К вопросу о балансе эффективности и безопасности при выборе топирамата в качестве основного или дополнительного средства терапии эпилепсии

Статья в формате PDF

Топирамат (оригинальное название – Топамакс) – антиэпилептический препарат (АЭП) нестандартной химической структуры и широкого спектра действия, введенный в клиническую практику в середине 1990-х годов [1]. На сегодняшний день имеется убедительная доказательная база его эффективности в качестве монотерапии или дополнительной терапии взрослых и детей старше 2 лет с генерализованными тонико-клоническими припадками, парциальными припадками с или без вторичной генерализации, а также припадками при синдроме Леннокса-Гасто.
Все соответствующие показания зарегистрированы в Украине. Кроме того, топирамат рекомендован как препарат для профилактики приступов мигрени у взрослых, что также отражено в официальной инструкции по применению.

По механизмам противосудорожного действия топирамат отличается от таких классических АЭП, как фенитоин и карбамазепин. Обладая свойствами блокатора нейрональных натриевых каналов и проявляя, подобно многим другим АЭП, мембраностабилизирующую активность, топирамат, кроме того, взаимодействует с рецепторами GABA-A (гамма-аминомасляной кислоты) и рецепторами глутамата каинат/АМРА (рецептор α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты) [2]. Считается, что сложный рецепторный профиль определяет широкий спектр эффективности топирамата в отношении разного типа припадков, хотя клиническое значение некоторых механизмов действия еще не до конца раскрыто.

Топирамат характеризуется привлекательной с точки зрения безопасности фармакокинетикой: выводится большей частью в неизмененном виде, без образования фармакологически активных метаболитов; практически не влияет на активность печеночных ферментов в терапевтическом диапазоне доз. Отсюда минимальные взаимодействия с другими АЭП. Высокая пероральная биодоступность лекарственного средства определяет возможность его применения независимо от приемов пищи [2].

В педиатрической практике применение топирамата сопровождается дискуссией о взаимозаменяемости оригинального препарата Топамакс с генериками.

Небольшие различия между терапевтическими и токсичными дозами обусловливают необходимость очень осторожной титрации и тщательного мониторирования побочных эффектов АЭП. Как показывает мировая практика, отраженная в постмаркетинговых проспективных реестрах и результатах обсервационных исследований, данных о биоэквивалентности недостаточно, чтобы отождествлять генерики с оригинальным АЭП, с которым проводились все регистрационные контролируемые исследования [3, 4]. Необоснованным также является перенос данных, полученных в ходе исследований с участием взрослых пациентов, на детей. Для безопасного и эффективного применения АЭП у детей разного возраста необходимо учитывать высокую вариабельность индивидуальных показателей фармакокинетики и фармакодинамики, проводить медленную титрацию дозы лекарственного средства до достижения минимальной эффективной с приемлемым уровнем побочных эффектов. Дозы, рекомендованные для одного препарата, не следует автоматически переносить на его генерик в случае замены.

Обеспокоенность также вызывает доступность на рынке сразу нескольких генериков, что создает «соблазн» использовать тот препарат, который в настоящий момент доступнее по цене. Так пациент может менять препарат многократно в течение года. Переключение с одного аналога лекарственного средства на другой происходит в лучшем случае путем консультации с лечащим врачом, без повторной титрации дозы, без учета периода времени, необходимого для восстановления стабильной терапевтической концентрации препарата в сыворотке крови. В эти периоды нестабильности пациент находится в зоне риска возврата или учащения припадков. На сегодняшний день нет научной базы, которая обосновывала бы безопасность перехода с одного генерика АЭП на другой без ущерба для эффективности [5].

Генерики топирамата получили распространение в европейских странах с 2009 года, а на североамериканском континенте – с 2006-го. За прошедшее время накопилось достаточно данных, чтобы констатировать, что оригинальная и генерическая молекулы топирамата различаются по клинической эффективности и безопасности. Более того, переведение с оригинального на генерические топираматы повышает частоту побочных эффектов и госпитализаций, а преследуемая экономическая выгода может неожиданно обернуться ущербом.

