0 %

Урсодезоксихолевая кислота: на страже жизни и здоровья гастроэнтерологических больных

26.02.2018

Статья в формате PDF

Жизнь и здоровье – самые главные земные ценности – являются незаменимыми и основополагающими условиями для всех видов деятельности человека, в том числе полноценной самореализации, продления и продолжения рода, целенаправленного созидательного общественного труда. Иногда эти уникальные дары мироздания оказываются под угрозой – вирусные гепатиты, холестатические и аутоиммунные заболевания печени могут лишить трудоспособности, привести к ранней инвалидизации, сократить продолжительность жизни.

В таких случаях на страже здоровья встает урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – единственная нетоксичная третичная гидрофильная желчная кислота, обладающая «миролюбивым» характером и способная вытеснять из энтерогепатической циркуляции токсичные для человеческого организма желчные кислоты (холевую, хенодезоксихолевую и литохолевую) в результате конкурентного ингибирования их всасывания в кишечнике.

Отличительной чертой УДХК, придающей ей уникальные свойства и определяющей возможность применения при самых различных заболеваниях, является многогранность действия. Цитопротекторный эффект считается основным полезным свойством препарата: именно благодаря способности защищать гепатоциты, холангиоциты и кишечный эпителий от токсического действия гидрофобных желчных кислот УДХК получила мировое признание и стала широко использоваться в клинической практике. Другие, не менее важные свойства (холеретическое, антихолестатическое, антифибротическое, антиапоптическое, гипохолестеринемическое, иммуномодулирующее, антиоксидантное, литолитическое, канцеропревентивное) гармонично дополняют друг друга, расширяя и углубляя сферы применения УДХК.

В настоящее время УДХК используется для лечения самых разнообразных хронических гепатобилиарных заболеваний, являясь основным, а иногда единственным эффективным и безопасным лекарственным средством, способным справиться с патологическими проявлениями. УДХК – это уникальный гепатопротектор, обладающий обширной доказательной базой, подтвердивший свою эффективность и безопасность в рамках рандомизированных контролированных исследований (РКИ), систематических обзоров и метаанализов, но и занявший почетное место в международных руководствах различных авторитетных медицинских организаций: Американской ассоциации по исследованию заболеваний печени (AASLD), Европейской ассоциации по исследованию печени (EASL), Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG).

Первичный билиарный холангит

Относительно недавно, в 2009 г., Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило применение УДХК для лечения первичного билиарного цирроза, а эксперты AASLD и EASL единогласно назвали УДХК «стандартом лечения» этого заболевания (Lindor K. D. et al., 2009; Beuers U. et al., 2009). Трансформация термина, описывающего название этой патологии, в «первичный билиарный холангит» (ПБХ) не привела к изменению стандарта лечения: опубликованное в 2017 г. практическое руководство EASL рекомендует использовать УДХК в качестве препарата первой линии терапии. Оптимальной дозировкой, по мнению европейских экспертов, является доза УДХК из расчета 13-15 мг/кг/сут, она может быть принята перорально однократно или разделена на несколько приемов. Представители EASL настаивают на необходимости пожизненного применения УДХК и предусматривают возможность ее назначения при выявлении признаков перекрестного синдрома ПБХ и аутоиммунного гепатита (АИГ), а также после проведения ортотопической трансплантации печени.

Первичный склерозирующий холангит

Европейские и американские эксперты допускают возможность назначения УДХК больным первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). Представители EASL указывают, что «УДХК в дозе 15-20 мг/сут улучшает биохимические показатели печени и суррогатные маркеры прогноза у больных ПСХ» и присваивают этому постулату высшую (I, B1) степень доказательности (Beuers U. et al., 2009). Эксперты ACG также считают целесообразным использовать стандартные дозы препарата и не рекомендуют применять высокодозовую (28-30 мг/кг/сут) терапию УДХК (Lindor К. et al., 2015).

Результаты метаанализа 10 РКИ, проведенных G. Q. Zhu и коллегами (2015), упрочили позиции УДХК в лечении ПСХ. Китайские ученые доказали, что сочетанная терапия УДХК и метронидазолом позволяет не только достичь более значимого снижения уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) по сравнению с простым диспансерным наблюдением (средние различия -544,66; р<0,001), но и оказать благоприятное влияние на гистологическую картину печени в отличие от использования комбинации УДХК и микофенолата мофетила (относительный риск (ОР) 3,24) или монотерапии УДХК (ОР 1,33).

