Сучасні підходи до лікування гіпотиреозу

2-3 листопада в м. Одесі відбулася науково-практична конференція «Школа ендокринології». Передбачалося, що цей науковий форум матиме мультидисциплінарний характер. На лекціях і практичних семінарах (так званих воркшопах) обговорювалися важливі питання діагностики і лікування ожиріння та метаболічного синдрому, дієтотерапії метаболічних розладів, цукрового діабету та його ускладнень, захворювань надниркових залоз. Традиційно багато уваги було приділено питанням діагностики та лікування щитоподібної залози (ЩЗ). Про сучасні підходи до лікування гіпотиреозу в різних клінічних ситуаціях під час свого виступу розповіла кандидат медичних наук Юлія Валеріївна Булдигіна.

Розвиток первинного гіпотиреозу зумовлений патологією ЩЗ, унаслідок якої знижується продукція її гормонів. Він також може бути викликаний аутоімунним тиреоїдитом, недостатнім надходженням в організм людини йоду, оперативним втручанням на ЩЗ, радіойодтерапією.

Вторинний гіпотиреоз пов’язаний із ­порушенням роботи гіпофіза або гіпоталамуса, що регулюють синтез тиреоїдних гормонів (ТГ). Причинами вторинного гіпотиреозу можуть бути стани після хірургічної або променевої гіпофізектомії, видалення краніофарингіом, крововиливу в гіпофіз.

Диференціальна діагностика первинного й вторинного гіпотиреозу доволі проста, якщо розуміти механізми регуляції функції ЩЗ. Функціонування ЩЗ регулюється аденогіпофізом за принципом негативного зворотного зв’язку. Тиреотропний гормон (ТТГ) гіпофіза стимулює продукцію ТГ ЩЗ, які у разі підвищення їхньої концентрації пригнічують продукцію ТТГ аденогіпофізом. У свою чергу, продукцію ТТГ стимулює тиреоліберин, що секретується гіпоталамусом. На синтез тиреоліберину за принципом негативного зворотного зв’язку впливає вміст ТГ у крові.

Отже, при первинному гіпотиреозі завжди матимемо компенсаторне підвищення ТТГ та зниження рівня ТГ. При вторинному гіпотиреозі обидва рівні ТТГ і ТГ будуть знижені.

У разі підозри на гіпотиреоз спершу рекомендується визначити рівень ТТГ, а також концентрацію вільного тироксину (Т₄), що дасть змогу зробити висновок про наявність явного або субклінічного гіпотиреозу. Якщо рівень ТТГ перевищує 10 мОд/л (референтні значення для здорових осіб становлять 0,4-4 мОд/л), це свідчить про первинний гіпотиреоз. Якщо рівень ТТГ залишається в межах 4-10 мОд/л при нормальному рівні Т₄, то йдеться про субклінічний гіпотиреоз, а при зниженому рівні Т₄ – ​також про первинний гіпотиреоз.

Гіпотиреоз у молодих пацієнтів
У молодих пацієнтів рекомендується розпочинати лікування гіпотиреозу з повної замісної дози L-тироксину (50 мкг). Раніше терапію L-тироксином необхідно було обов’язково починати з дози 25 мкг, поступово титруючи її кожні 3 дні залежно від клінічної відповіді. Наразі доведено, що у молодих пацієнтів повна стартова доза не призводить до підвищення ризику клінічно значущих ускладнень.

Згідно із сучасними рекомендаціями адекватність терапії первинного гіпотиреозу оцінюють за рівнем ТТГ, вторинного гіпотиреозу – ​за рівнем ТГ (вільного Т₄ і вільного трийодтироніну Т₃). Оптимальне значення ТТГ при замісній терапії (ЗТ) залишається в межах діапазону 0,5-2,5 мОд/л. У пацієнта, який отримує ЗТ гіпотиреозу, рівень ТТГ необхідно визначати через 4-8 тиж після початку терапії або після зміни дози L-тироксину.

Однак клінічний досвід показує, що процеси регуляції системи гіпофіз/ЩЗ протягом 4 тиж від початку ЗТ не встигають відновитися. Тож визначення рівня ТТГ у цей період продемонструє лише результат зниження його концентрації в динаміці. Тому перше визначення рівня ТТГ слід проводити не раніше ніж через 6-8 тиж після старту ЗТ. Після того як було підібрано адекватну замісну дозу L-тироксину, контрольне визначення рівня ТТГ ­рекомендовано проводити спершу із 6-, а тоді із 12-місячним інтервалом, але можна і частіше, якщо цього вимагає клінічна ситуація.

У пацієнтів із вторинним гіпотиреозом адекватність терапії оцінюють за рівнем ТГ – ​вільних Т₄ і Т₃.

