Нові перспективи застосування метформіну в лікуванні діабету 1 типу

Протягом останніх 30 років у дослідженнях DCCT та EDIC було підтверджено, що ризик мікросудинних і кардіоваскулярних ускладнень діабету 1 типу можна зменшити за умови інтенсивного контролю рівня глюкози. Попри те що сучасні препарати інсулінів постійно вдосконалюються, досягнення і підтримання цільових рівнів глюкози крові залишається непростим завданням для багатьох хворих на діабет.

Одними із суттєвих перешкод для контролю глікемії є ризик і страх гіпоклікемії. У дослідженні DCCT частота тяжкої гіпоглікемії експоненційно зростала з наближенням HbA1c до цільових рівнів. Проте гострота цієї проблеми поступово зменшується, принаймні в молодих мотивованих пацієнтів, які використовують системи постійної підшкірної доставки інсуліну. Ще одна перепона – зумовлене інсуліном збільшення маси тіла, що призводить до інсулінорезистентності, а відтак, до ескалації дози інсуліну, підвищення артеріального тиску та рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ).

З метою подолання цих перешкод виникла концепція додаткової терапії діабету 1 типу, яка об’єднує дві ідеї: по-перше, додавання простого в застосуванні (перорорального) препарату до інсулінотерапії може допомогти покращити контроль глікемії; по-друге, ці додаткові засоби можуть забезпечувати ефекти, не залежні від гіпоглікемічної дії, і таким чином знижувати ризик ускладнень діабету. Отже, ідеальна додаткова терапія повинна зменшувати потребу в інсуліні та знижувати рівні HbA1c, не підвищувати ризик гіпоглікемії, не збільшувати вагу та безпосередньо впливати на зниження кардіоваскулярного ризику і подовження очікуваної тривалості життя.

Упродовж останніх десятиліть діабетологи вважали, що такою терапією може бути метформін, потенційно здатний чинити такі ж позитивні ефекти в пацієнтів з діабетом 1 типу, як і у хворих на діабет 2 типу. У цьому огляді показано розвиток цієї ідеї від невеликих досліджень у 1980-х роках до нещодавнього дослідження REMOVAL – найбільшого на сьогодні клінічного випробування метформіну в пацієнтів із діабетом 1 типу.

Метформін

Метформіну гідрохлорид – простий у застосуванні та доступний представник класу бігуанідів, який у сучасних міжнародних настановах належить до першої лінії терапії діабету 2 типу. Широкому визнанню метформіну в усьому світі сприяли результати дослідження UKPDS, опубліковані 1998 року. Раніше метформін призначали переважно пацієнтам з ожирінням і застосовували з обережністю, оскільки інший бігуанід – фенормін – у 1977 році було відізвано з ринку через побоювання потенційного підвищення ризику молочнокислого ацидозу. У період між 1977 і 1995 роками метформін залишався на ринку Великої Британії, проте був недоступний у США. Важливий висновок дослідження UPKDS полягав у тому, що в пацієнтів з діабетом 2 типу та ожирінням на тлі терапії метформіном порівняно з іншими пероральними препаратами менше зростала маса тіла, рідше спостерігалася гіпоглікемія, а також відзначалося зниження ризику інфаркту міокарда на 33%.

Імовірно, завдяки таким переконливим доказам ефективності при діабеті 2 типу метформін почали доволі часто призначати «поза показаннями» пацієнтам з діабетом 1 типу. Аналіз даних за 2016 рік у Шотландії (Велика Британія) показав, що 15% дорослих хворих на діабет 1 типу отримали принаймні одне призначення метформіну, а 8% таких пацієнтів застосовували препарат на час дослідження. Якщо подібна практика має місце й в інших країнах, можна припустити, що метформін сьогодні отримують тисячі пацієнтів із діабетом 1 типу в усьому світі. У Франції метформін (у формі метформіну ембонату) схвалений до використання при діабеті 1 типу з 1996 року. Проте клінічних доказів на підтримку цієї тактики наразі бракує.

Ранні дослідження: 1980-ті роки

У невеликому подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні, проведеному у Франції в середині 1980-х років, повідомлялося про покращення чутливості до інсуліну, оціненої за допомогою еуглікемічного-гіперінсулінемічного клемп-тесту, при додаванні метформіну до інсулінотерапії протягом 7 днів у 10 пацієнтів з діабетом 1 типу та нормальною масою тіла (Gin H. et al., 1985). Два роки по тому на щорічному конгресі Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) був представлений абстракт подвійного сліпого плацебо-контрольованого перехресного дослідження за участю 8 пацієнтів з діабетом 1 типу, у якому після 3 тижнів лікування метформіном не спостерігалося змін глюкози плазми натще, маси тіла або потреби в інсуліні попри значне покращення 7-бального профілю глюкози капілярної крові (Keen H. et al., 1878).

