Новый потенциальный класс гиполипидемических лекарственных препаратов на основе аналогов тиреоидных гормонов (тиреомиметиков)

В настоящее время для лечения нарушения обмена липидов применяются такие лекарcтвенные препараты, как статины, фибраты, никотиновая кислота и ее производные, антиоксиданты, секвенаторы желчных кислот. За последние годы были разработаны новые гиполипидемические средства с различным механизмом действия.

К ним относятся: Lomitapide, Juxtapid^ТМ – мощный селективный ингибитор микросомального белка-транс­портера триглицеридов; Mipomersen, Kynamro^TM – ингибитор синтеза аполипопротеина В; Alirocumab, Praluent^ТМ – моноклональные антитела человека, которые связываются с высоким сродством и специфичностью к PCSK9 (пропротеиновая конвертаза субтилизинкексинового типа 9).

К новому классу лекарственных средств для лечения дислипидемии также принадлежат соединения, аналогичные действию тиреоидных гормонов (ТГ), или тиреомиметики (агонисты рецепторов щитовидной железы).

Как известно, ТГ являются важными модуляторами процесса развития и функционирования нервной системы и миокарда, участвуют в формировании скелета и костном ремоделировании, необходимы для функционирования почти всех тканей [1-3].

Секреция ТГ регулирует собственные уровни в сыворотке через центральную нервную систему посредством цикла обратной связи, в которой принимает участие гипоталамо-гипофизарная тиреоидная система [4].

Если в крови недостаточное количество ТГ, то это улавливается гипоталамусом и происходит синтез тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ), который сигнализирует гипофизу продуцировать тиреоидстимулирующий гормон (ТСГ) и активировать высвобождение Т3 (три­йодтиронин) и Т4 (тироксин).

И на­оборот, если в крови наблюдается избыток ТГ, в этом случае вырабатывается меньше ТРГ, ТСГ, соответсвенно Т3 и Т4 [5] (рис. 1).

Некоторые основные этапы исследования тиреомиметиков

Начиная с 50-х гг. XX века было показано, что гормоны щитовидной железы действуют на липидный гомеостаз [6].

В одном из первых исследований (опуб­ликовано в 1957 г.) анализировали использование гормонов щитовидной железы для снижения уровня холестерина в плазме человека [7].

При этом введение высушенного экстракта щитовидной железы приводило к снижению уровней холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), что могло потенциально рассматриваться как средство для профилактики ишемической болезни сердца.

Несколько лет спустя (1960-е гг.) в Coronary Drug Project определяли влияние декстротироксина, D-энантиомера тироксина, и других липидомодифицирующих агентов на улучшение выживаемости у мужчин, которые перенесли сердечный приступ [8].

Кроме положительного эффекта, наблюдаемого в виде снижения ХС ЛПНП, были отмечены побочные явления, связанные с возрастанием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, что в итоге привело к прекращению данного исследования.

Еще одно соединение – тиратрикол – также имело вредное воздействие для сердца и вызывало изменения в костной ткани [9]. В 1986 г. был описан первый органоселективный тиреомиметик 3,3-дибром‑3’-пиридазинон‑1-тиронин (L‑94901). Это соединение имело холестеринснижающий эффект у крыс с гипотиреозом без негативных эффектов для сердца.

В то же время разработано несколько аналогичных соединений (CGH‑509, снижающий уровень холестерина у грызунов [10], и CGS23425, понижающий уровень АпоВ‑100 без кардиотоксичности [11]). Соединение Т‑0681 уменьшало на 80% риск развития атеросклероза у ­кроликов с высоким содержанием холестерина и способствовало обратному транспорту холестерина у мышей [12, 13].

По неизвестным причинам исследование этих соединений не проводилось на людях.

Рецепторы щитовидной железы TRα и TRβ

В действии ТГ выделяют два механизма – геномный (классический) и негеномный. Классический молекулярный механизм действия ТГ включает захват Т4 или Т3 клетками-мишенями, транспортировку Т3 в клеточное ядро и связывание с ядерными рецепторами ТГ (РТГ).

