Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний

5-6 октября 2017 года в г. Киеве состоялась международная конференция «Современные подходы к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний». В мероприятии приняли участие ведущие украинские специалисты, а также гости из Франции, Италии, Великобритании, Польши и Дании. В ходе конференции обсуждались актуальные вопросы диагностики и лечения лимфомы Ходжкина (ЛХ), хронических лимфолейкозов (ХЛЛ), а также других лимфопролиферативных заболеваний.

Открывая конференцию, директор Национального института рака (НИР), доктор медицинских наук Елена Александровна Колесник отметила, что в Украине с каждым годом растут заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований. На сегодняшний день зарегистрировано около 1 млн онкологических больных, из них более 40 000 – с лимфомой. Выживаемость этих пациентов во многом зависит от качества диагностики и лечения. Научно-исследовательское отделение химиотерапии гемобластозов НИР, руководителем которого является доктор медицинских наук Ирина Анатольевна Крячок, принимает участие в международных конференциях и старается максимально внедрять в практику все инновационные возможности терапии. «Ежегодное проведение конференции, посвященной диагностике и лечению лимфом, стало хорошей традицией», – резюмировала Е.А. Колесник.

Во вступительном слове профессор Andrea Gallamini (Франция) отметил: «Очень важно делиться информацией о наилучших возможностях лечения с учетом доступных в настоящее время прогностических факторов. Мы не решим всех проблем при использовании современных методов лечения, но это дает возможность улучшить прогноз для пациентов».

Заведующая Научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов НИР, доктор медицинских наук Ирина Анатольевна Крячок поприветствовала всех с открытием конференции, посвященной современным подходам к диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. Мероприятие было организовано совместными усилиями НИР, Ассоциации онкогематологов Украины и Всеукраинской общественной организации «Ассоциация помощи пациентам и инвалидам с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями».

В лечении лимфопролиферативных заболеваний достигнуты большие успехи. В 2016 г. на базе НИР начали применять такой метод лечения, как аутологичная трансплантация стволовых клеток. Происходит существенное развитие и в информационном плане. Так, создан и запущен в работу портал, где любой желающий специалист может ознакомиться с предстоящими мероприятиями, а также новейшими аспектами лечения лимфопролиферативных заболеваний. Продолжает свою работу программа поддержки пациентов, которая предусматривает бесплатное проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) / компьютерной томографии (КТ) пациентам с лимфомой.

Диагностика лимфопролиферативных заболеваний

Профессор Zbignіew Rudzki (Великобритания), говоря о пересмотренной классификации лимфом, отметил, что она усложнилась и ушла далеко вперед в практическом смысле. В классификации 2016 г. были уточнены диагностические критерии с учетом молекулярных параметров и представлен целый ряд диагностических антител. Докладчик также отметил, что врач-патолог может и не сталкиваться с многими новыми видами лимфом: с одной стороны, некоторые виды этих опухолей встречаются крайне редко, с другой – отдельные виды лимфопролиферативных заболеваний могут быть сложными в диагностике во многих лабораториях.

A. Gallamini в докладе «Лимфома Ходжкина: визуализация как альтернатива новым препаратам?» подчеркнул, что современная клиническая онкология добилась значительных успехов в терапии пациентов с этим заболеванием. Еще в 1975 г. Rozenberg и Kaplan внедрили концепцию комбинированного лечения с применением химиотерапии (ХТ) и лучевой терапии (ЛТ). Эта концепция, как показывает 40-летнее наблюдение, привела к увеличению выживаемости без прогрессирования (ВБП) до 69,7%. Несмотря на все достижения в лечении, выживаемость пациентов остается довольно низкой – 25% (G. Canellos, 2014), что в большинстве случаев связано с развитием вторичных новообразований (48%).

Для оценки риска необходимы прогностические инструменты, обладающие высокой точностью и специфичностью. Одним из них является ПЭТ, которая проводится в промежутках между курсами терапии и хорошо зарекомендовала себя даже при запущенных формах заболевания. В промежутках между курсами ПЭТ применяется для определения тактики терапии, что позволяет избежать необоснованного назначения ЛТ у ПЭТ-негативнх пациентов.