Желчнокаменная болезнь

Появление клинической симптоматики желчнокаменной болезни (ЖКБ) является показанием к хирургическому лечению. Однако в руководстве Британского общества гастроэнтерологов по лечению холедохолитиаза подчеркивается: «Если конкременты не препятствуют оттоку желчи, то перед выполнением эндоскопического вмешательства следует прибегнуть к назначению УДХК, т.  к. эта мера будет способствовать успешному проведению операции» (Williams E. et al., 2008).

Невзирая на то, что с момента публикации этого руководства прошло почти 10 лет, японские гастроэнтерологи полностью разделяют мнение своих английских коллег (Tazuma S. et al., 2016). В рекомендациях Японского общества гастроэнтерологии предусматривается назначение пероральной литолитической терапии с использованием УДХК у пациентов, отказывающихся от проведения хирургического вмешательства (сила рекомендации: 2 (100%); уровень доказательности: В). Эксперты подчеркивают, что консервативная терапия УДХК значительно уменьшает риск появления желчной колики, проведения оперативного вмешательства или возникновения острого холецистита даже у симптоматических пациентов. Одно из положений этого руководства гласит: «Пероральная литолитическая терапия холелитиаза препаратами желчных кислот является эффективным способом лечения рентгеннегативных холестериновых камней у пациентов с неизмененным желчным пузырем (сила рекомендации: 2 (100%); уровень доказательности: А)».

Различные руководства и рекомендации предлагают использовать разнообразные дозировки и схемы приема УДХК: одни предусматривают назначение препарата из расчета 7-11,1 мг/кг/сут, другие считают более целесообразной дозу 600 мг/сут и настаивают на необходимости употребления УДХК после каждого приема пищи либо однократно перед сном. Эффективность литолитической терапии рекомендуется оценивать посредством визуализирующих методов исследований через 6-12 мес лечения. Доказано, что УДХК улучшает сокращение желчного пузыря, увеличивает его объем, уменьшая тем самым интенсивность боли, а также редко вызывает появление побочных действий. Именно поэтому в японском руководстве УДХК рассматривается в качестве основного терапевтического агента для проведения медикаментозного литолиза. Кроме того, S. Tazuma и коллеги (2016) рекомендуют назначать УДХК при проведении ударно-волновой литотрипсии, т.  к. прием этого препарата позволяет облегчить отхождение разрушенных конкрементов по внепеченочным желчным путям.

R. Yamamoto и соавт. (2016) представили убедительные доказательства целесообразности использования УДХК с целью вторичной профилактики холедохолитиаза. Проанализировав результаты проведенного ими многоцентрового РКИ, ученые установили, что при приеме УДХК рецидив холедохолитиаза развивается в 6,6% случаев, а при отсутствии медикаментозной профилактики он возникает в 18,6% случаев.

Аутоиммунный гепатит

Несмотря на то что современным стандартом терапии АИГ являются иммуносупрессивные препараты (монотерапия преднизолоном или комбинация преднизолона с азатиоприном), УДХК может назначаться больным АИГ. Если иммуносупрессивная терапия оказалась недостаточно эффективной, эксперты AASLD предлагают использовать альтернативные лекарственные средства, в том числе УДХК (Manns M. P., 2010). Положения практического руководства EASL «Аутоиммунный гепатит» (2015) предусматривают назначение УДХК при выявлении признаков холестаза или диагностике таких перекрестных синдромов, как АИГ/ПБХ и АИГ/ПСХ (Lohse A. W., 2015).