В когортном исследовании в области Квебек (Канада) с использованием базы данных медицинского страхования за период 2006-2007 годов [5] изучали клинические и экономические последствия замещения оригинального топирамата генерическим. В общей сложности были проанализированы данные 948 пациентов, 1105 пациенто-лет терапии брендовым топираматом, 233 пациенто-года после перехода на первый генерик и 92 пациенто-года терапии несколькими последовательно применяемыми генериками. 23% пациентов, которых переводили на генерический топирамат, принимали в результате как минимум два генерика. По сравнению с опытом терапии оригинальным топираматом, применение генериков ассоциировалось с более частым использованием других рецептурных препаратов (отношение частоты случаев, ОЧС 1,27; 95% доверительный интервал, ДИ 1,24-1,31), учащением госпитализаций (0,48 против 0,83 визита за 1 пациенто-год; ОЧС 1,65; 95% ДИ 1,28-2,13), а также увеличением времени, проведенного пациентами в стационаре (2,6 против 3,9 дня за пациенто-год; ОЧС 1,43; 95% ДИ 1,27-1,60). Риск травм головы или переломов после перехода на второй генерик по сравнению с периодом лечения оригинальным препаратом возрастал почти в 3 раза (относительный риск 2,84; 95% ДИ 1,24-6,48). Общие ежегодные затраты на лечение одного пациента увеличились в среднем на 1716 канадских долларов (отношение расходов 1,21; р=0,042).

В еще одном исследовании [6] канадский опыт применения генериков топирамата методами математического моделирования экстраполировали на европейские страны (в которых на тот момент ожидалось появление генериков) с учетом различий в системах здравоохранения. Применение генериков в Канаде у 1164 пациентов за 2,6 года наблюдения ассоциировалось с достоверным повышением частоты назначений других препаратов (других АЭП +0,65 на 1 пациенто-год; не АЭП +12,28 на 1 пациенто-год; р<0,001), учащением госпитализаций и увеличением их длительности. Без учета стоимости топирамата расходы на лечение одного пациента увеличились в среднем на 1060 долларов (р=0,005).

Согласно результатам моделирования применения генериков топирамата в четырех европейских странах (Франции, Германии, Италии и Великобритании) исследователи спрогнозировали подобный рост расходов на лечение пациентов с эпилепсией. За исключением стоимости самого топирамата, различия расходов на одного пациента составили 706-815 евро за год с учетом поправок на специфику систем здравоохранения (все сравнения достоверны; р<0,001). Общий прогнозируемый прирост расходов – от 3,5 до 24,4% через год после внедрения генериков.

АЭП широкого спектра действия, к которым относится топирамат, имеют множественные механизмы действия, которые объясняют высокую эффективность при припадках различных типов, но в то же время могут обусловливать нежелательные изменения эмоций и поведения. При неправильной титрации ожидаемого противоэпилептического эффекта топирамата можно не достичь из-за появления неприемлемых побочных эффектов. Самыми распространенными среди таких побочных эффектов являются замедление психомоторных реакций, утомляемость, нарушения вербальной памяти, речи, внимания, расстройства поведения и настроения. Эти когнитивные и эмоциональные нарушения, как правило, зависят от дозы и являются полностью обратимыми [7]. Прием топирамата может сопровождаться нарушением аппетита и снижением массы тела. Потеря веса обычно появляется в первые 3 мес приема и достигает своего пика через 1-1,5 года [8]. Последний эффект многими пациентами рассматривается как положительный. Стоит напомнить, что в некоторых странах комбинация фентермина с топираматом уже получила регистрацию как средство для лечения ожирения.