Йодтиронины активируют транскрипцию более 100 генов. Т4 является лигандом ядерного РТГ, но аффинность рецепторов к Т4 гораздо меньше, чем к Т3. По­этому Т3 – естественный лиганд РТГ, а Т4 рассматривается как прогормон, который переходит в Т3 под действием тканевой дейодиназы (D1/D2).

Т3 достигает клеток-мишеней и транспортируется внутрь при помощи различных переносчиков, таких как монокарбоксильные транспортеры (МСТ‑8, MCT‑10) и органический анионтранспортный полипептид 1С1 (рис. 2).

Далее Т3 попадает в ядро клетки и взаимодействует с одной из двух изоформ рецепторов (TRα и TRβ), которые в разных тканях экспрессируются по-разному и неравномерно. Изоформа TRα экспрессируется в головном мозге, сердце и скелетных мышцах, тогда как TRβ – в печени, почках, легких и мозге [14].

Взаимодействие Т3 с рецептором изменяет экспрессию Т3-зависимых генов, что приводит к развитию биологических эффектов ТГ [15].

В настоящее время усилия ученых сфокусированы на разработке нескольких TRβ-селективных соединений, характеризующихся повышенным связыванием с TRβ по сравнению с TRα рецепторами. TRβ/Τ3 опосредует снижение холестерина и метаболизм липидов в печени. В последнее десятилетие селективный лиганд TRβ1 был одним из основных направлений изучения лекарственных средств, снижающих уровень холестерина. Идея заключается в том, что аналоги Т3 должны сохранять эффект Т3 в снижении уровня холестерина при минимизации вредного воздействия на сердце и костную ткань. Эти TRβ1-селективные лиганды включают такие соединения: L‑9490 [16], CGS23425 [17], Triac [18], GC‑1 [19], GC‑24 [20], KB141 [21], KB2115 [22] и MB07811 [23].

Характеристика тиреомиметиков

GC‑1 (Собетиром)
GC‑1, или собетиром, является одним из первых соединений, разработанных в конце 1990-х гг. как аналог ТГ. В GC‑1 вместо йода в молекуле Т3 имеется 3’-изопропильное замещение в дистальном фенильном кольце молекулы.

GC‑1 является хорощо изученным TRβ тиреомиметиком, который накапливается в печени. Исследования проводили на разных грызунах и обезьянах [24]. Селективность собетирома приблизительно в 3-18 раз выше к TRβ по сравнению с таковой к TRα. [25]. Эта селективность (частично) основана на присутствии одной аминокислоты (Asn‑331) внутри домена TRβ (рис. 3).

Собетиром показал снижение холестерина сыворотки на 25% и триглицеридов на 75%. В фазе I исследования у нормолипидемических пациентов после 2 недель уровень ХС ЛПНП уменьшился на 41% [26]. Недавние исследования продемонстрировали, что собетиром снижает атеросклероз у мышей с дефицитом АпоЕ, увеличивая синтез желчных кислот печени через повышение экспрессии CYP7a1 [27].

В отличие от Т4 собетиром не влиял на толерантность к физическим нагрузкам у крыс с гипотиреозом [28], что является важным показателем, так как гипотиреоз и гипертиреоз связаны с непереносимостью к физическим нагрузкам [29].

GC‑24
GC‑24 – агонист рецептора TRβ с одинаковой аффинностью к TRβ и TRα, но с более высокой селективностью. Увеличение селективности (приблизительно  в 40 раз к TRβ по сравнению с TRα) было достигнуто при добавлении фенильной группы в позиции 3’ дистального арильного кольца GC‑1 и последующего создания нового гидрофобного кластера [25].

КВ141 и КВ2115
Следующая группа аналогов TRβ включает КВ141 и КВ2115 (эпротиром). КВ141 был разработан в серии соединений, различающихся по длине цепи карбоновой кислоты, что привело к сильному влиянию на аффинность и специфичность [22].

КВ2115, или эпротиром, является первым миметиком ТГ, предназначенным для лечения дислипидемии, который достиг III фазы клинических ­исследований.