Существуют прогностические маркеры для ЛХ на ранних стадиях: размер опухоли, поражение лимфатических узлов, четкость границ опухоли, функциональный статус пациента, возраст – все это предопределяет ответ опухоли на лечение. Общий метаболический объем опухоли, полученный с помощью ПЭТ на исходном уровне >147 м³, служил сильным прогностическим фактором у пациентов до начала лечения при ЛХ с высокой опухолевой нагрузкой.

Открытым остается вопрос о целесообразности применения ЛТ у пациентов с ЛХ на ранних стадиях. Однако метаанализ 7 рандомизированных исследований, проведенный B. Von Trescow и соавт. в 2017 г., показал преимущество в ВБП на фоне химиолучевой терапии по сравнению с одной лишь ХТ у пациентов с ЛХ на ранних стадиях. С другой стороны, проведение ЛТ существенно не влияет на общую выживаемость.

Профессор Bogdan Malkowski (Польша) представил доклад под названием «ПЭТ/КТ: качественные или количественные показатели?». Как известно, наиболее информативным методом определения стадии и агрессивности заболевания является ПЭТ/КТ. В докладе подчеркивалась важная роль оценки результатов по 5-балльной шкале Deauville. Согласно шкале, 1 балл означает отсутствие накопления; 2 балла – накопление в очаге меньше, чем в средостении; 3 балла – накопление в очаге больше, чем в средостении, но меньше, чем в печени; 4 балла – накопление в очаге умеренно больше, чем в печени; 5 баллов – накопление в очаге значительно больше, чем в печени. Однако существует серьезный недостаток – доля погрешности при одной лишь визуальной оценке.

При накоплении радиофармпрепаратов рассматриваются различные количественные показатели, такие как концентрация, накопление и экскреция вещества. Многие производители в гонке за красотой изображения не всегда уделяют должное внимание улучшению его качества, тогда как следует искать баланс между этими параметрами.

Особое внимание в докладе было уделено понятию «количественный анализ данных ПЭТ», в частности, наиболее широко используемому параметру – стандартизированному показателю накопления (SUV) и его эффективности в рамках международных исследований. Он играет определенную роль при сочетанном применении с прогностическими биомаркерами отдаленных результатов лечения, однако одним из существенных недостатков является длительность процедуры, а также необходимость в канализации артерии, что несет в себе определенные риски.

Докладчик отдельно остановился на понятиях стандартизованного накопления, метаболического объема и тотального гликолиза опухоли, а также их роли в прогнозе течения заболевания. При проведении ПЭТ/КТ тотальный гликолиз опухоли позволяет отобрать пациентов, для которых ХТ будет наиболее эффективным методом лечения.

Лимфома Ходжкина

Первый доклад профессора Martin Hutchings (Дания) был посвящен первой линии терапии ЛХ. Стандартом лечения пациентов с ЛХ на ранних стадиях с низким риском рецидивирования в Европе является сочетанное применение 2 курсов ХТ в режиме ABVD (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин) и ЛТ 20 Гр на пораженные участки. У пациентов с высоким риском рецидива оптимальной схемой считается ABVD 4 курса и ЛТ 30 Гр. Применение ПЭТ на ранних стадиях позволяет выявить пациентов, у которых ЛТ будет эффективна.

На поздних стадиях ПЭТ/КТ определяет необходимость в консолидации ЛТ. Массивное поражение не влияет на ВБП ПЭТ-негативных пациентов. В лечении пациентов с ЛХ следует искать баланс между эффективностью и токсичностью. Стандартом терапии ЛХ на поздних стадиях являются режимы ABVD и BEACOPP-esc (циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон, блеомицин, винбластин, дакарбазин) в течение 6 циклов, при этом второй режим более эффективен, но в то же время более токсичен.

Терапию следует проводить как можно раньше, с учетом результатов ПЭТ-исследования, которое служит одним из важнейших факторов прогноза успешной терапии, а также позволяет определить ее тактику и оценить эффективность. Так, у ПЭТ-негативных пациентов блеомицин может быть отменен после 2 циклов ABVD. Многообещающей является интенсификация терапии с BEACOPP после 2 циклов ABVD у ПЭТ-позитивных пациентов. Консолидация ЛТ необходима только у ПЭТ-негативных пациентов после ХТ. Также докладчик отметил, что переход с блеомицина на брентуксимаб ведотин повышает эффективность терапии и приводит к статистически значимому увеличению медианы ВБП.