Авторы недавно опубликованного РКИ, в котором приняли участие 136 пациентов с гистологически подтвержденным АИГ, считают целесообразным назначать УДХК больным этой патологией даже при уровне АЛТ ≤200 МЕ/л (Torisu Y. et al., 2017). К такому выводу исследователи пришли после анализа полученных результатов. Ученые рандомизировали больных для проведения монотерапии УДХК (основная группа; n=48) и назначения преднизолона (n=88). Впоследствии Y. Torisu и коллеги были вынуждены разделить основную группу на 2 подгруппы в зависимости от необходимости дополнительного назначения преднизолона: подгруппу 1а составили больные, не нуждавшиеся в этом иммуносупрессанте (n=34), подгруппа 1б была представлена пациентами, которым аддитивно рекомендован преднизолон (n=14). Оказалось, что монотерапия УДХК позволила добиться ремиссии заболевания у 71% больных: они достигли и удерживали ремиссию в среднем 49 мес. В подгруппе 1б 2 пациента достигли ремиссии АИГ, но нуждались в дополнительном назначении преднизолона в связи с рецидивом заболевания (15 и 35 месяцев спустя после начала терапии). Остальные больные из этой подгруппы смогли добиться индукции ремиссии посредством УДХК, но на протяжении последующих 7 мес им потребовалось введение преднизолона в схему лечения. В подгруппе 1а монотерапия УДХК сопровождалась меньшей активностью цитолиза и более низкими уровнями АЛТ (р=0,023), а также снижением интенсивности воспалительного процесса в печени по данным гистологического анализа (р=0,025) по сравнению с подгруппой 1б. Ученые установили фактор, определяющий эффективность монотерапии УДХК при АИГ: им оказался уровень АЛТ ≤200 МЕ/л. Таким образом, назначение УДХК больным АИГ позволит смягчить течение заболевания и воспрепятствовать появлению некоторых побочных действий преднизолона.

Вирусные гепатиты

Целесообразность включения УДХК в схемы лечения острых и хронических вирусных гепатитов подтверждена в целом ряде клинических исследований, но самые убедительные данные были представлены W. Chen и коллегами (2007) – экспертами Кокрановского сотрудничества, выполнившими систематический обзор результатов 29 РКИ. Ученые доказали, что назначение УДХК больным хронической HBV-инфекцией ассоциировано с достоверным снижением уровня активности сывороточных трансаминаз после завершения гепатопротекторной терапии. Применение УДХК при хронической HCV-инфекции позволяет уменьшить риск обнаружения патологических значений АЛТ по окончанию курса лечения (ОР 0,82; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,76-0,90) и завершению диспансерного наблюдения (ОР 0,91; 95% ДИ 0,85-0,98). В этой когорте больных терапия УДХК также ассоциировалась с достоверным снижением значений индекса Knodell, характеризующего гистологическую активность заболевания (взвешенная разность средних 0,20; 95% ДИ 0,08-0,31). Эксперты доказали, что прием УДХК, несмотря на отсутствие прямого противовирусного эффекта у этого гепатопротектора, позволяет значительно уменьшить риск обнаружения HBsAg и ДНК HBV по окончании курса лечения и истечении диспансерного наблюдения у больных острым HBV соответственно.

Последующие результаты клинических исследований подтвердили правомочность выводов, сделанных экспертами Кокрановского сотрудничества. В работе, выполненной под руководством М. Omata (2007), использовалась интересная градация дозы УДХК: больных хронической HCV-инфекцией рандомизировали для приема 150 мг (n=199), 600 мг (n=200) или 900 мг УДХК (n=197) на протяжении 24 нед. Оказалось, что прием 150, 600 и 900 мг УДХК способствовал достоверному снижению средних значений АЛТ на 15,3, 29,2 и 32,6% соответственно; концентрация АСТ уменьшилась на 13,6, 25,0 и 29,8%, а содержание γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) сократилось на 22,4, 41,0 и 50,0% соответственно. Хотя динамика АЛТ и АСТ достоверно не отличалась у больных, принимавших гепатопротектор в суточной дозе 600 и 900 мг, максимальное снижение ГГТП зафиксировано у пациентов, получавших 900 мг/сут УДХК. Поэтому М. Omata и коллеги считают наиболее оптимальной дозировкой УДХК, необходимой для снижения уровня АЛТ и АСТ у больных хронической HCV-инфекцией, дозу в 600 мг/сут. Ученые рекомендуют назначать более высокие дозы препарата (900 мг/сут) пациентам с ранее существовавшей гепатобилиарной патологией.

S. Sato и соавт. (2009) предпочитают изначально использовать УДХК в суточной дозе 900 мг, поскольку эта мера позволяет добиться более значимого (р<0,05) снижения уровня АЛТ, АСТ, ГГТП и сопровождается увеличением (р=0,05) количества тромбоцитов у больных хронической HCV-инфекцией.