Гіпотиреоз і вагітність
При вагітності гіпотиреоз може спричинити серйозні ускладнення як з боку матері, так і з боку плода. У вагітної гіпотиреоз асоціють із підвищеним ризиком викидня, передчасних пологів, прееклампсії, після­пологової кровотечі, відшарування плаценти.

У I триместрі вагітності під впливом ТГ диференціюються структури органа слуху і рівноваги – ​завитки, тобто відбувається формування слуху і тих церебральних структур, які відповідають за моторні функції людини.

Виражений нелікований дефіцит ТГ в цьому періоді призводить до серйозних порушень інтелектуального розвитку (неврологічний кретинізм), сенсоневральної глухоти й німоти, тяжких моторних порушень. Менш виражений дефіцит гормонів супроводжується розвитком більш легких психомоторних порушень, приглухуватості і дизартрії (неврологічний субкретинізм). Легкий дефіцит не викликає серйозних ментальних порушень, але може завадити реалізації генетично закладених інтелектуальних можливостей дитини.

У другій половині вагітності і в ранні терміни неонатального періоду за участю ТГ відбувається надзвичайно важливий для розвитку мозку процес – ​мієлінізація нервових волокон. Саме він дозволяє сформувати центральну нервову систему (ЦНС), асоціативні зв’язки і здатність до абстрактного мислення. У цей період внутрішньоутробного життя фетальна ЩЗ уже здатна синтезувати адекватні кількості ТГ. Тобто процес мієлінізації відбувається під контролем власних гормонів плода. Зниження функціональної активності ЩЗ плода при вродженому гіпотиреозі порушує процес мієлінізації.

Однак завдяки тому, що мієлінізація триває в неонатальному періоді життя, своєчасне виявлення та лікування вродженого гіпотиреозу (перший місяць пост­натального життя) може повністю відновити процес мієлінізації.

Слід ураховувати, що за фізіологічного перебігу вагітності концентрація ТГ і ТТГ може дещо відрізнятися від нормальних показників.

Наприклад, у першій половині вагітності рівень загального Т₄ нормальний або підвищений, вільного Т₄ – ​нормальний або підвищений, ТТГ – ​нормальний або знижений. У другій половині вагітності рівень загального Т₄ нормальний або підвищений, вільного Т₄ – ​нормальний або знижений, ТТГ – ​нормальний або підвищений. Ці зміни ­зумовлені фізіологічною гестацією ЩЗ.

На метаболізм гормонів під час вагітності впливає хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ). Цей гормон синтезується синци­тіотрофобластом плідного яйця і стимулює ЩЗ на ранніх термінах вагітності (діє як слабкий аналог ТТГ). Рівень ХГЛ досягає максимуму до 9-10 тиж вагітності, завдяки чому відбувається збільшення рівня вільного Т₄ і зниження рівня ТТГ.

Естрогени також впливають на метаболізм ТГ під час вагітності. Збільшення їхнього рівня супроводжується ­підвищенням ТТГ і вмісту зв’язаних форм ТГ. Вільних фракцій ТГ стає менше, що приводить до збільшення ТТГ і відповідного зростання концентрації вільних ТГ.

Діагностика гіпотиреозу під час вагітності
Для діагностики гіпотиреозу під час вагітності насамперед необхідно визначити концентрацію ТТГ. Якщо його рівень <0,1 мОд/л, ставлять діагноз «гіпертиреоз» і проводять диференціальну діагностику його причин. Показники ТТГ у діапазоні 0,1-2,5 мОд/л вважаються нормальними значеннями. Якщо ж рівень ТТГ залишається в межах 2,5-4 мОд/л за наявності антитіл до тиреоїдної пероксидази (АТ-ТПО), а також якщо рівень ТТГ >4 мОд/л незалежно від наявності АТ-ТПО призначаються препарати ТГ.

Лікування гіпотиреозу під час вагітності має на меті підтримку ТТГ у рамках референтних значень, які дещо відрізняються за триместрами вагітності. Згідно з рекомендаціями Американської тиреоїдної асоціації в I триместрі цільові показники рівня ТТГ слід підтримувати в межах 0,1-2,5 мОд/л, у II – ​0,2-3 мОд/л у III триместрі – ​0,3-3 мОд/л.

Лікування субклінічного гіпотиреозу під час вагітності
Вагітним жінкам із субклінічним гіпотиреозом (ТТГ 2,5-10 мОд/л при нормальному рівні тироксину) і наявністю АТ-ТПО показана ЗТ L-тироксином. Пацієнткам із гіпотиреозом, які отримують ЗТ і планують вагітність, до зачаття необхідно оптимізувати лікування так, щоб рівень ТТГ становив <2,5 мОд/л.