Невеликі рандомізовані дослідження: 2000-ні роки

Перші дослідження, зокрема описані вище, не викликали значного ентузіазму щодо вивчення метформіну при діабеті 1 типу в 1990-х роках. І лише через понад десятиліття, після публікації даних UKPDS, група дослідників із США на конгресі Американської діабетичної асоціації (ADA) 2000 року представила результати подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю 80 підлітків з діабетом 1 типу, у якому спостерігалося покращення показників HbA1c і маси тіла після 3 місяців терапії метформіном з поверненням до початкових показників через 6 місяців. Повністю результати цього дослідження були опубліковані лише 15 років по тому.

У 2002 році американські вчені спостерігали 62 дорослих з діабетом 1 типу та встановили, що метформін зменшує потребу в інсуліні, не впливаючи на вміст HbA1c (Meyer L. et al., 2002). Наступного року два дослідження, проведені в Канаді та Швеції, продемонстрували покращення рівнів HbA1c на 0,6-0,9% після 3 місяців терапії метформіном у підлітків з діабетом 1 типу (Hamilton J. et al., 2003; Sarnblad S. et al., 2003).

У дослідженні Lund і співавт. (2008) пацієнтів із діабетом 1 типу та субоптимальним контролем глікемії рандомізували для прийому метформіну або плацебо протягом 1 року. Метформін не вплинув на рівень HbA1c, проте значно зменшив потребу в інсуліні, масу тіла та концентрацію ХС ЛПНЩ (на 5,7 ОД/добу, 1,74 кг та 0,3 ммоль/л відповідно).

Систематичний огляд: 2010 рік

У систематичному огляді та метааналізі наявних на той час досліджень було відзначено значне зменшення потреби в інсуліні при лікуванні метформіном (на 6,6 ОД/добу; р<0,001), зниження маси тіла в деяких дослідженнях і відсутність надійних доказів щодо зменшення HbA1c (Vella S. et al., 2010). 2016 року британський Національний інститут здоров’я та клінічної майстерності (NICE) повторив цей метааналіз і на підставі отриманих результатів рекомендував призначати метформін дорослим з діабетом 1 типу та індексом маси тіла ≥25 кг/м², які «бажають покращити контроль глюкози та водночас мінімізувати ефективну дозу інсуліну». У 2017 році ADA зазначила, що «додавання метформіну до інсулінотерапії може зменшити потребу в інсуліні та покращити метаболічний контроль у пацієнтів з погано контрольованим діабетом 1 типу, які мають надмірну вагу або ожиріння».

Нові дослідження при діабеті 1 типу: від 2010 року дотепер

У 2010 році JDRF, найбільша у світі благодійна фундація з вивчення діабету 1 типу, розпочала пріоритетне фінансування досліджень метформіну як допоміжної терапії при діабеті 1 типу. У 2016 році було ініційоване подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження T1D Exchange, у якому взяли участь 140 підлітків з надмірною вагою або ожирінням, поганим контролем глікемії (середній HbA1c – 8,8%) і високою потребою в інсуліні (в середньому 1,1 ОД/кг). Після 3 місяців терапії метформіном рівень HbA1c знизився на 0,3%, проте цей ефект не зберігався через 6 місяців. Потреба в інсуліні зменшилась на 25% порівняно з вихідним рівнем у 23% пацієнтів групи метформіну проти 1% хворих у групі плацебо; індекс маси тіла знизився на ≥10% у 24 і 7% пацієнтів відповідно. Рівні холестерину суттєво не змінювались. Автори дійшли висновку, що отримані результати не дозволяють рекомендувати призначення метформіну для покращення глікемічного контролю в цій популяції пацієнтів.

У міжнародному подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні REMOVAL, також спонсорованому JDRF, протягом 3 років вивчали вплив метформіну (1000 мг двічі на добу), що призначався додатково до інсулінотерапії (цільовий рівень HbA1c – 7,0%), на прогресування атеросклерозу в дорослих віком ≥40 років з підтвердженим діабетом 1 типу та ≥3 факторами кардіоваскулярного ризику.