Применение УДХК при хроническом течении HBV-гепатита также ассоциировано со статистически значимым (р<0,05) снижением уровня ГГТП, щелочной фосфатазы (ЩФ), АЛТ (Wang Х. et al., 2010).

Неалкогольная жировая болезнь печени

Целесообразность использования УДХК в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) подтверждена в целом ряде клинических исследований. Например, М. Balmer и соавт. (2009) доказали, что комбинация УДХК и витамина Е положительно сказывается не только на активности аминотрансфераз, но и на гистологической картине печени у больных НАСГ, а также сопровождается снижением интенсивности апоптоза гепатоцитов и восстановлением циркулирующего уровня адипонектина.

Установлено, что длительная 12-месячная терапия высокими дозами УДХК (28-35 мг/кг/сут) позволяет достоверно снизить уровень АЛТ по сравнению с плацебо (28,3 vs 1,6%; р=0,001), уменьшить выраженность фиброза по данным фибротеста (р<0,001) у больных НАСГ. Высокодозовая терапия УДХК ассоциировалась с благоприятными изменениями уровня гликемии и степени инсулинорезистентности (Ratziu V.  et al., 2011).

Применение УДХК (300-450 мг/сут) у гериатрических больных НАЖБП с сопутствующим метаболическим синдромом сопровождалось снижением выраженности ультразвуковых признаков стеатоза печени, улучшением функциональных печеночных проб (р<0,001), тенденцией к нормализации уровня гликемии и уменьшению степени инсулинорезистентности (Troisi G. et al., 2013).

Систематический обзор 12 РКИ (n=1160), в 7 из которых оценивалась эффективность монотерапии УДХК, в остальных – результативность сочетанного применения УДХК и витамина Е, полиен фосфатидилхолина, силимарина, глицирризина и тиопронина в лечении НАСГ, подтвердил результативность УДХК в лечении НАЖБП. Z. Xiang и коллеги (2013) установили, что монотерапия УДХК способствовала достоверному улучшению функции печени (данные 5 РКИ) и уменьшению выраженности стеатоза/фиброза печени (данные 2 РКИ). Комбинированная терапия УДХК также ассоциировалась с нормализацией функциональных проб печени (данные 5 испытаний) и снижением активности воспаления (данные 2 исследований).

Несмотря на то что руководства AASLD (2017) и EASL (2016) не предусматривают применение УДХК для лечения НАЖБП, а в качестве терапии первой линии гистологически подтвержденного НАСГ без сахарного диабета (СД) рекомендуют использовать витамин Е (800 МЕ/сут) или пиоглитазон, многие ведущие гастроэнтерологи не согласны с таким решением. Например, ученые под руководством Р. Parikh (2016), не поддерживающие данную рекомендацию экспертов AASLD и EASL в отношении УДХК, опубликовали результаты проведенного ими РКИ, в котором приняли участие больные НАЖБП без цирроза/СД и с высокими уровнями АЛТ. Пациентов рандомизировали для приема витамина Е (400 мг 2 р/сут; n=100) или УДХК (300 мг 2 р/сут; n=150) на протяжении 52 нед. Больным рекомендовали изменить привычный образ жизни, снизить массу тела на 5% и увеличить физическую активность. Первичной конечной точкой данного РКИ явилась нормализация значений АЛТ, вторичной конечной точкой было количество пациентов, у которых на фоне лечения уменьшился уровень АЛТ, снизилась степень активности заболевания по данным шкалы NAFLD Fibrosis score и имело место клиническое улучшение. Оказалось, что назначенная терапия позволила достичь первичной конечной точки 14% пациентов, получавшим витамин Е, и 19% больных, принимавшим УДХК (р=0,2). Прием витамина Е и УДХК сопровождался статистически сопоставимым снижением уровня АЛТ (56 vs 63%; р=0,2), уменьшением значений шкалы NAFLD Fibrosis score (44 vs 47%; р=0,69), улучшением самочувствия (78 vs 67%; р=0,058); терапия витамином Е и гепатопротектором одинаково хорошо переносилась пациентами (98 vs 95%; р=0,2). Основываясь на полученных данных, Р. Parikh и коллеги считают, что УДХК является эффективной и безопасной альтернативой витамину Е в лечении НАЖБП у пациентов, не имеющих сопутствующего СД и цирроза.