Эпротиром изучали в группе больных, которые имели повышенный уровень холестерина и в течение 3 месяцев до начала исследования принимали статины, значения которых оставались высокими. После 4-недельной диеты, разработанной Национальным институтом здоровья (США) для уменьшения холестерина, добавили прием 25, 50 или 100 мг эпротирома.

В результате 12-недельного лечения эпротиромом уровень ХС ЛПНП, триглицеридов и липопротеина снизился на 22-32, 16-33 и 27-43% соответственно, а у пациентов, получавших плацебо, уменьшение составило 6,5% [30, 31]. Клинические исследования III фазы у больных с семейной гиперхолестеринемией, которые проводились параллельно с исследованием на собаках, выявили значительное повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ; 114%) и аланинаминотрансферазы (АЛТ; 189%) после 6 недель лечения 100 мкг эпротиромом [32].

Программа по данному препарату была прекращена из-за вредного воздействия на хрящевую ткань, наблюдаемого у собак [33].

DITPA
DITPA (2,5-дийод-тиреопропионовая кислота) представляет собой тиреомиметическое соединение, которое слабо связывается как с TRα, так и с TRβ рецепторами, но с умеренно более высоким сродством к TRβ.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью после 6 месяцев терапии DITPA наблюдалось снижение общего холестерина на 20% и ХС ЛПНП на 30% [34, 35]. Аналогичные эффекты регистрировались, когда пациенты использовали DITPA в качестве дополнения к терапии статинами [35]. DITPA снижает уровень тиреотропного гормона, не вызывая признаков или симптомов гипотиреоза или тиреотоксикоза. Среди побочных эффектов отмечены быстрая утомляемость, нарушение в работе желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Более того, терапия DITPA влияет на метаболизм остеокальцина, N-телопептида и дезоксипиридолина. В конечном итоге программа была прекращена.

MGL‑3196
Биофармацевтическая компания Madrigal Pharmaceuticals в последнее время разработала первый пероральный, низкомолекулярный, селективный для TRβ агонист с прямым действием в печени – MGL‑3196.

Это соединение имеет 28-кратную селективность по сравнению с TRα; в настоящее время проводятся клинические исследования I фазы. При лечении MGL‑3196 в течение 2 недель с суточной дозой 50-200 мг снижались уровни ХС ЛПНП (30%), АроВ (24%) и триглицеридов (60%) [36]. В отличие от эпротирома, который повышал уровень трансаминаз в I и II фазе клинических исследований, у здоровых добровольцев не наблюдалось увеличения концентрации трансаминаз или каких-либо вредных последствий для сердца при лечении MGL‑3196 в течение 2 недель.

В доклинической и в I фазе исследований MGL‑3196 продемонстрировал широкий спектр благоприятных терапевтических эффектов, которые влияют на звенья метаболического синдрома, такие как резистентность к инсулину и дислипидемию, а также стеатоз печени, включая липотоксичность и воспаление. Основываясь на полученных данных, компания Madrigal Pharmaceuticals начала клинические испытания II фазы MGL‑3196 для лечения неалкогольного стеатогепатита и семейной гиперхолестеринемии.

МВ07811
Целью разработки пролекарства была необходимость доставить тиреомиметики в место, где продуцируется холестерин, т.  е. в печень, при этом уменьшая воздействие соединений на другие ткани для предотвращения побочных эффектов. Селективный к печени, активированный цитохромом Р450 МВ07811 подвергается первичной экстракции в печени. Последующее расщепление этого пролекарства генерирует фосфатсодержащий тиреомиметик МВ07344, который плохо распределяется по большинству тканей. МВ07344 быстро элиминируется желчью и снижает холестерин и триглицериды в сыворотке печени крыс [39].