Следующий свой доклад профессор M. Hutchings посвятил второй и последующим линиям терапии при ЛХ, отметив, что наиболее эффективной стратегией является высокодозная ХТ с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток. Предваряющая ее ПЭТ/КТ служит надежным предиктором исходов у пациентов с рецидивом ЛХ. Как отметил докладчик, консолидация брентуксимабом ведотином после высокодозной ХТ с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток улучшает результаты терапии у пациентов с высоким риском прогрессирования.

Хронический лимфолейкоз

Говоря о современных подходах к лечению пациентов с ХЛЛ, И.А. Крячок отметила, что за последние годы их выживаемость увеличилась, в основном за счет расширения терапевтических возможностей. Пациенты на ранней стадии без признаков заболевания не подлежат лечению, к ним применима выжидательная тактика. На протяжении многих лет кандидатами для проведения терапии являются пациенты с активным заболеванием или ХЛЛ поздних стадий. При ХЛЛ на ранней стадии при отсутствии делеции 17p или TP53-мутации у пациентов до 65 лет рекомендована ХТ в режиме флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб (FCR) или бендамустин в комбинации с ритуксимабом (BR), у пациентов с плохим функциональным статусом – хлорамбуцил в комбинации с СD20-антителами.

Пациентам с активным ХЛЛ на ранней стадии или распространенным ХЛЛ с делецией 17p или TP53-мутацией рекомендованы ингибиторы BCR или анти-СD20-антитела.

При рецидиве заболевания дальнейшая тактика зависит от времени его развития. Если таковой развивается менее чем через 24-36 мес после начальной ХТ, применяют ингибиторы BCR или анти-СD20-антитела, а также леналидомид. У пациентов с более поздним рецидивом повторяют курс терапии первой линии, альтернативным вариантом являются ингибиторы BCR или комбинация BR.

Профессор кафедры гематологии и трансфузиологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика (г. Киев), доктор медицинских наук Светлана Анатолиевна Гусева посвятила свой доклад инновационным подходам к лечению ХЛЛ. Она отметила, что ХЛЛ является самым распространенным видом лейкемии у взрослых пациентов. Частота ХЛЛ в Европе составляет 4 случая на 100 000 населения в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет частота ХЛЛ превышает 30 на 100 000 населения (Annals of oncology, 2010).

Приблизительно у 40% пациентов со стадией А (гемоглобин >100 г/л, уровень тромбоцитов >100 × 109/л, поражение ≤2 лимфатических областей) наблюдается медленно прогрессирующее течение ХЛЛ. У этой группы пациентов обоснованна выжидательная тактика до появления показаний к началу терапии (Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями, 2014).

Показаниями к началу терапии В-клеточного ХЛЛ являются:

• потеря массы тела >10%;
• EGОС ≥2;
• субфебрильная лихорадка без признаков инфекции;
• ночная потливость без признаков инфекции;
• нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, которая также рефрактерна к терапии кортикостероидами;
• спленомегалия;
• нарастающая лимфаденопатия и т.д. (Клинические рекомендации по обследованию и лечению больных хроническими лимфопролиферативными заболеваниями, 2014).

В большинстве случаев пациенты с ХЛЛ – это пожилые люди. Согласно международным рекомендациям, цели лечения зависят преимущественно от возраста, количества и тяжести сопутствующих заболеваний, а не от биологических характеристик опухолевых клеток.

При лечении пациентов с удовлетворительным соматическим статусом без сопутствующих заболеваний необходимо стремиться к достижению полной ремиссии и, соответственно, увеличению продолжительности жизни. У пациентов пожилого возраста главное – достичь эффективного контроля над опухолью, избегая неоправданной токсичности.

Стандартом первой линии терапии молодых пациентов с хорошим соматическим статусом является режим FCR. При наличии противопоказаний к применению флударабина оптимальной терапией считается схема ВR.

До недавнего времени в терапии пожилых пациентов с ХЛЛ нередко применялась монотерапия флударабином в 5-дневном режиме. В исследовании СLL5 было установлено, что применение в монотерапии хлорамбуцила более безопасно, чем флударабина. Добавление ритуксимаба к хлорамбуцилу увеличивает медиану ВБП с 18 до 24 мес.

