесообразность такой практики.

Сегодня макролиды весьма широко используются для лечения ВП. В первую очередь, это связано с тем, что антибактериальные препараты этого класса обладают активностью in vitro в отношении двух наиболее частых возбудителей атипичной пневмонии – ​Chlamydophila pneumoniaе и Mycoplasma pneumoniaе. В руководстве по ведению младенцев и детей старше 3 мес с ВП, изданном американскими Обществом детских инфекционных заболеваний (Pediatric Infectious Diseases Society) и Обществом инфекционных заболеваний (Infectious Diseases Society of America), назначение макролидов рекомендуется у тех «госпитализированных детей, у которых M. pneumoniaе и C. рneumoniaе являются значимыми этиологическими факторами» (J.S. Bradley et al., 2011). Однако это – ​слабая рекомендация, которая поддерживается доказательствами только умеренного качества. В двух недавно завершенных независимых систематических обзорах не выявлено достаточных доказательств для того, чтобы сделать какие-либо значимые выводы в отношении эффективности макролидов у детей с микоплазменной пневмонией (E. Biondi et al., 2014; S.J. Gardiner et al., 2015). Тем не менее в настоящее время макролиды по-прежнему входят в стандарты лечения ­детей с ВП.

Результаты двух крупных ретроспективных исследований, которые базировались на оценке административных заявок на оплату медицинской помощи, поддерживают использования макролидов у детей с ВП. В своем исследовании L. Ambroggio и соавт. (2012) использовали данные Педи­атрической системы медицинской информации (Pediatric Health Information System) для сравнения длительности пребывания в стационаре (ДПС) в когорте детей с ВП. В выполненных ими скорректированных анализах было продемонстри­ровано уменьшение ДПС на 20% у детей, которые получали комбинированную терапию β-лактамом и макролидом по сравнению с монотерапией β-лактамом, однако это преимущество имело место только в подгруппе детей старше 5 лет. J.K. Leyenaar и соавт. (2014) использовали для оценки ДПС и стоимости лечения в аналогичной когорте детей с ВП другую базу данных – ​Perspective Data Warehouse. При проведении скорректированных анализов авторы этого исследования выявили уменьшение ДПС на 5% у детей в возрасте 5-17 лет, которые получали комбинированную терапию по сравнению с монотерапией цефтриаксоном. Таким образом, добавление макролидов к ампициллину или цефтриаксону, по-видимому, уменьшало ДПС детей школьного возраста.

Немногим позже S. Jain и соавт. (2015), напротив, проанализировали данные проспективного исследования EPIC (Etiology of Pneumonia in the Community). Это оригинальное клиническое исследование проводилось в 3 детских больницах США в период с 2010 г. по 2012 г. и в целом включало 2358 участников. Текущий анализ его результатов включает только тех детей, которые получали монотерапию β-лактамом (n=1019) либо комбинированную терапию β-лактамом и макролидом (n=399) в течение первых 2 ­суток госпитализации. Дети, которые получали другие антибиотики (n=569) или вообще не получали (n=371) антибиотики во время пребывания в стационаре, были исключены из данного анализа. Авторы выполнили несколько временных анализов с использованием ДПС (в часах) в качестве основной конечной точки, представляющей интерес. В результате ими не было выявлено значимых различий в ДПС между группами в основной модели регрессии Кокса или во вторичных моделях. Более того, не было выявлено каких-либо различий между двумя группами в ходе подгруппового анализа у педиатрических пациентов, которые наиболее вероятно могли бы получить пользу от терапии макролидами, то есть у детей старше 5 лет (n=406) и у детей с атипичной бактериальной инфекцией, подтвержденной методом полимеразной цепной реакции (n=125).

В чем же отличия между этими тремя исследованиями? Вероятно, наиболее весомым преимуществом работы Williams и соавт. (2017) является доступность проспективной клинической информации, собранной в исследовании EPIC. Это позволило получить важные ковариаты, которые не распознаются при анализе административных данных. В исследовании EPIC для включения данных пациентов в анализ требовались рентгенологические доказательства пневмонии, а не просто набор определенных административных кодов. Кроме того, в исследовании EPIC были доступны фактические лабораторные результаты, а не просто учетные шифры для оплаты того или иного лабораторного тестирования; также в нем регистрировались основные показатели жизнедеятельности и результаты физикального обследования, что позволило дать более точное определение степени тяжести заболевания. Другое ключевое отличие исследования EPIC состоит в том, что у всех участвовавших в нем детей выполнялось тщательно запротоколированное микробиологическое исследование. Эти результаты не раскрывались лечащим врачам в режиме реального времени и, следова­тельно, не могли повлиять на назначение антибиотика. Однако тот факт, что 70% обследованных детей имели положительный результат тестирования на респираторные вирусы, предоставляет наиболее вероятное объяснение основного результата этого исследования и дает возможность предположить, что антибиотики могут быть не так уж необходимы большинству детей, посту­пивших в больницу с рентгенологически ­подтвержденным диагнозом пневмонии. К сожалению, в этом исследовании не было группы плацебо, хотя в последующем будет интересно узнать, каковы были исходы у тех детей с пневмонией, которые не получали антибиотикотерапию (n=371).