В других исследованиях было показано, что МВ07811 заметно снижал выраженность стеатоза печени, содержание свободных жирных кислот и триглицеридов у грызунов [40]. При лечении МВ07811 уровни трансаминаз оставались неизменными и не было отмечено снижения гипофизарной экспрессии ТСГ. Кроме того, при введении МВ07811 в терапевтических дозах не наблюдалось никакого влияния на мышцы и кости. Эти данные позволили сделать вывод о том, что МВ07811 может быть полезным в качестве лечебного средства для снижения общего холестерина у пациентов, которые не достигли целевых значений снижения липидов при лечении статинами. В 2006 г. клинические исследования фазы Ia продемонстрировали безопасность и переносимость МВ07811 [41]. Результаты исследования фазы Ib показали снижение ХС ЛПНП на 15-41% и триглицеридов на 30% у пациентов с гиперхолестеринемией по сравнению с плацебо. Не было отмечено никаких различий в частоте сердечных сокращений, сердечного ритма или артериального давления между пациентами, принимавшими МВ07811 и плацебо.

Последующее исследование в фазе IIb (n=56), в котором использовались дозы от 0,25 мг до 40 мг в течение 14 дней, продемонстрировало значительное снижение уровня ХС ЛПНП и триглицеридов в сыворотке, а также отсутствие серьезных побочных эффектов и влияние на сердечный ритм, артериальное давление. Фаза II рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, оценивающая эффективность, безопасность и переносимость МВ07811 у субъектов с первичной гиперхолестеринемией, была остановлена. Дальнейшие исследования так и не начались.

Т‑0681
Т‑0681 (КАТ‑681) представляет собой специфический для печени тиреомиметик, который изучали на новозеландских белых кроликах, находящихся на диете с высоким содержанием холестерина в течение 8 недель. Отмечено, что Т-0681 снижал уровни холестерина и триглицеридов [42, 43].

TRβ селективный печеночный 1-бензил‑4-аминоиндол
Ряд агонистов TRβ на основе 1-бензилиндола исследовались в поисках гепатоспецифических модуляторов наибольшей селективности [44]. В этой работе изучали использование индолов в качестве внут­ренних кольцевых изостеров. Было обнаружено два интересных соединения, получивших позже названия SKL‑12846 и SKL‑13784. Концентрация этих соединений в печени была в 100 раз больше, чем в сердце и мозге, и в 10 раз больше, чем в плазме. Специфичность в печени SKL‑12846 и SKL‑13784 достигается посредством активного поглощения специфическими переносчиками [45]. Эти два соединения перорально вводили крысам и наблюдали значительное уменьшение уровней общего холестерина.

Действие различных тиреомиметиков на липидный профиль в клинических исследованиях представлено в таблице 2.

Выводы

На сегодняшний день статины используются в качестве базисной терапии для снижения уровня общего холестерина и ХС ЛПНП в плазме. Поскольку тирео­миметики влияют на пути, отличные от тех, которые регулируются статинами, существует большой потенциал для синергизма между агонистами TRβ и статинами. За последние годы были разработаны несколько тиреомиметиков с различной, но убедительной эффективностью действия на атерогенные липиды и липопротеины. К сожалению, до сих пор ни один из этих соединений не достиг завершения III фазы клинических исследований без неблагоприятных побочных эффектов. Это может объясняться несколькими причинами. Во-первых, разработка TRβ-селективных тиреомиметиков осложняется тем, что физиология эндокринной системы очень многогранна и точное распределение TRα и TRβ в организме до конца не изучено. Во-вторых, даже если будет достигнута исключительная селективность TRβ, это не исключает потенциального воздействия на другие системы органов. Например, недавно было показано, что гипертиреоз приводит к гиперкоагуляционному состоянию и пациенты с гипертиреозом подвергаются повышенному риску развития венозного тромбоза. Поэтому можно предположить, что эффект тиреомиметиков на TRβ может вызвать гиперкоагуляционное состояние.

Следует отметить, что исследования тиреомиметиков находятся на начальном этапе. Необходима дальнейшая экспериментальная работа с различными структурами тиреомиметиков и фармакологическими профилями. До сих пор исследования, проведенные на людях, являются ограниченными, а положительные и отрицательные долгосрочные эффекты TRβ неизвестны. Сейчас ведутся экспериментальные работы над созданием второго поколения высокоэффективных агонистов TRβ.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (422), січень 2018 р.