Особливі випадки
Трапляються випадки ізольованої гіпотироксинемії вагітних (дещо знижений рівень вільного Т₄ при нормальному ТТГ, як правило, на пізніх термінах вагітності), за яких ЗТ не показана. У зв’язку з відсутністю рандомізованих досліджень наразі не маємо ­достатніх доказів «за» і «проти» призначення ЗТ у вагітних жінок без АТ-ТПО.

Гіпотиреоз у літніх пацієнтів
Усім особам віком старше 60 років показаний скринінг гіпотиреозу. Гіпотиреоз у літньому віці майже завжди кваліфікується як первинний.

Найбільш часта причина його розвитку в осіб цієї вікової групи – ​аутоімунний тиреоїдит, із переважанням його атрофічних форм. У цьому віці характерна нечіткість і неспецифічність клінічних проявів гіпотиреозу, які доволі важко ідентифікувати на тлі іншої супутньої патології.

У пацієнтів із ТТГ >10 мОД/мл існує підвищений ризик розвитку серцевої недостатності і серцево-судинної смертності, тому вони потребують призначення ЗТ L-тироксином. У пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС) і стенокардією напруги рекомендована початкова доза препарату становить 25 мкг/добу. У пацієнтів зі стенокардією спокою і після перенесеного інфаркту міокарда рекомендована початкова доза L-тироксину становить 12,5 мкг/добу. При рівні ТТГ 4,5-10 мОд/л рішення про ЗТ приймається індивідуально на підставі таких факторів, як наявність симптомів гіпотиреозу, носійства АТ-ТПО, а також наявності ІХС, серцевої недостатності та факторів серцево-судинного ризику.

Доцільно призначати ЗТ субклінічного гіпотиреозу в таких випадках:

• верифікований аутоімунний тиреоїдит;
• перенесена резекція ЩЗ;
• після радіойодтерапії;
• після дистанційної променевої терапії з приводу пухлин голови/шиї;
• за наявності дисліпідемії або афективних розладів (депресивні стани).

Рекомендована початкова доза L-тиро­ксину при лікуванні гіпотиреозу в осіб віком старше 50-60 років без ІХС становить 50 мкг.
Цільові значення ТТГ у пацієнтів віком молодше 65 років становлять ≤4 мОд/л, 60-70 років – ​≤6 мОд/л, 70-80 років – ​≤7-8 мОд /л за нормального рівня ТГ.

При ЗТ гіпотиреозу призначають синтетичний лівообертаючий тироксин ­(L-­тироксин), який на фармацевтичному ринку представлений доволі великою кількістю препаратів. Незважаючи на те що всі препарати тироксину містять одну і ту саму речовину, вони істотно відрізняються складом допоміжних компонентів. Саме вони здатні істотно впливати на ефективність і безпеку ЗТ. Більшість препаратів ­L-тироксину містять лактозу, що може мати певні негативні наслідки у пацієнтів з лактазною недостатністю. Цей стан зумовлений нестачею травного ферменту лактази і доволі поширений серед дорослого населення.

Основними клінічними проявами лактазної недостатності є діарея, метеоризм, абдомінальний больовий синдром, нудота у відповідь на прийом продуктів, що містять лактозу. Перераховані симптоми можуть спостерігатися і під час застосування лактозовмісних лікарських засобів. Звісно, що нічого критичного в цьому немає, але гастроінтестинальні розлади можуть призводити до зниження всмоктування L-тироксину. Це спотворює терапевтичний ефект і негативно позначається на контролі гіпотиреозу.

Для покращення переносимості й підвищення безпеки препарату компанія ­«Берлін-Хемі» виключила лактозу зі складу L-тироксину Берлін-Хемі. На українському ринку сьогодні це єдиний препарат L-тиро­ксину, що не містить лактозу. Ще однією перевагою L-тироксину Берлін-Хемі є його унікальне дозування, що дає змогу найбільш точно підібрати необхідну добову дозу препарату. Таблетки, що містять 50; 75; 100; 125 і 150 мкг L-тироксину, при поділі навпіл дають можливість отримати дозу 25; 37,5; 50 і 62,5 мкг відповідно.

Теоретично лікування гіпотиреозу видається простим завданням, яке полягає в досягненні цільових значень рівня ТТГ, рекомендованих у тому чи іншому клінічному випадку. Однак на практиці все виявляється значно складніше. У компенсації захворювання велике значення має також правильний вибір препарату L-тиро­ксину, що здатний забезпечити ефективний і прогнозований клінічний ефект.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 4 (40), грудень 2017 р.