Обинутузумаб – первое гликоинженерное анти-СD20 моноклональное антитело ІІ типа для лечения пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. СLL11 – исследование III фазы, в ходе которого сравнивалась терапия обинутузумабом со стандартной терапией у ранее не леченных пациентов с ХЛЛ и сопутствующими заболеваниями, нуждавшихся в проведении терапии на фоне тяжелой коморбидной патологии (n=781). На первом этапе все участники были рандомизированы на три группы: первая получала обинутузумаб и хлорамбуцил, вторая – ритуксимаб и хлорамбуцил, а третья только хлорамбуцил. На втором этапе происходило прямое сравнение обинутузумаба и хлорамбуцила с ритуксимабом и хлорамбуцилом. В исследование были включены пациенты, соответствовавшие следующим критериям: CIRS >6 и/или клиренс креатинина 30-69 мл/мин.

В 2015 г. были опубликованы обновленные результаты данного исследования. Медиана ВБП у пациентов, получавших обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом, составила 28,7 мес, тогда как в группе ритуксимаба и хлорамбуцила – 15,7 мес (V. Goede et al., 2015). Кроме того, в группе пациентов, получающих обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом, отмечена более высокая частота общего ответа в сравнении с группой ритуксимаба и хлорамбуцила (78,4 и 65,1% соответственно), главным образом за счет почти троекратного увеличения частоты полной ремиссии (20,7 и 7%) (V. Goede et al., 2014). Период до следующей линии терапии также был больше у пациентов, получавших обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом: 51,1 против 38,2 мес. Кроме того, у 17,2% этих больных была установлена полная ремиссия.

Таким образом, обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом более эффективен в сравнении с терапией ритуксимабом и хлорамбуцилом и монотерапией хлорамбуцилом. Данная комбинация приводит к увеличению общей выживаемости, снижает риск прогрессирования или смерти на 54%.

С.А. Гусева также поделилась опытом применения обинутузумаба на территории Украины. В последнее десятилетие благодаря анти-CD20 терапии достигнут существенный прогресс в лечении пациентов с ХЛЛ. Положительные результаты клинического исследования СLL11 послужили основанием для одобрения обинутузумаба в комбинации с хлорамбуцилом в терапии больных ХЛЛ. В то же время при использовании обинутузумаба необходим более тщательный мониторинг состояния пациентов, особенно при первой инфузии в связи с более высокой вероятностью инфузионных реакций.

И.А. Крячок отметила, что благодаря гликозилированию Fc-фрагмента обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность и антителозависимый клеточный фагоцитоз путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы.

Пациенты, у которых фолликулярная лимфома (ФЛ) прогрессирует во время или на протяжении 6 мес после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии на основе ритуксимаба, имеют плохой прогноз (C. Casulo et al., 2015).

Благодаря результатам исследования GADOLIN обинутузумаб был одобрен к применению у пациентов с ФЛ. В рандомизированном исследовании III фазы GADOLIN оценивалась эффективность обинутузумаба в комбинации с бендамустином и последующей монотерапией обинутузумабом в течение периода до 2 лет по сравнению с монотерапией бендамустином. В исследование были включены пациенты с ФЛ, у которых было установлено прогрессирование заболевания на фоне лечения ритуксимабом или на протяжении 6 мес после него. Первичной конечной точкой в исследовании была ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета, дополнительные конечные точки включали в себя ВБП по оценке исследователя, частоту объективного ответа, наилучший ответ и общую выживаемость (Sehn et al., 2015; B. Cheson et al., 2010).

В ходе исследования было установлено, что комбинированная терапия с последующей поддерживающей терапией обинутузумабом на 52% снижает риск рецидива или смерти. Медиана ВБП при лечении на основе обинутузумаба более чем в 2 раза превысила соответствующий показатель при монотерапии бендамустином (29 против 14 мес).

Медиана длительности ответа в группе обинутузумаба не была достигнута через 22 мес (медиана времени наблюдения), а в группе монотерапии бендамустином составила 11,6 мес. Кроме того, наилучший общий ответ в группе обинутузумаба составил 80% (полный ответ – 16%) в сравнении с 77% в группе монотерапии бендамустином (полный ответ – 19%). Сходный профиль безопасности наблюдался в обеих группах, не было зарегистрировано новых побочных эффектов. Количество побочных эффектов, приводивших к отмене лечения во время фазы индукции, было ниже в группе, получавшей обинутузумаб (7,7 против 15,2%).