Як сурогатний маркер атеросклеротичної кардіоваскулярної хвороби оцінювали товщину комплекса інтима-медіа сонної артерії (ТКІМ), оскільки в загальній популяції ТКІМ є предиктором кардіоваскулярних подій; у дослідженні EDIC (продовження дослідження DCCT) у пацієнтів з діабетом 1 типу після 6,5 років інтенсивного контролю глікемії зменшення ТКІМ, оцінене через 6 років, асоціювалося зі зниженням ризику кардіоваскулярних подій протягом 30 років спостереження.

У дослідженні REMOVAL метформін не сповільнював прогресування середньої ТКІМ. Середня ТКІМ сонних артерій часто використовується в дослідженнях за участю пацієнтів без діабету з метою зменшення варіабельності, оскільки вона виключає окремі зчитування ТКІМ ≥1,5 мм та бляшки (згідно з Мангеймським консенсусом). Проте зменшення максимальної ТКІМ (показник, який оцінювався в дослідженнях DCCT/EDIC) у групі метформіну було удвічі більшим, ніж у дослідженні EDIC, за удвічі менший період спостереження, незважаючи на те що 80% пацієнтів перебували на терапії статинами. Максимальна ТКІМ є маркером більш пізніх стадій атеросклеротичної хвороби, зокрема фокального потовщення та бляшок. Отже, це хвилюючий і позитивний результат, проте необхідно встановити, чи забезпечить зменшення ТКІМ (тобто сповільнення прогресування атеросклерозу) під дією метформіну зниження майбутнього ризику кардіоваскулярних подій.

Крім позитивної зміни структури судин, у групі метформіну відзначалися стабільне зниження маси тіла (на 1,2 кг), а також помірне зменшення потреби в інсуліні (приблизно на 2 ОД/добу, починаючи з 6-го місяця лікування) і рівня ХС ЛПНЩ (на 0,13 ммоль/л) попри те, що багато пацієнтів обох групи приймали статини. Метформін не підвищував частоту гіпоглікемії і не впливав на індекс реактивної гіперемії (показник ендотеліальної функції малих судин). Незабаром після початку терапії метформіном швидкість клубочкової фільтрації зросла на 4 мл/хв/1,73 м²; цей неочікуваний ефект потребує подальшого вивчення, хоча й узгоджується з деякими попередніми даними.

Упродовж трирічного періоду дефіцит вітаміну В₁₂ було відзначено у 12% пацієнтів групи метформіну порівняно з 5% хворих групи плацебо. Ці результати доповнюють раніше отримані дані щодо того, що лікування метформіном може знижувати концентрації вітаміну В₁₂. Таким чином, у разі тривалої терапії метформіном доцільно періодично визначати рівні цього вітаміну, особливо в пацієнтів з діабетом 1 типу, які мають асоційований ризик гастропарезу, перніціозної анемії та целіакії.

Подібно до інших досліджень за участю пацієнтів з діабетом 1 типу, у дослідженні REMOVAL рівні HbA1c дещо покращилися з початком терапії метформіном і протягом перших 6 місяців повернулися до вихідних показників, імовірно, через зниження дозування інсуліну задля профілактики гіпоглікемій. Отже, вплив метформіну на максимальну ТКІМ сонних артерій був власне атеросклеротичним ефектом, який не залежав від гіпоглікемічної дії. Відповідальні за цей ефект механізми можуть бути пов’язані з активацією АМФ-активованої кінази (AMPK), наслідком чого є, зокрема, пригнічення прозапальних сигнальних шляхів у навколосудинній жировій тканині, інгібування диференціації моноцитів у макрофаги в тканинах судин і покращення ендотеліальної функції. Крім того, метформін може зменшувати утворення пізніх продуктів глікозилювання незалежним від AMPK шляхом.

Таким чином, наявні дані свідчать, що в пацієнтів з діабетом 1 типу додавання метформіну до інсулінотерапії покращує глікемічний контроль лише в короткостроковій перспективі, проте може позитивно впливати на масу тіла та рівень ХС ЛПНЩ, а також сповільнювати прогресування атеросклерозу. Відтак, у цій популяції пацієнтів потенційні переваги застосування метформіну пов’язані не з гіпоглікемічною дією, а зі зниженням кардіоваскулярного ризику. Результати дослідження REMOVAL підтримують більш широке використання метформіну «поза показаннями» для покращення ведення кардіоваскулярного ризику в пацієнтів з діабетом 1 типу.

Список літератури знаходиться в редакції.

Стаття друкується в скороченні.

Livingstone R., Boyle J. G., Petrie J. R.; REMOVAL Study Team. A new perspective on metformin therapy in type 1 diabetes. Diabetologia. 2017
Sep; 60 (9): 1594-1600.

Переклав з англ. Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (421), грудень 2017 р.