Снижение массы тела

Хорошо известно, что быстрое снижение массы тела может привести к образованию конкрементов в желчном пузыре. С. Stokes и коллеги (2014), авторы метаанализа 13 РКИ (n=1836), считают, что сделать похудение безопасным может УДХК: прием этого препарата позволяет уменьшить риск возникновения камней в желчном пузыре по сравнению с контролем (ОР 0,33; 95% ДИ 0,18-0,60, NNT=6). Кроме того, применение УДХК ассоциировалось с уменьшением риска выполнения холецистэктомии по поводу симптоматических камней желчного пузыря (ОР 0,20; 95% ДИ 0,07-0,53).

Несколько метаанализов, опубликованных недавно, подтвердило эффективность УДХК в профилактике возникновения холецистолитиаза после бариатрических вмешательств. L. Adams и коллеги (2016) установили, что 6-12-месячный курс терапии УДХК позволяет значительно (р=0,032) снизить вероятность появления конкрементов в желчном пузыре после выполнения рукавной резекции желудка. Аналогичные результаты получены в работах D. Magouliotis и соавт. (2017) и Е. Abdallah и соавт. (2017).

Эксперты EASL в своем руководстве по профилактике, диагностике и лечению холецистолитиаза (2016) рекомендуют пациентам, стремящимся снизить свой вес посредством поддержания низкокалорийной диеты или выполнения бариатрического вмешательства, профилактически принимать УДХК в дозе 500 мг/сут вплоть до стабилизации массы тела.

 

Современная гепатопротекторная терапия невозможна без препарата, подтвердившего свою эффективность и безопасность в многочисленных клинических исследованиях, вошедшего в международные рекомендации по лечению различных заболеваний печени и желчевыводящих путей, – УДХК. Продолжающееся изучение терапевтических свойств этой молекулы приводит к расширению клинических показаний по ее применению, делая УДХК совершенным, образцовым защитником здоровья и жизни гастроэнтерологических больных.

Подготовила Татьяна Можина

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (424), лютий 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

11.12.2019 Акушерство/гінекологія Профилактика гестационных осложнений с использованием подходов Р4 в медицине

В первой декаде 21-го столетия впервые прозвучали доводы о том, что системе здравоохранения стоит перейти от «реакции на болезнь» к подходу Р4, базирующемуся на четырех принципах – ​прогнозирование, профилактика, персонализация и партисипаторность (непосредственное участие пациента). Такой подход очень важен в современном акушерстве, репродуктивной медицине, перинатологии – в частности, при решении проблемы предупреждения гестационных осложнений....

10.12.2019 Акушерство/гінекологія Роль йоду у гармонійному розвитку дитини та профілактиці патології молочних залоз у матері

Йододефіцит є однією з актуальних медико-соціальних проблем у багатьох країнах світу. Це зумовлено тим, що йододефіцит, навіть легкого ступеня, є причиною низки патологічних станів, найбільш тяжкі та незворотні з яких формуються внаслідок недостатнього надходження мікронутрієнту на етапі внутрішньоутробного розвитку та раннього дитинства. Саме тому вагітні, жінки, що годують грудьми, та діти належать до категорії максимально високого ризику розвитку йододефіцитних захворювань [1]....

09.12.2019 Акушерство/гінекологія Клінічні аспекти синдрому гіперпролактинемії

Гіперпролактинемія є найбільш поширеною нейроендокринною патологією та маркером розладів гіпоталамо-гіпофізарної системи. Синдром гіперпролактинемії розглядається як симптомокомплекс, що виникає на фоні стійкого підвищення рівня пролактину, найбільш характерним проявом якого є порушення репродуктивної функції [5]....

04.12.2019 Діагностика Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Скрининг и ранняя диагностика рака предстательной железы

Популяционный, или массовый, скрининг рака предстательной железы (РПЖ) – ​это определенная стратегия организации здравоохранения, включающая систематическое обследование мужчин группы риска без клинических симптомов. В отличие от него раннее выявление, или оппортунистический скрининг, состоит в проведении индивидуального обследования, которое инициируется самим пациентом и/или его врачом. Основными задачами обеих скрининговых программ являются снижение смертности вследствие РПЖ и поддержание качества жизни пациентов....