Одним из возможных, но часто недооцениваемых побочных эффектов топирамата является депрессивное расстройство. Частота депрессивных симптомов демонстрирует четкую зависимость от дозы; их испытывает каждый пятый пациент в результате слишком быстрой титрации. Marco Mula и соавт. [9] изучали, как темп титрации топирамата влияет на частоту появления депрессии с учетом других известных факторов риска – перенесенных в прошлом эпизодов депрессивного расстройства, фебрильных судорог и склероза гиппокампа. В исследование включили 423 пациента (51,8% женщин; средний возраст – 35,5±11,8 года) с длительностью эпилепсии в среднем 22,2±11,5 года. У 44 пациентов (10,4%) за время терапии топираматом были зафиксированы периоды времени, когда выполнялись диагностические критерии депрессивного эпизода (большого депрессивного расстройства). На момент начала приема топирамата 27% пациентов получали монотерапию, 48,7% принимали два АЭП, 24,3% – три и более АЭП. В большинстве случаев (70%) топирамат добавляли к предыдущей терапии, а у 30% пациентов замещали им предыдущую схему лечения, преимущественно при недостаточной эффективности политерапии. Стандартный режим титрации дозы топирамата предполагал стартовую дозу 25 мг/сут с повышением на 25 мг каждые 1-2 нед. Такое медленное наращивание дозы применяли у 73,8% пациентов. У остальных пациентов стартовая доза составляла 50 мг с шагом титрации также 50 мг. Быстрая титрация привела к пятикратному увеличению риска развития депрессии у пациентов без учета дополнительных факторов риска. При наличии в анамнезе фебрильных судорог риск развития депрессии увеличивался в 12,7 раза; при наличии перенесенных эпизодов депрессии в прошлом – в 23,3 раза, у пациентов с гиппокампальным склерозом – в 7,6 раза.

Таким образом, ускоренная титрация дозы топирамата при лечении эпилепсии приводит к достоверному повышению вероятности развития депрессивного расстройства. При наличии в анамнезе перенесенных депрессивных эпизодов или фебрильных судорог противопоказано начинать лечение топираматом с 50 мг/сут и увеличивать дозу на 50 мг.

Вместе с тем, по данным многоцентровых исследований, при рекомендованном темпе титрации побочные эффекты топирамата в значительной степени сглаживаются и не приводят к преждевременному отказу от лечения [10, 11]. Начиная терапию с 25 мг/сут и повышая дозу на 25 мг за неделю, можно достигать средней терапевтической дозы 300 мг, сохраняя приемлемый уровень побочных эффектов. Самыми частыми побочными эффектами при терапии топираматом были головокружение (10%), сонливость (3,3%), анорексия (2,3%) и потеря 1-2 кг массы тела (2,3%), но они не приводили к отмене препарата [11].

При применении топирамата в педиатрической практике следует придерживаться рекомендованного режима дозирования с пересчетом на массу тела. Также рекомендуется применять формы выпуска препарата, которые позволяют как можно точнее подобрать необходимую минимальную клинически эффективную дозу.

Литература

1. Lyseng-Williamson K.A., Yang L.P. Topiramate: a review of its use in the treatment of epilepsy. Drugs, 2007; 67 (15): 2231-56.
2. Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J., et al. An overview of the preclinical aspects of topiramate: Pharmacology, pharmacokinetics, and mechanism of action. Epilepsia, 2000; 41 (Suppl. 1): S3-S9.
3. Besag F.M. Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Safety, 2000; 23: 173-182.
4. Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clin. Ther. 2003; 25: 1578-1592.
5. Duh M.S., et al. The risks and costs of multiple-generic substitution of topiramate. Neurology, 2009; 72: 2122-2129.
6. Paradisa P.E., Latremouille-Viau D., et al. Projected economic impact of clinical findings of generic entry of topiramate on G4 European countries. Current medical research and opinion, 2009; 25 (7): 1793-1805.
7. Coppola G., Verrotti A., Resicato G., et al. Topiramate in children and adolescents with epilepsy and mental retardation: a prospective study on behavior and cognitive effects. Epilepsy Behav. 2008; 12 (2): 253-256.
8. Verrotti A., Scaparrotta A., Agostinelli S., Di Pillo S., Chiarelli F., Grosso S. Topiramate-induced weight loss: a review. Epilepsy Res. 2011 Aug; 95 (3): 189-199.
9. Mula M., Hesdorffer D.C., Trimble M., Sander J.W. The role of titration schedule of topiramate for the development of depression in patients with epilepsy. Epilepsia, 2009; 50 (5): 1072-1076.
10. Kaneko S., Inoue Y., Sasagawa M., Kato M. Titration comparative study of TOPINA Tablets in patients with localization related epilepsy: double-blind comparative study by rapid and slow titration methods. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 2012; Apr. 32 (2): 73-83.
11. Korean Topiramate Study Group. Low dose and slow titration of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsies: a multicentre open clinical trial. Seizure, 2002; 11: 255-260.

PHUA/TOP/1217/0002a

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.