Таким образом, обинутузумаб в комбинации с бендамустином в лечении пациентов с ФЛ в случае рецидива является новой опцией, которая обеспечивает значительное снижение риска прогрессирования заболевания или смерти. И.А. Крячок также сообщила, что, согласно рекомендациям NCCN (version 3.2017), комбинация обинутузумаба и бендамустина с последующей поддерживающей терапией обинутузумабом включена в протоколы лечения пациентов с ФЛ.

Множественная миелома

Говоря о множественной миеломе, И.А. Крячок отметила, что 5-летняя выживаемость пациентов с этим заболеванием в Украине не превышает 40%, а значит, существует необходимость в более высоком уровне оказания медицинской помощи. Диагностика в целом соответствует мировым стандартам, но есть и ряд нерешенных проблем, таких как доступность диагностических процедур и лекарственных препаратов.

По мнению докладчика, пути решения заключаются в улучшении доступности через регистрацию препаратов на фармакологическом рынке и участие пациентов в клинических исследованиях. В то же время достигнуты и некоторые успехи. Так, на базе НИР проведено уже 7 аутотрансплантаций костного мозга, в том числе у пациентов с множественной миеломой; стало доступным и проведение FISH-исследования.

Выступление заведующей отделением онкогематологии с группой адъювантных методов лечения НИР, врача-гематолога высшей категории Татьяны Викторовны Кадниковой было посвящено стандартам терапии множественной миеломы. Ежегодно в Украине диагностируется 747 новых случаев множественной миеломы, распространенность при этом составляет 2,1 случая на 100 000 населения.

Современная терапия множественной миеломы представляет собой программное лечение и включает проведение индукции в ремиссию, консолидации и поддерживающей терапии, при рецидиве заболевания – проведение второй линии терапии. Во время диагностики в первую очередь решаются вопросы о наличии показаний к началу терапии и о том, является ли пациент кандидатом на высокодозную ХТ. На сегодняшний день оптимальными комбинациями первой линии терапии являются 3-компонентные схемы. Роль аутотрансплантации стволовых клеток периферической крови (АТСКПК) в эру новых препаратов все так же высока – эта процедура позволяет добиться лучших показателей полного ответа. У пациентов, которым была выполнена АТСКПК, ВБП при медиане 3 года составляет 66,1%, а без АТСКПК – 57% (M. Cavo et al., 2016). Достижение полного ответа после трансплантации также влияет на показатель общей выживаемости (P. Kappoor et al., 2013). Поэтому для пациентов, не достигших полного ответа после трансплантации, одним из возможных вариантов терапии является консолидирующий курс ХТ, но данная опция пока не включена в протоколы лечения. Поддерживающая терапия после АТСКПК в Украине предусматривает применение бортезомиба и талидомида.

Для лечения пациентов, не являющихся кандидатами на высокодозную ХТ с последующей АТСКПК, как правило, используется 3-компонентная ХТ (схемы бортезомиб + талидомид + дексаметазон; винкристин + доксорубицин + дексаметазон; бортезомиб + мелфалан + преднизолон), а также схема мелфалан + преднизолон.Поддерживающая терапия включает бортезомиб и талидомид.

У пациентов с множественной миеломой выздоровление все еще не может быть достигнуто, однако применение современных химиопрепаратов позволяет существенно увеличить продолжительность жизни.

Докладчик акцентировала внимание на том, что следует различать биохимический и клинический рецидивы, поскольку одно лишь увеличение М-протеина не является показанием к началу новой линии терапии. Выбор терапии зависит от длительности ответа на предыдущее лечение.

Конференция отличалась высоким организационным уровнем, формат мероприятия подразумевал выступление зарубежных и украинских спикеров на английском языке. В рамках мероприятия также были представлены клинические случаи, демонстрирующие особенности диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний.

На конференции был рассмотрен ряд организационных вопросов, принято решение создать Центр по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний на базе НИР, продолжить работу по усовершенствованию методов диагностики и лечения лимфопролиферативных заболеваний. Проведение очередной, 10-й конференции, посвященной этим проблемам, запланировано на октябрь 2018 г.

Подготовила Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 5 (51), грудень 2017 р.