Хотя сравнение этих исследований немного напоминает сравнение яблок с апельсинами, в исследовании EPIC должно было бы наблюдаться значимое преимущество азитромицина, если бы оно существовало. Вполне возможно, что данные более крупного проспективного исследования смогли бы выявить различия между монотерапией и комбинированной антибиотикотерапией, особенно если в него было бы включено больше детей старших возрастных групп, которые представляют группу риска развития «истинных» атипичных бактериальных инфекций. Тем не менее сегодня трудно игнорировать тот факт, что в исследовании EPIC не было обнаружено какого-либо преимущества комбинированной антибиотикотерапии у 125 детей с рентгенологически подтвержденной пневмонией и положительным результатом микро­биологи­ческого исследования на наличие атипичных бактерий. Следуя этой логике, большинство детей с клиническим диагнозом пневмонии (при ведении многих из которых врач не располагает ни данными рентгенологического обследования, ни результатами микробиологического исследования) вряд ли получат пользу от комбинированной антибиотикотерапии и в случае ее назначения лишь будут подвергаться необоснованному риску развития нежелательных эффектов.

Это не означает, что следует полностью избегать назначения макролидов – ​существуют четко определенные клинические ситуации, в которых они необходимы. Но к рутинному назначению азитромицина при ВП все же следует подходить со здоровым скептицизмом. Выбирая из нескольких вариантов ответов на аттестации, я по-прежнему выберу комбинированную терапию для лечения ВП у детей школьного возраста. Однако результаты исследования, проведенного Williams и ­соавт. (2017), заставляют меня задаться вопросом о том, действительно ли она является наилучшим выбором для детей.

Краткая справка об исследовании D.J. Williams и соавт. (2017)

Эффективность монотерапии β-лактамами в сравнении с комбинированной терапией
с включением макролидов у детей, госпитализированных с пневмонией

Монотерапия β-лактамом и комбинированная терапия β-лактамом и макролидом являются наиболее распространенными в настоящее время стратегиями эмпирического лечения детей, гос­питализированных с пневмонией. Вместе с тем изучению сравнительной эффективности этих двух подходов к лечению было посвящено незначительное количество исследований.

Цель
Сравнить эффективность монотерапии β-лактамами с эффективностью комбинированной терапии β-лактамом и макролидом в когорте детей, госпитализированных с пневмонией.

Дизайн, условия и участники
Были проанализированы данные многоцентрового проспектив­ного популяционного исследования EPIC (Etiology of Pneumonia in the Community Study) по оценке случаев госпитализации детей с внебольничной пневмонией, которое проводилось в период с 1 января 2010 г. по 30 июня 2012 г. в 3 детских больницах в г. Нэшвилл (штат Теннесси), г. Мемфис (штат Теннесси) и г. Солт-Лейк-Сити (штат Юта).

В него были включены все дети (в возрасте до 18 лет), которые в этот период были госпитализированы с рентгенологически подтвержденным диагнозом «пневмония» и получали монотерапию β-лактамом либо комбинированную терапию β-лактамом и макролидом. Анализ данных был завершен в апреле 2017 г.

Основные исходы и критерии оценки
В качестве референтной была выбрана монотерапия β-лактамом, подразумевавшая исключительное применение перорального или парентерального цефалоспорина ІІ или ІІІ поколения, пенициллина, ампициллина, ампициллина-сульбактама, амоксициллина либо амоксициллина клавуланата. Комбинированная терапия β-лактамом в сочетании с пероральным или парентеральным макролидом (азитромицином либо кларитромицином) выступала в качестве группы сравнения. С использованием метода многофакторной пропорциональной регрессии рисков Кокса моделировалась ассоциация между этими подходами и длительностью пребывания пациентов в стационаре. Ковариаты включали демографические, клинические и рентгенологические характеристики. Затем была также оценена длительность пребывания в стационаре в когорте пациентов, подобранной по показателю вероятности назначения комбинированной терапии. Для оценки вторичных исходов в неподобранной когорте (включая поступление в отделение интенсивной терапии, повторные госпитализации и сообщение о выздоровлении в период последующего наблюдения) использовался метод логистической регрессии.

Результаты
В исследование было включено 1418 детей (693 девочки и 725 мальчиков), медиана возраста которых составляла 27 мес (межквартильный размах – ​12-69 мес). Эта когорта составляла 60,1% из 2358 детей, которые были включены в исследование EPIC и имели рентгенологически подтвержденную пневмонию в течение исследуемого периода; 1019 (71,9%) из них получали монотерапию β-лактамом, а 399 (28,1%) – ​комбинированную терапию β-лактамом и макролидом. В неподобранной когорте не было выявлено статистически значимого различия в длительности пребывания в стационаре между детьми, получавшими монотерапию β-лактамом, и теми, кто получал комбинированную антибиотикотерапию (медиана – ​55 ч в сравнении с 59 ч; скорректированный относительный риск 0,87; 95% ДИ 0,74-1,01). Аналогичные результаты были продемонстрированы в когорте, подобранной по вероятности назначения комбинированного лечения (n=560, 39,5%). Также между двумя группами лечения не было выявлено значимых различий по вторичным исходам.

Выводы и значимость
У детей, госпитализированных по поводу внебольничной пневмонии, эмпирическая комбинированная антибиотикотерапия с включением макролидного антибиотика не приносила какой-либо дополнительной пользы в сравнении с монотерапией β-лактамами. Результаты данного исследования поднимают вопрос о целесообразности рутинного эмпирического применения комбинированной антибиотикотерапии с включением макролидов в этой популяции пациентов.

Williams D.J. et al., JAMA Pediatr, 2017 Oct 30 [Epub ahead of print].

Список литературы находится в редакции.

Статья печатается в сокращении.

Smith M.J. Macrolides and Pediatric Community-Acquired Pneumonia – ​
Time for a Paradigm Shift? JAMA Pediatrics,
Published online October 30, 2017.

Перевела с англ. Елена Терещенко

Тематичний номер «Педіатрія» №4 (43), грудень 2017 р.